STÁTNÍ ÚSTAV PRO KONTOLU LÉČIV Šrobárova 48, 100 41 PRAHAS 10 tel. (02) 72185 111, fax (02) 7173 2377, e-mail: sukl@sukl.cz, www.sukl.cz VYR-7 Čisté prostory Věstník SÚKL č. 6/1997 Platnost: od 1.10.1997 1. Úvod Výroba sterilních léčivých přípravků je podřízena speciálním požadavkům k minimalizaci rizika mikrobiální a částicové kontaminace a kontaminace pyrogenními látkami. Velmi mnoho záleží na dovednosti, zacvičení a zodpovědném postoji příslušných pracovníků. Jištění jakosti zde má mimořádnou důležitost a při tomto typu výroby musí být důsledně dodržovány pečlivě stanovené a validací ověřené pracovní postupy. První odstavec nového textu 1. dodatku "Výroba sterilních léčiv evropských Pokynů k SVP pro léčiva, který vstoupil v platnost v zemích Evropského společenství od 01. 01. 1997 vymezuje podrobné požadavky na pracovníky, prostory, postupy, procesy a přípravky ve všech základních oblastech SVP. Dodatek se oproti původnímu textu podrobněji zabývá i problematikou čistých prostor. Jsou zde přesně definovány požadavky pro provozování čistých prostor, pro jejich validace a monitorování. Cílem tohoto metodického pokynu je v souladu s tímto pokynem podrobněji upravit postupy, kterými jsou ověřovány parametry čistých prostor. 2. Obecné požadavky 2.1. Výroba sterilních přípravků má probíhat v čistých prostorech, přístupných pouze propustmi pro pracovníky a /nebo/ pro zařízení a materiály. Čisté prostory mají být udržovány v souladu s vhodným standardem čistoty a má do nich být přiváděn vzduch, který prošel filtry přiměřené účinnosti. V čistých prostorech, jsou-li osazeny HEPA filtry mají být prováděny testy integrity a těsnosti instalovaných filtrů tak aby bylo zajištěno, že veškerý vzduch přiváděný do místností je odpovídajícím způsobem filtrován. 2.2. Čisté prostory pro výrobu sterilních přípravků jsou klasifikovány podle požadovaných charakteristik prostředí. Každá výrobní činnost vyžaduje přiměřenou úroveň čistoty prostředí za provozu, aby bylo minimalizováno riziko mikrobiální nebo částicové kontaminace přípravku nebo zpracovávaných materiálů. Aby bylo dosaženo požadovaných podmínek ve stavu za provozu, mají být tyto prostory navrženy tak, že bude dosaženo určité definované úrovně čistoty vzduchu ve stavu za klidu. Stav za klidu je stav, ve kterém jsou zcela nainstalována provozuschopná výrobní zařízení, ale nejsou zde přítomni žádní pracovníci. Stav za provozu je stav, kdy výrobní zařízení jsou v běžném provozu s předepsaným počtem pracovníků. Třída Maximální přípustný počet částic/m 3 rovný nebo větší Za klidu (b) Za provozu 0,5 m 5 m 0,5 m 5 m A 3500 0 3500 0 B (a) 3500 0 350000 2000 C (a) 350000 2000 3500000 20000 D (a) 3500000 20000 nedefinován (c) nedefinován (c) 1
(a) aby se dosáhlo požadavků třídy B, C a D má být počet výměn vzduchu přizpůsoben velikost místnosti, v ní umístěných zařízeních a počtu pracovníků v místnosti. Vzduchotechnika má být vybavena vhodnými filtry, takovými jako jsou HEPA pro třídy A,B a C. (b) Limit pro maximální počet prachových částic ve stavu za klidu odpovídá přibližně US Federal Standard 209 E a ISO klasifikaci a to následujícím způsobem: Třída A a B odpovídá třídě 100, M 3,5, ISO 5. Třída C odpovídá třídě 10.000, M 5.5, ISO 7 a třída D odpovídá třídě 100.000, M 6,5, ISO 8. (c) Požadavky a limity pro prostory této třídy jsou závislé na povaze prováděných činností. Pro výrobu sterilních léčiv jsou rozlišovány čtyři třídy označované písmeny A,B,C.D. Pro zjištění množství výměn vzduchu v místnosti má být změřeno množství filtrovaného vzduchu přiváděného do místnosti. V čistých prostorech má být ověřováno pravidelným měřením počtu částic, zda pro danou třídu čistoty nejsou překračované předepsané limity počtu částic. Pro stanovení počtu částic je doporučena metodika FS 209 E. 2.3. Mikrobiologická kontrola prostředí (a) (b) Třída Doporučené limity pro mikrobiologickou kontaminaci (a) Vzorkování Petriho miska Kontaktní desky Otisk rukavice vzduchu (průměr 90 mm) (průměr 55 mm) 5 prstů CFU/m 3 CFU/4hod (b) CFU/deska CFU/rukavici A <1 <1 <1 <1 B 10 5 5 5 C 100 50 25 - D 200 100 50 - V tabulce jsou uváděny průměrné hodnoty. Jednotlivé spadové misky mohou být vystaveny méně než 4 hodiny. V čistých prostorech má být ověřováno pravidelnými mikrobiologickými zkouškami zda pro danou třídu nejsou překračovány předepsané průměrné počty mikroorganismů. Doporučené limity pro mikrobiologickou kontrolu jsou ověřovány ve stavu čistého prostoru za provozu. 2.4. Systémy laminárního proudění vzduchu by měly poskytovat průměrnou rychlost vzduchu 0,45 m/s ± 20 % (doporučená hodnota) v pracovním místě. Pro splnění podmínek třídy A pro laminární proudění mají být prováděny kromě jiných zkoušek i testy rovnoběžnosti a rovnoměrnosti proudění v pracovním místě. 2.5. Limity uvedené v tabulce pro počet částic naměřených ve stavu za klidu mají být dosaženy po 15-20 minut trvající regeneraci ovzduší, (doporučená hodnota), následující po ukončení pracovní činnosti Jak je místnost proplachována přiváděným vzduchem lze vhodně prokázat testem regenerace místnosti. 2.6. Limity uvedené v tabulce pro počet částic ve třídě A za provozu mají být udržovány v zóně bezprostředně obklopující produkt, kdykoliv je produkt nebo primární obal vystaven okolnímu prostředí. Je akceptovatelné, že shoda s limity nemůže být vždy prokázána v místě plnění, jestliže dochází ke generování částic nebo kapiček samotného produktu. Prostory mají být monitorovány na čistotu z hlediska částicové a mikrobiologické kontaminace za provozu. Tento bod definuje podmínky, za kterých má být čistý prostor měřen. Kritéria přijatelnosti ve třídách A,B,C mají být prokázána za standardního provozu při přítomnosti běžného počtu pracovníků. 2.7. Přiváděný filtrovaný vzduch má vytvářet přetlak a proud vzduchu oproti okolním prostorům nižší třídy za všech výrobních podmínek Prostor má být tímto filtrovaným vzduchem účinně promýván. Přilehlé prostory odlišných tříd mají mít tlakový rozdíl 10-15 Pa (doporučená hodnota). Zvláštní pozornost má být věnována ochraně místa 2
největšího ohrožení, t.j. kde je působení ovzduší vystaven nechráněný produkt, resp. čisté komponenty, které s produktem přijdou do přímého styku. Různá doporučení týkající se přiváděného vzduchu a tlakových rozdílů mohou být modifikována tam, kde jsou nutně přítomny takové materiály, jako jsou patogeny, vysoce toxické, radioaktivní, živé virové nebo bakteriální materiály nebo přípravky. Pro některé činnosti může být nutná dekontaminace výrobních prostor, zařízení a úprava vzduchu, který je odsáván z čistých prostor. Evropské předpisy předepisují kontrolu přetlaků mezi jednotlivými čistými zónami. 2.8. Má být prokázáno, že profily proudění vzduchu nepředstavují riziko kontaminace, tj. má být věnována pozornost tomu, aby proudění vzduchu neroznášelo částice z pracovníků, pracovních postupů nebo zařízení do zóny s největším rizikem pro přípravek. Obrazy proudění v místnosti a v kritických zónách je potřebné prověřit kouřovými testy, které zviditelní proudění vzduchu. Vnášení částic do kritické zóny lze též prověřit doplňkovou defektoskopií. 3. Požadované testy 3.1. Úvod Rozsah ověřování a validací vychází z konceptu validací uveřejněného ve Věstníku SÚKL č.12/1995 Obecné požadavky SÚKL na validaci výrobního procesu. 3.2. Kalibrace - provedení kalibrace všech použitých měřidel 3.3. Instalační kvalifikace (IQ) Instalační kvalifikace prokazuje a dokladuje, že zařízení a podpůrné systémy čistých prostorů jsou vhodně vybrány, správně instalovány a pracují ve shodě s požadovanými specifikacemi. Součástí instalační kvalifikace čistých prostorů má být následující: - popis systému čistých prostorů - schémata popisující návaznosti mezi čistým prostorem a technologickým zařízeními - seznam specifikací prvků čistého prostoru - inženýrské výkresy (schémata, půdorysy, potrubí apod.) nebo odkazy na ně - informace o napojení na podpůrné systémy (voda, pára, elektro, vzduch apod.) - popis podpůrných systémů - vytipování kritických instrumentů - kontrola instalace čistých prostorů na místě (všechna nutná ověření, že instalace dosahuje navrženého záměru) - seznam náhradních dílů nebo odkaz na něj - Návrh SOP pro preventivní údržbu nebo odkaz na něj - Návrh SOP pro čištění nebo sanitaci zařízení, systému, prostředí nebo odkaz na něj Instalační kvalifikace musí být doložena schválenou validační zprávou, ve které je instalace vyhodnocena a jsou schváleny další stupně validačních kroků. 3.4. Operační kvalifikace Operační kvalifikace prokazuje a dokladuje, že čistý prostor opakovatelně a spolehlivě provádí navržené funkce v rámci předepsaných operačních rozsahů. Operační kvalifikace se provádí ve stavu čistého prostoru "za klidu". V rámci operační kvalifikace mají být : - vypracována kritéria přijatelnosti - vypracovány SOP pro provoz čistých prostor - vypracovány SOP pro postupy vzorkování a zkoušení - získány výsledky zkoušení - provedena analýza výsledků zkoušení a porovnání výsledků s kritérii přijatelnosti - prokázána spolehlivá funkce provozu čistých prostorů 3
Pro třídu čistoty D, C a B pro následující kritéria: - tlakové rozdíly mezi jednotlivými místnostmi - množství vzduchu za HEPA filtry - teplota a relativní vlhkost - test integrity a těsnost instalovaných HEPA filtrů - počet částic - test regenerace 1 - kouřový test 1 - rychlost proudění vzduchu ve výstupním pásmu filtru Pro třídu čistoty A pro následující kritéria: - test integrity a těsnosti instalovaných HEPA filtrů - průměrná rychlost a uniformita - rovnoběžnost proudění vzduchu - počet částic - kouřový test - doplňková defektoskopie Operační kvalifikace musí být doložena validačním protokolem a schválenou validační zprávou, ve které má být operační kvalifikace vyhodnocena a schválen další postup validace. V případech, kde uspořádání klimatizační jednotky a vzduchotechnického potrubí umožňuje měření je vhodné změřit následující parametry: - množství přiváděného vzduchu - množství odváděného vzduchu - statický tlak - rezervu vzduchového výkonu - teplotu a relativní vlhkost vzduchu 3.5. Procesní kvalifikace Provádí se v pracovní zóně, tj. v prostoru, ve kterém dochází ke kontaktu otevřené lékové formy s prostředím, za provozu v tomto rozsahu: - tlakové poměry mezi místnostmi - počet částic - kontaminační křivky - kouřový test - mikrobiologická kontrola ovzduší 4. Kritéria přijatelnosti 4.1. Kalibrace - dosažení specifikovaných kritérií pro jednotlivá měřidla 4.2. Instalační kvalifikace - instalace musí splňovat navržené specifikace - instalace musí splňovat navržené zapojení jednotlivých prvků - instalace musí splňovat podmínky čištění a sanitace podle SOP 1 Není nutné provádět v komunikačních prostorech (propusti nejsou v tomto pokynu považovány za komunikační prostory) a dále všude tam, kde je manipulováno s uzavřenými pomůckami a výrobními zařízeními. 4
- instalace musí splňovat podmínky preventivní údržby podle SOP - instalace musí splňovat podmínky správné funkce 4.3. Operační kvalifikace (OQ) - Tlakové rozdíly mezi místnostmi Doporučená hodnota podle EU je 10 až 15 Pa mezi místnostmi odlišných tříd čistoty. Tlakové rozdíly mezi jednotlivými místnostmi jsou zpravidla definovány v projektu. I v tlumeném provozu musí být zajištěn přetlak čistých prostorů vůči okolnímu prostředí. - Teplota a relativní vlhkost Doporučené hodnoty jsou stanoveny projektem (specifikací). Zpravidla pro zimní provoz uváděná teplota 20±2 C, pro letní provoz 22±2 C. Relativní vlhkost má být zpravidla udržována na hodnotě 45±10 % r.v.. - Množství vzduchu za HEPA filtry Má být dosažena hodnota výměn vzduchu v místnosti podle projektové dokumentace. - Test integrity a těsnosti instalovaných HEPA filtrů Při měření integrity a těsnosti instalovaných HEPA filtrů musí být prokázán maximální povolený průnik HEPA filtrem a kolem HEPA filtru 0,01 % pro částice 0,5 µm a větší nebo přiměřeně k účinnosti filtru. - Průměrná rychlost a uniformita Nemá být překročena odchylka ±20% od průměrné rychlosti vzduchu ve výstupním pásmu filtrů. Doporučená průměrná rychlost proudění vzduchu v pracovním místě je 0,45 m/s. - Rovnoběžnost proudění Má být splněna podmínka, že odchylka proudění od svislého směru nesmí být větší než 14. - Počet částic Pro počet částic mají být splněna kritéria přijatelnosti podle směrnic EU viz výše uvedená tabulka. Vychází se z kritérií přijatelnosti podle FS 209E. - Kouřový test Jedná se o expertní vyhodnocení, které má ověřit zda existuje potencionální nebezpečí vnesení kontaminace do kritické zóny. - Test regenerace Pro test regenerace má být srovnána skutečná a z počtu výměn v místnosti stanovená teoretická dekontaminační křivka. Zároveň je důležité zjistit skutečný a teoretický čas nutný pro odstranění vnesené kontaminace. - Doplňková defektoskopie ( test) Při měření doplňkové defektoskopie musí být prokázán maximální povolený průnik do kritické zóny 0,1 % pro částice 0,5 µm a větší. - Mikrobiologická kontrola ovzduší Problematika mikrobiologické kontroly ovzduší není součástí tohoto předpisu. Rychlost vzduchu ve výstupním pásmu filtrů Doporučená průměrná rychlost proudění ve výstupním pásmu filtrů je 0,45 m/s (±20%) v pracovním místě. 4.4. Procesní kvalifikace (PQ) - Tlakové rozdíly mezi místnostmi Doporučená hodnota podle EU je 10 až 15 Pa mezi místnostmi odlišných tříd čistoty. Tlakové rozdíly mezi jednotlivými místnostmi jsou zpravidla definovány v projektu. I v tlumeném provozu musí být zajištěn předepsaný přetlak čistých prostor vůči okolnímu prostředí. - Počet částic Pro počet částic musí být splňována kritéria přijatelnosti pro příslušnou třídu čistoty dle výše uvedené tabulky. K překročení požadavků třídy čistoty ve třídě A může dojít v místě rozplňování, vzhledem k možnosti generování částic nebo kapiček samotným produktem. - Kontaminační křivky Kontaminační křivky se zjišťují v kritických místech zařízení v následujících stavech: - zařízení je v klidu 5
- za chodu zařízení naprázdno - za chodu stroje s primárními obaly bez produktu - za standardních podmínek při výrobě léčivého přípravku Musí být splněna kritéria přijatelnosti pro počet částic pro příslušnou třídu čistoty podle směrnic EU na všech kritických místech. (Odchylky viz předchozí bod) - Kouřový test Zjištění směrů proudění a posouzení nebezpečí vnesení kontaminace do kritické zóny. - Mikrobiologická kontrola ovzduší Problematika mikrobiologické kontroly ovzduší není součástí tohoto předpisu. 5. Monitorování V pravidelných intervalech má být prováděno monitorování čistého prostoru alespoň v tomto rozsahu: - Tlakové poměry mezi místnostmi Indikátory tlakových rozdílů mají být zavedeny mezi prostory, kde jsou tyto rozdíly důležité. Tyto tlakové rozdíly by mají být zaznamenávány nebo jinak dokumentovány a to alespoň dvakrát denně, nebo pro každou šarži se má provést zápis do operačních listů. Ideální je průběžné monitorování řídícím systémem. - Počet částic Třídy čistoty A, B, C mají být monitorovány "za provozu". Třída čistoty A má být monitorována alespoň jednou denně. Ideální je průběžně řídícím systémem. Třída čistoty B, C má být monitorována alespoň jednou týdně. Podle výsledků monitorování mohou být intervaly prodlouženy nebo zkráceny. Při monitorování jsou sledovány částice velikostí 0,5 µm a 5 µm a větší. - Mikrobiologická kontrola ovzduší Problematika mikrobiologické kontroly ovzduší není součástí tohoto předpisu. - Rychlost vzduchu ve výstupním pásmu filtrů Ve třídě čistoty A má být monitorována rychlost vzduchu ve výstupním pásmu filtrů alespoň jednou týdně. Ideální je kontinuální sledování rychlosti. Varovný systém má indikovat selhání dodávky vzduchu. 6. Definice pojmů Specifikace - je co nejpodrobnější a nejpřesnější popis zařízení. Při kvalifikaci jsou porovnávány výsledky ověřování se specifikací. Kritický instrument- je prvek čistého prostoru, který přímo ovlivňuje kritické parametry správné funkce čistého prostoru. Kontaminační křivky - jsou křivky znázorňující úroveň kontaminace v kritických místech, vyjádřené počtem částic zpravidla velikostí 0,5 a větší. Výstupní pásmo filtrů -je prostor do 30 cm za usměrňovačem proudu filtrovaného vzduchu. 7. Revalidace Minimálně jednou za rok má proběhnout pravidelná plánovaná revalidace čistého prostoru v rozsahu operační (OQ) a procesní klasifikace (PQ). Pokud se jedná o pravidelnou revalidaci, lze na základě statisticky vyhodnocených výsledků monitorování (např. indexem CPK) některé testy při revalidaci zjednodušit a nemusí být prováděna v plném rozsahu. Pravidelné revalidace mají být organizovány stejně pečlivě jako operační a procesní kvalifikace čistých prostorů. Revalidace musí být doložena validačním protokolem a schválenou validační zprávou, ve které má být revalidace vyhodnocena a srovnána s operační kvalifikací čistého prostoru nebo předešlou revalidací. Má být schválen další stupeň validačních kroků popř. úprav čistého prostoru. Při revalidacích, po změnách a haváriích v čistých prostorech, musí být rozsah revalidace zvážen validačním týmem. 6