MASARYKOVA UNIVERZITA

MASARYKOVA UNIVERZITA LÉKAŘSKÁ FAKULTA KATEDRA RADIOLOGICKÝCH METOD CHRONICKÉ VEDLEJŠÍ ÚČINKY RADIOTERAPIE U NÁDORŮ HLAVY A KRKU Bakalářská práce v oboru Radiologický asistent Vedoucí bakalářské práce: MUDr. Radana Dymáčková Vypracovala: Tetyana Royik Brno, 2016

Prohlášení: Prohlašuji, ţe jsem tuto bakalářskou práci na téma Chronické vedlejší účinky radioterapie u nádorů hlavy a krku vypracovala samostatně pod vedením MUDr. Radany Dymáčkové a všechny pouţité literární a odborné zdroje jsem uvedla v seznamu literatury. Souhlasím s tím, aby moje práce byla pouţitá ke studijním účelům Lékařské fakulty Masarykovy univerzity v Brně. V Brně dne 31. března 2016. Tetyana Royik

Poděkování: Ráda bych poděkovala vedoucí své bakalářské práce MUDr. Radaně Dymáčkové za odborné vedení, její cenné rady, připomínky a čas, který mi věnovala při tvorbě mojí bakalářské práce. Dále bych chtěla poděkovat zaměstnancům Masarykova onkologického ústavu za pomoc při sběru dat a fotodokumentace do praktické části práce a také své rodině za podporu během celého studia.

Jméno a příjmení autora: Tetyana Royik Název bakalářské práce: Chronické vedlejší účinky radioterapie u nádorů hlavy a krku Pracoviště: Masarykův onkologický ústav, Klinika radiační onkologie Vedoucí bakalářské práce: MUDr. Radana Dymáčková Rok obhajoby bakalářské práce: 2016 Anotace: Bakalářská práce s názvem,,chronické vedlejší účinky radioterapie u nádorů hlavy a krku" se zabývá problematikou neţádoucích účinků po zevním ozařování nádorů hlavy a krku technikami a 3D-CRT, konkrétně chronickými změnami. Teoretická část pojednává o nádorech hlavy a krku, jejich výskytu, rizikových faktorech, léčbě. Samostatná kapitola se zabývá radiobiologií tkání a účinku ionizujícího záření na jednotlivé anatomické oblasti. V praktické části je analyticky zhodnocen soubor pacientů léčených pro nádor hlavy a krku adjuvantní nebo kurativní zevní radioterapií pomocí výše zmíněných technik a obsahuje statistické zhodnocení toxicity léčby. Klíčová slova: neţádoucí účinky, radioterapie,, toxicita, nádory hlavy a krk

Name of the author: Tetyana Royik The title of the dissertation work: Chronic side effects of radiotherapy for head and neck cancer Workplace: Masaryk Memorial Cancer Institute, Department of Radiation Oncology Dissertation work facilitator: MUDr. Radana Dymáčková Year of defence of dissertation work: 2016 Anotation: The Bachelor thesis titled Chronic side effects of radiotherapy for head and neck cancer deals with the issue of the adverse effects, specifically the chronic changes, after external beam radiation therapy of head and neck cancer by and 3D-CRT techniques. The theoretical partis focused on head and neck tumors, their occurrence, risk factors and a treatment. The separate chapter deals with the radiobiology of tissue and the effect of ionizing radiation on individual anatomical areas. In the practical part there is the analytical evaluation of the patients treated for head and neck cancer by adjuvant and curative external beam radiotherapy using the aforementioned techniques and includes a statistical evaluation of the toxicity of treatment. Keywords:side effects, radiotherapy,, toxicity, head and neck cancer

Obsah 1 ÚVOD... 8 2 TEORETICKÁ ČÁST... 9 2.1 NÁDORY HLAVY A KRKU... 9 2.1.1 Anatomie... 9 2.1.2 Výskyt... 10 2.1.3 Rizikové faktory... 11 2.1.4 Příznaky... 12 2.1.5 Diagnostika... 13 2.1.6 Léčba... 14 2.1.7 Prognóza a prevence... 19 2.2 TKÁŇOVÁ A ORGÁNOVÁ RADIOBIOLOGIE... 21 2.2.1 Terapeutický poměr... 22 2.2.2 Mechanismy časné radiační morbidity... 22 2.2.3 Mechanismy pozdní radiační morbidity... 23 2.2.4 Kritické orgány... 23 2.2.5 Toleranční dávky kritických orgánů... 25 2.3 NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY RADIOTERAPIE... 28 2.3.1 Akutní (časná) toxicita... 28 2.3.2 Chronická (pozdní) toxicita... 29 2.3.3 Kůže a podkoží... 30 2.3.4 Sliznice... 32 2.3.5 Slinné žlázy... 33 2.3.6 Hltan a jícen... 33 2.3.7 Hrtan... 34

2.3.8 Pozdní toxicita v jiných lokalitách... 34 2.4 VÝZNAM RADIOLOGICKÉHO ASISTENTA V EDUKACI PACIENTA... 36 3 PRAKTICKÁ ČÁST... 37 3.1 CÍL PRÁCE, HYPOTÉZY... 37 3.2 METODIKA PRÁCE... 37 3.3 VÝSLEDKY... 38 3.3.1 Srovnání toxicity kurativní a adjuvantní radioterapie... 39 3.3.2 Srovnání toxicity techniky 3D CRT a... 41 3.4 DISKUSE... 43 4 ZÁVĚR... 45 5 SEZNAM POUŢITÉ LITERATURY... 46 5.1 BIBLIOGRAFICKÉ ZDROJE... 46 5.2 ELEKTRONICKÉ ZDROJE... 47 6 PŘÍLOHY... 51

1 ÚVOD Nádory hlavy a krku zahrnují maligní onemocnění vycházející ze sliznice horních a dolních dýchacích cest. Tyto nádory postihují více muţů neţ ţen, s maximem výskytu kolem 60. roku ţivota. V České republice je diagnostikováno kaţdým rokem kolem 1150 případů a 650 pacientů s touto diagnózou ročně zemře. V celosvětovém měřítku se řadí na 5. místo. Z tohoto důvodu je ţádoucí zdokonalovat způsoby léčby pacientů s tímto onemocněním a zároveň zachovat, nebo i dokonce sniţovat toxicitu léčby při zachování co nejvyšší efektivity. V anatomické oblasti z hlediska zevního ozařování se nachází několik významných kritických orgánů, které je třeba šetřit, jako je např. mícha, slinné ţlázy a jícen. Díky technice dokáţeme lépe chránit nejen kritické orgány, ale i okolní zdravou tkáň a tím i zajistit lepší kvalitu ţivota pro pacienta. Přesto se však nelze vţdy vyhnout neţádoucím účinkům ionizujícího záření. Práce je rozdělená do dvou části: teoretické a praktické. Teoretická část popisuje anatomii oblasti hlavy a krku, výskyt nádorů, rizikové faktory, léčbu a prevenci vzniku nádorů. Dále následuje část věnována radiobiologii tkání a samostatná kapitola věnovaná neţádoucím účinkům ionizujícího záření na jednotlivé tkáně. Praktická část sestává z kvantitativního výzkumu s vyuţitím techniky retrospektivního shromaţďování dat ze zdravotnické dokumentace Kliniky radiační onkologie Masarykova onkologického ústavu a statistickém zhodnocení toxicity léčby. 8

2 TEORETICKÁ ČÁST 2.1 NÁDORY HLAVY A KRKU 2.1.1 Anatomie Termín nádory hlavy a krku je pouţít především pro nádory polykacího a dýchacího ústroji, zahrnující oblast rtu, dutiny ústní, nosu, vedlejších nosních dutin, hltanu, hrtanu, slinných ţláz a místní lymfatické tkáně. Dále sem řadíme koţní nádory, nádor v oblasti ucha, očnice a nádory štítné ţlázy. Pro správnou diagnózu, hodnocení i léčbu je důleţité znát místo vzniku nádorů. Do dutiny ústní řadíme rty (lat. Labia oris), bukání sliznici, přední část jazyka (lat. Lingua), spodinu dutiny ústní, horní a dolní dáseň a tvrdé patro. Hltan (lat. Farynx) je trubice sahající od spodiny lební po úroveň šestého krčního obratle. Rozdělujeme jej na orofarynx, nasofarynx a hypofarynx. Do oblasti orofaryngu řadíme oblast kořene jazyka, patrové mandle, měkké patro, patrové oblouky a zadní stěnu hltanu. Nádory nasofaryngu zahrnují strop a zadní stěnu nosohltanu, boční a spodní stěny nosohltanu. Do oblasti hypofaryngu řadíme postkrikoidní oblasti = přechod hltanu v jícen (lat. Oesophagus), piriformního sinu a zadní stěny hypofaryngu. Nádory hrtanu (lat. Larynx) můţeme rozdělit podle vztahu k hlasivkám na supraglotické, glotické a subglotické. Funkce hrtanu jsou nejen dýchání, ale i tvorba hlasu. Jeho kostra se skládá z několika chrupavek. Supraglotickou část hrtanu můţeme najít nad hlasivkami, zde se nachází příklopka hrtanová (lat. Epiglotis), aryepiglotické řasy, arytenoidní řasy a nepravé hlasové vazy. Glotická část hrtanu obsahuje pravé hlasové vazy, mezi kterými se nachází hlasová štěrbina. Poslední subglotická část se nachází pod hlasivkami a navazuje na průdušnici (lat. Trachea). Dále sem řadíme nádory vedlejších nosních dutin (lat. Sinus paranasales), dutiny nosní (lat. Cavum nasi) a nádory velkých a malých slinných ţláz (lat. Glandula salivaria). [12, 15, 16] 9

Obrázek 1: Anatomie oblasti hlavy a krku [15] 2.1.2 Výskyt Maligní nádory hlavy a krku představují 2-3% všech zhoubných nádorů v České republice, ve světě je procento vyšší (asi 5%). V roce 2008 se Česká republika umístila na 38. místě na světě v incidenci nádorů hrtanu podle SVOD (Systém pro Vizualizaci Onkologických Dat) 1. V zahraničí je diagnostikováno více neţ půl milionů nových případů tohoto onemocnění a proto jej řadíme na páté místo v četnosti výskytu zhoubných nádorů. V Evropských zemích je kaţdý rok diagnostikováno přibliţně 150 000 nových případů, 70 000 z nich umírá. Mezi nejčastější typy patří zhoubné nádory laryngu, orofaryngu a jazyka. Údaje z Národního onkologického registru uvádí incidenci 16,37 případů na 100 000 obyvatel. Riziko vzniku nádorů v této oblasti se zvyšuje se stoupajícím věkem nemocných. Většina z nich je starší čtyřiceti let, s maximem výskytu kolem 60. roku ţivota. Postiţenými jsou 1 viz obrázek 2 10

častěji muţi neţ ţeny, podle Národního onkologického registru aţ čtyřikrát. Karcinom laryngu je aţ jedenáctkrát častější u muţů, zatímco nádory slinných ţláz postihují více ţeny neţ muţe. [8, 10, 11, 15, 16] Obrázek 2: Srovnání incidence nádoru hrtanu v České republice s ostatními zeměmi světa [18] 2.1.3 Rizikové faktory Vznik nádorů hlavy a krku je často v souvislosti s vystavením se rizikovým vnějším faktorům. Mezi hlavní z nich patří kouření cigaret (v tabákovém kouři je obsaţeno více neţ 40 karcinogenů). Ještě častější pravděpodobnost vzniku je při současném uţívání cigaret a alkoholu. Alkoholické nápoje v tomto případě působí jako kokarcinogen, který není karcinogenní, ale při současném působení karcinogenu, i v malém mnoţství, můţe vyvolat nádorový růst. Uţívání alkoholických nápojů sniţuje obranyschopnost našeho organismu před vlivem karcinogenních látek. Riziko vzniku nádoru je u alkoholika vyšší dvakrát aţ šestkrát, u silných kuřáků je riziko ještě vyšší, a to pět aţ dvacetpětkrát. Ţvýkání tabáku je stejně 11

rizikové jako jeho kouření. Uţívání marihuany je rizikovější, jelikoţ koncentrace benzpyrenu je o 50% vyšší neţ u tabáku. Mezi další rizikové faktory podporující nádorový růst patří virus HPV 16 a 18 (lidský papilomavirus), především ve vztahu k nádorům orofaryngu. V neposlední řadě patří mezi rizikové faktory i vystavení se karcinogenním látkám v zaměstnání, např. nikl, chrom, azbest, olovo, uhlovodíky v sazích, arzén, dehtu a průmyslových olejích. Mezi další etiologické faktory řadíme např. ultrafialového záření (karcinom rtu) nebo ionizující záření (karcinom slinných ţláz). Nedostatečná hygiena úst a špatná ţivotospráva ale i genetická predispozice můţe také přispět ke vzniku onemocnění. [10, 15] 2.1.4 Příznaky Nejčastějším typem nádorů je z devadesáti procent spinocelulární (epidermoidní) karcinom. Mezi méně časté patří jiné typy karcinomů, sarkomy, lymfomy, maligní melanom a další. Příznaky nádorů hlavy a krku rozlišujeme podle lokalizace karcinomu. I přes dobrou vyšetřitelnost bývá onemocnění dlouhou dobu bez klinických příznaků nebo se projevuje jako běţné zánětlivé onemocnění horních cest dýchacích. Mnoho typů nádorů dutiny ústní a orofaryngu se projevuje slizničními lézemi. Mezi další příznaky těchto nádorů patří pocit cizího tělesa v krku či ústech, bolestivé polykání aţ krvácení. Chrapot trvající déle neţ 3-4 týdny, zejména u rizikových pacientů by měl být vyšetřen s podezřením na karcinom laryngu. Příznaky nádoru nosu se projevují jednostranně, především ztíţenou průchodnosti nosní dutiny nebo výraznou sekrecí, někdy i s příměsí krve. Karcinomy nosohltanu a paranazálních dutin zůstávají dlouho bez příznaků. Později se projevují nosní neprůchodností, krvácením či patologickým výtokem, zápachem, bolestí nebo zduřením na patře či tváři. Příznaky metastatického šíření do spádových uzlin nebo bývá především nebolestivé zduření na krku. Postiţená bývá řeč, polykání, dýchání a další pro ţivot nezbytné funkce. Dále i redukce tělesné hmotnosti a vysoké teploty mohou být ukazateli na onemocnění maligního původu. 12

Proto je velmi důleţité zjistit příčinu potíţí včas a v případě zhoubného nádoru zahájit vhodnou léčbu. [11, 15] 2.1.5 Diagnostika Pro správnou diagnózu nádoru oblasti hlavy a krku je potřeba spolupráce mnoha specialistů, jako je otorinolaryngolog, chirurg, onkolog a spousta dalších. Základním vyšetřením je prohlédnutí pacienta ORL (otorinolaryngolog) specialistou. Při podezření na malignitu je provedeno endoskopické vyšetření v celkové anestezii zahrnující odebrání vzorku tkáně na podrobné histologické vyšetření (tzv. biopsie), které potvrdí, či vyvrátí maligní onemocnění. Vyšetření pomocí počítačové tomografie (CT) a magnetické rezonance (MR) nám pomohou zobrazit rozsah onemocnění včetně prorůstání do okolních struktur, a zda jsou postiţeny spádové lymfatické uzliny. K základním vyšetřením rovněţ patří UZV krku, který nám pomůţe zhodnotit stav lymfatických uzlin. Zhoubné nádory hlavy a krku jsou charakterizovány lokálně invazivním aţ destruktivním růstem do svého okolí a metastazováním do regionálních lymfatických uzlin. U pokročilých forem onemocnění karcinom metastazuje do vzdálených orgánů. Nejčastěji se jedná o plíce. Při pozitivním nálezu nádorového onemocnění je třeba diagnózu doplnit řadou dalších vyšetření jako je rentgenový snímek plic, k vyloučení vzdálených metastáz, stomatologickým vyšetřením, základními laboratorními testy. Další vyšetření se doplňuje dle individuálních potíţí pacienta. V současné době je také často vyuţívána pozitronová emisní tomografie (PET) ke zhodnocení lokálního nálezu, lymfadenopatie i vzdálené diseminace. Pro popis nádorového onemocnění slouţí TNM klasifikace, kde T (= tumor) vypovídá o rozsahu tumoru, N (= nodus) stupeň postiţení lymfatických uzlin a M (= metastázy) zdali jsou přítomny metastázy. Tento systém klasifikace maligního onemocnění je vyuţíván po celém světě. Kaţdému písmenu je přiřazeno číslo, kdy se zvyšujícím se číslem stoupá závaţnost onemocnění. Pomoci TNM klasifikace rozdělujeme nádory do čtyř klinických stádií. Tato klasifikace je důleţitá pro stanovení vhodné léčby pacienta a předpověď přiţití nemocného. Stádium I a II vyjadřuje relativně malý nádor bez postiţení uzlin. Stádium III a VI definuje 13

velký nádor s šířením do okolí a oblastních lymfatických uzlin. Pacienty s regionálně pokročilým maligním onemocněním se podaří vyléčit jen malé procento. Kolem 30% nádorů recidivuje regionálně a 25% do vzdálených orgánů. [11, 15, 16] Stádium Pětileté přeţití v % I 75-90 II 40-70 III 20-50 IV 10-30 Tab. č. 1: Pětileté přeţití nemocných s nádory ORL oblasti dle klinických stádií [12] 2.1.6 Léčba 2.1.6.1 Obecná léčebná strategie Pro léčbu těchto nádorů je velmi důleţitý multidisciplinární přístup. Přihlíţíme k mnoha faktorům nezbytným pro správnou a úspěšnou léčbu, jako jsou např. věk pacienta, jeho současný zdravotní stav, klinické stádium (vyjádřeno TNM klasifikací), operabilitu, lokalizaci primárního nádorů a jeho histologickému typu. Kladen důraz je i na preferenci léčebné 14

alternativy samotného pacienta. V současnosti je snaha o kombinaci léčebných modalit pro zlepšení letálního účinku na nádorovou tkáň a tím i zlepšení léčebných výsledků s přihlédnutím moţných akutních i chronických neţádoucích účinku. Snaţíme se zachovat řadu funkcí, které při tomto onemocnění mohou být postihnuté. Velmi často je postiţená řeč, polykání, dýchání a také samozřejmě chuť k jídlu. Při rozhodování, kterou z modalit zvolíme, zohledňujeme tyto funkce, abychom nemocnému udrţeli dobrou kvalitu ţivota. [11, 13] Časná stádia onemocnění jsou léčitelná jednou z modalit a to chirurgickým výkonem nebo radioterapií. U pokročilých stádií onemocnění můţe být alternativou radikální chirurgický zákrok s pooperační radioterapií. Lékař se rozhoduje na základě zachování funkce orgánů a na druhu nádoru. V posledních letech v léčbě nastaly značné změny v léčbě tohoto typu nádorového onemocnění. V současnosti dochází ke kombinací standardně pouţívané operace či ozařování s chemoterapií, čímţ dosahujeme lepších výsledků a delšího přeţití pacienta při zachování toxicity na přijatelné úrovní. Konkomitantní chemoradioterapie nebo radioterapie s alterovaným frakcionačním reţimem umoţňují zajistit nezměněnou nebo alespoň částečnou funkci daného orgánu, při zachování stejně kvalitní léčby onemocnění jako chirurgický výkon. Těmto nechirurgickým metodám léčby dáváme přednost v oblasti laryngu a faryngu, kde je důleţité zachovat funkci hrtanu. U pokročilých inoperabilních stádií onemocnění preferujeme konkomitantní chemoradioterapii nebo radioterapii s alterovaným frakcionačním reţimem. [4, 13] 2.1.6.2 Chirurgický výkon Chirurgický výkon je základní léčebnou modalitou u nádorů hlavy a krku. Samostatně se vyuţívá především u časných stádií onemocnění, u pokročilých stádií bývá doplňován pooperační radioterapii. Chirurgická léčba je úspěšná v případě, ţe se nám podaří odstranit celý nádor s dostatečně širokým bezpečnostním lemem při zachování zdravých tkání. Šetříme důleţité okolní struktury a dbáme na dobrý estetický účinek. Při chirurgickém zákroku je odstraněn nejen nádor, ale je provedena i disekce svodných lymfatik, rozsah disekce závisí na rozsahu makroskopického postiţení lymfatických uzlin. Chirurgický zákrok při rozsáhlém onemocnění je často pro pacienta mutilující i přes rozvoj technických moţností operačních 15

nástrojů a technik. V těchto případech z hlediska kvality ţivota a kosmetických hledisek je radioterapie často šetrnější variantou. [15] 2.1.6.3 Radioterapie Radioterapii jako léčebnou modalitu v problematice nádorů hlavy a krku můţeme pouţít samostatně, před nebo po chirurgickém výkonu. Adjuvantní (pooperační) radioterapie se vyuţívá u rozsáhlých nádorů, také v případě pozitivních regionálních uzlin, pozitivních nebo těsných resekčních okrajů či průkazu perineurálního šíření, angioinvaze nebo extrakapsulárního šíření. Neoadjuvantní (předoperační) radioterapie se standardně nepouţívá. Paliativní radioterapie se určuje podle rozsahu samotného onemocnění a celkového stavu pacienta. Jedná se o aplikaci záření s cílem odstranit či alespoň zmírnit symptomy nádorového onemocnění. Před zahájením léčby je u některých pacientů nutné provést při nedostatečném příjmu potravy či preventivně při očekávaných neţádoucích účincích terapie s hrozícím rizikem zhoršení příjmu potravy operační gastrostomii či PEG (perkutánní endoskopickou gastrostomii) a podávat výţivu enterální cestou. [4] 16

Obrázek 3: Lineární urychlovač. Zdroj: KRO MOÚ 2.1.6.3.1 Kurativní samostatná radioterapie Tato metoda se vyuţívá: - u pacientů s nízkými stádii onemocnění, nebo u pacientů s pokročilými stádii neschopných absolvovat kombinovanou léčbu - u nemocných, kteří chirurgický zákrok odmítají - u pokročilých inoperabilních nádorů [4] 2.1.6.3.2 Konkomitantní chemoradioterapie Metoda vyuţívána především u pokročilých stádii onemocnění, jejíţ cílem je zlepšení léčebných výsledků. Kombinací záření a cytostatik umoţňujeme řadou interakcí zvýšit jejích účinek na nádorovou tkáň. Vlivem některých cytostatik se nádorová buňka stává radiosenzitivnější a tím více reaguje na záření. Kombinace těchto dvou léčebných modalit ale 17

zvyšuje mnoţství akutních neţádoucích účinku na zdravou tkáň. Aplikace konkomitantní chemoradioterapie musí být pečlivě zváţená týmem odborníků s přihlédnutím k celkovému stavu pacienta. V této léčbě jsou vyuţívány deriváty platiny, 5- fluorouracil a také taxany. Cisplatina (cddp) zabraňuje obnovení poškozených nukleových kyselin při účinku záření zatímco 5- fluorouracil synchronizuje nádorové buňky. Kombinace radioterapie s podáním cytostatik zlepšuje pětileté přeţití nemocných aţ o 8%, pokud chemoterapii pouţíváme současně s radioterapií. Konkomitance se vyuţívá jako kurativní léčby u operabilních nádorů hlavy a krku s cílem zachování funkce hrtanu. Při této kombinaci léčebných modalit se u 60-70% procent případů podaří zachovat funkci hrtanu. Pokud dojde k úplné odpovědi nádoru na léčbu, upustí se od chirurgického výkonu, kdyţ odpověď není dostatečná, je nutné provést chirurgický výkon. [13] 2.1.6.3.3 Techniky a dávky radioterapie Nejprve probíhá plánování léčby, kdy se pomocí CT (počítačová tomografie) zobrazení s intravenózním podáním kontrastní látky zakreslí cílové objemy a rizikové orgány. Následně dojde k výpočtu dávkové distribuce v těle pacienta a také dávky do rizikových orgánů (mícha, mozkový kmen, čočky, optické nervy, příušní ţlázy a další). Standardní frakcionace je 1,8-2,0 Gy (Gray), pětkrát týdně. Hyperfrakcionace je aplikace dvou frakcí za jeden den (2x1,2-1,5 Gy). Nejčastější dávka na svodné lymfatické uzliny s niţším rizikem postiţení je při kurativní radioterapii 44-50,0Gy, na tumor a postiţené uzliny do 66-70,0 Gy. Pacient je ozařován na lineárním urychlovači, v poloze na zádech a hlavu má fixovanou pomocí termoplastické orfitové masky. [4] 18

3D komformní radioterapie 3D-CRT Technika 3D CRT vyuţívá CT i MR snímku pro zakreslení cílového objemu nádorů a tím umoţňuje trojrozměrný obraz. Oproti konvenční radioterapii, která vyuţívala jednoduché konfigurace polí je s 3D CRT technikou moţné ozářit cílový objem s minimálním lemem a tím šetřit okolní zdravou tkáň a zmenšit dávku. K vytváření tvaru cílového objemu jsou pouţívány MLC (vícelamelové kolimátory). [4] Technika Technika (radioterapie s modulovanou intenzitou svazku) je novější forma 3Dkonformní radioterapie (3D-CRT). Její výhoda je nejen přizpůsobení svazku záření tvaru cílového objemu ale i intenzita svazku. Modulace svazku je prováděná pomocí MLC (vícelamelový kolimátor). Vyuţívají se dvě metody modulace svazku: a) Sliding window dynamická metoda, lamely DMLC (dynamický vícelamelový kolimátor) mění navzájem svoji polohu a tím se mění i tvar ozařovaného pole a ozařování probíhá bez přerušování b) Step and shoot metoda mnoha statických segmentů. Při dosaţení určitého segmentu je svazek záření zapnut a při posunu MLC do další poţadované polohy se svazek vypíná. technika ozařování je pouţívána na geometricky sloţité tvary cílového objemu a sniţuje dávky na kritické orgány. Na rozdíl od 3D komformní radioterapie lze dosáhnout rozdílného rozloţení dávky v cílovém objemu nehomogenní distribuce. [4] 2.1.7 Prognóza a prevence Prognóza pacientů s nádorem hlavy a krku závisí na typu nádoru, včasné diagnóze, lokalizaci a klinickém stádiu onemocnění, přítomnosti vzdálených metastáz a celkovému stavu 19

nemocného. Pětileté přeţití pacientů s tímto typem nádorů je 50%, s šířením do lymfatických uzlin však klesá na 30%. Primární prevence před vznikem primárního nádoru je především omezit kouření a pití alkoholických nápojů. Péče o dutinu ústní a zamezení kontaktu s karcinogenními látkami jako jsou azbest, olovo, nikl, atd. Důleţité jsou také pravidelné klinické kontroly, ORL kontroly, radiodiagnostické přešetření s odstupem od léčby a dále individuálně dle potíţí pacienta. Důleţité je dlouhodobé pravidelné sledování hladiny hormonů štítné ţlázy, pokud byla ţláza v ozařovaném objemu. [8, 15] 20

2.2 TKÁŇOVÁ A ORGÁNOVÁ RADIOBIOLOGIE V lidském organismu můţeme rozlišit dva typy tkání. 1) Hierarchický typ (H-typ) vysoká dělící se aktivita kmenových buněk. Buňky rychle proliferující, které mají krátký ţivotní cyklus. Typické jsou buňky dutiny ústní, tenkého střeva, krvetvorné tkáně (především lymfocyty). Tento typ tkáně je velice radiosenzitivní, poškození ionizujícím zářením nastává hned po prvních ozářeních, kvůli nízkému prahu citlivosti, takţe po malé dávce záření se křivka přeţití buněk těchto tkání sniţuje. H-typ tkáně je zodpovědný za časnou radiační morbiditu. 2) Flexibilní typ (F-typ) tkáně s nízkou proliferační aktivitou. Radiosenzitivita je velmi nízká, jsou to především tkáně pojivové nebo podpůrné, kde je tvorba dceřiných buněk niţší neţ u předchozího typu. Nízké dávky ionizačního záření tkáně nepoškodí, nebo poškodí minimálně. Na křivce se radiorezistence tkáně projeví jako raménko, kdy se po překročení určité dávky projeví poškození tkáně. Tento typ tkáně je zodpovědný za pozdní radiační morbiditu. [3] Obrázek 4: Modelový příklad srovnání křivek přeţití radiosenzitivní tkáně (H-typ) a radiorezistentní tkáně (F-typ) [3] 21

2.2.1 Terapeutický poměr Abychom dosáhli, co nejlepších výsledků terapie je třeba vycházet z terapeutického poměru. Terapeutický poměr srovnává účinnost záření na nádor a na zdravou tkáň a vychází z jejich křivek přeţití. Snaha je o maximální toxicitu na nádorové buňky a minimální na buňky zdravé. Při prudší křivce přeţití nádorové buňky neţ u buňky zdravé je pravděpodobnost zničení nádoru vyšší neţ u opačné situace. V terapii velmi často nastává situace, kdy tento poměr je těsný a proto je snaha ovlivnit jej buď formou zvýšení radiosenzibility nádorů (radiosenzibilizace) nebo sníţení radiosenzibility zdravých tkání (radioprotekce). [3, 6] 2.2.2 Mechanismy časné radiační morbidity Akutní reakce vzniká řádově ve dnech aţ týdnech od zahájení léčby. Jedná se o poškození kmenových buněk tkání typu H, jejichţ proliferační aktivita je zodpovědná za jejich vysokou radiosenzitivitu jiţ při malých dávkách. Během frakcionované radioterapie dochází k úbytku kmenových buněk, coţ se primárně v postiţené tkáni neprojeví, ale sekundárně dochází ke sníţení počtu buněk efektorových, které se odrazí ve zhoršené funkci postiţené tkáně. Počet frakcí je nejdůleţitějším faktorem při vzniku časné radiační morbidity, na velikosti jednotlivých frakcí záleţí méně. Malá dávka aplikována vícekrát zapříčiní poškození tkání, protoţe práh pro poškození tkání je velice nízký. Časná radiační morbidita z dlouhodobého hlediska nepředstavuje takové riziko jako morbidita pozdní. Mnohdy odezní během dvou týdnů od ukončení ozařování. Některé závaţné projevy akutní morbidity ale mohou přetrvávat dlouhou dobu a přecházet v projevy pozdní morbidity. Takzvaný efekt nezávislý na zabíjení buněk je odlišný mechanismus vzniku časné radiační morbidity. Mechanismus spočívá v dráţdění některých tkáňových struktur a receptorů a tím způsobuje akutní neţádoucí účinky. K akutní reakci mnohdy dochází jiţ po prvním ozáření. Příkladem akutní reakce nezávislé na buněčné smrti je nauzea či zvracení při ozařování břicha, únava celého organismu po ozařování velkých objemů, edém po ozáření mozku. Detailní mechanismus tohoto efektu ještě nebyl přesvědčivě popsán. [3] 22

2.2.3 Mechanismy pozdní radiační morbidity Mechanismus pozdní radiační morbidity probíhá obdobně jako mechanismus časné, s rozdílem v typu tkáni a nástupem vzniku těchto reakcí. Pozdní radiační morbidita nenastává v ozařovacím cyklu, ale se zpoţděním několika týdnů, měsíců a někdy i řadu let. Důsledkem pozdní reakce je poškození tkání typu F s nízkou proliferační aktivitou. Kmenová buňka tkáně typu F se nedělí neustále, ale pouze při nedostatku dceřinných buněk a protoţe tyto buňky mají dlouhý ţivotní cyklus, dělící aktivita má také dlouhou frekvenci. Kmenová buňka tkáně typu F je poškozená během ozařovacího cyklu, ale poškození se projeví, aţ se buňka pokusí projít buněčným dělením, coţ nastane za pár týdnu aţ měsíců. V tomto případě buňka hyne a poškození tkáně typu F během ozáření se tedy projeví aţ touto pozdní reakcí. Pozdní morbiditu ovlivňuje výše jednotlivé dávky. Práh pro poškození buněk tkání typu F je relativně vysoký, a tak při překročení prahu jednotlivé dávky dochází k nárůstu pravděpodobnosti vzniku pozdní reakce na ozáření. Konsekvenční pozdní morbidita je takový druh pozdní morbidity, který je způsoben váţností reakce akutní. Intenzita akutní reakce je u některých kritických orgánů významným faktorem pro rozvoj reakce pozdní. Funkční propojení tkání typu H s tkáněmi typu F uvnitř jednoho orgánu je důkazem konsekvenční pozdní morbidity. Tento mechanismus je velice důleţitý pro klinickou praxi v radiační onkologii, zejména dodrţování tolerančních dávek na zdravé tkáně u rizikových pacientů. Je nutné dbát na to, abychom pacientovi nezpůsobili vysokou akutní toxicitu, která by později vedla k vysoké pozdní toxicitě. Vţdy je individuálně hodnoceno, zda je pro pacienta výhodnější nedodrţení tolerančních dávek na rizikové struktury a zvýšení rizika toxicity, zvláště při kurativním záměru léčby, nebo striktní dodrţení tolerančních dávek i za cenu nedostatečného prozáření cílového objemu. [3] 2.2.4 Kritické orgány Úspěch radioterapie závisí nejen na dobrém ozáření cílového objemu, ale i na toleranci okolních zdravých struktur, kritických orgánů. Orgány jsou funkčním celkem lidského těla, a proto je důleţité znát rozsah jejich poškození. Kritické orgány dělíme podle radiosenzitivity 23

(maximální toleranční dávky) a podle funkčního uspořádání. Funkční podjednotka je část buněk, která je zodpovědná za funkčnost určité části orgánů. Čím menší je funkční podjednotka a současně čím vyšší je citlivost buněk k záření, tím je radiosenzitivnější kritický orgán. V plicní tkáni je moţné ozářit malý objem vysokou dávkou s malým rizikem vzniku neţádoucích reakcí pro pacienta, ale na druhé straně ozáření velkého objemu i nízkou dávkou můţe být pro nemocného aţ smrtelné. Plíce patří k orgánům paralelním. Tyto orgány jsou schopny funkčně zčásti nahradit poškozenou tkáň. Zatímco malý objem míchy ozářený vysokou dávkou vede k závaţnému poškození pacienta, ale velký objem ozářený nízkou dávkou tyto účinky nemá. Mícha je sériový orgán. [1, 3] sériové mícha mozkový kmen optické nervy paralelní smíšené plíce hypofýza dutina ústní slinné ţlázy játra ledviny močový měchýř jícen hltan hrtan tenké střevo rektum mozek Tab. č. 2: Přehled paralelních, sériových a smíšených orgánů [3] 2.2.4.1 Mícha Mícha je jeden z nejdůleţitějších kritických orgánů a je charakteristická pozdní toxicitou. Můţe se nacházet v blízkost cílového objemu při radioterapii na oblasti hlavy a krku, hrudní a břišní dutiny. Mícha patří mezi sériové orgány, kdy jejím částečným poškozením vede k poruše celého orgánu. Klinickým projevem poškození míchy je radiační myelopatie. Lehčím formou myelopatie v oblasti krku je tzv. Lhermittův syndrom. Ten se projevuje tak, ţe při předklonu hlavy se objevují bolesti mající charakter elektrických impulzů ostře vystřelujících do konečků prstů. Těţší forma poškození míchy můţe vést aţ k ochrnutí 24

pacienta, tento stav je nevratný. V praxi je toleranční dávka na míchu 45 Gy při normofrakcionaci. [3] 2.2.4.2 Slinné žlázy Slinné ţlázy jsou velice citlivé k ionizujícímu záření. V rámci radioterapie jsou důleţitými slinnými ţlázami příušní ţláza (glandula parotis) a podčelistní ţláza (glandula submandibularis). Slinné ţlázy jsou párové orgány. Příušní ţláza produkuje řídké, vodnaté sliny - takzvanou serózní sekreci a tyto sliny se tvoří stimulovaně. Nárazově, na základě zevního podnětu. Podčelistní ţláza tvoří konstantní mnoţství slin bez ohledu na zevní podněty, takzvané nestimulované. Při poškození slinných ţláz při radioterapii dochází k nepříjemným pocitům sucha v ústech aţ k bolestivému polykání, které vede ke zhoršení kvality ţivota pacienta. Tkáň příušní slinné ţlázy patří k tkáním typu H s typickou časnou morbiditou. Poškození podčelistních ţláz se projevuje pomaleji. Slinné ţlázy jsou orgánem paralelním. Toleranční dávka u obou příušních ţláz je 25 Gy, u podčelistních kolem 28-30 Gy. Moderní technika při ozařování nádorů hlavy a krku šetří více slinné ţlázy, neţ tomu bylo při standardním ozařování. [3] 2.2.4.3 Jícen Jícen je sériový orgán, kdy se na vzniku pozdní morbidity podílí maximální aplikovaná dávka. Časné projevy poškození jícnu se projevují jako časná ezofagitida, způsobená ozařováním nitrohrudních nádorů, nejčastěji karcinomu plic. Pozdní poškození jícnu nastává narušením podslizničního vaziva, tkáně typu F. Projevuje se jako stenóza jícnu, nekróza či píštěl. Následky pozdních projevů mohou být velice závaţné, aţ smrtelné, proto je důleţité těmto projevům věnovat pozornost. Maximální toleranční dávka je v rozmezí 64-75 Gy. [3] 2.2.5 Toleranční dávky kritických orgánů Při radioterapii je velmi důleţité znát toleranční dávky jednotlivých orgánů a tkání, tj. nejvyšší dávky záření, které ještě nezpůsobí ireparabilní funkční nebo morfologické změny. Během radioterapie ozáříme jak nádorovou tak zčásti i zdravou tkáň, proto je nutné znát 25

toleranční dávky tkání. Tkáně jsou různě radiosenzitivní k ionizujícímu záření, jsou více či méně vnímavé k dávce záření v závislosti na tom, zda se jedná o tkáně časně nebo pozdně reagující. Tolerance tkání a orgánů na záření je ovlivněno: individuální citlivostí buněk a schopností jejich reparace frakcionací (velikosti a časovém rozloţení dávky) celkovou aplikovanou dávkou druhem ionizujícího záření velikostí ozářeného objemu tkáně či orgánu zásobením kyslíkem předchozí léčbou (chirurgická, chemoterapie) věkem a celkovým stavem pacienta (děti jsou obecně radiosenzitivnější na záření). Pravděpodobnost poškození zdravých tkání je určena na základě toleranční dávky orgánů. Na základě pozorování se stanovili toleranční dávky, které určuji míru rizika závaţných chronických změn po ozáření. Minimální toleranční dávka TD 5/5 je dávka záření, která za standartních podmínek ozařování ve sledované skupině pacientů nezpůsobí více neţ 5% těţkých poruch v průběhu 5 let po léčbě. Maximální toleranční dávka TD 50/5 je dávka záření, která vede u 50% pacientů k závaţným komplikacím v průběhu 5 let po ozařování. Kombinaci radioterapie a chemoterapie zvyšuje riziko toxicity. Pouţití některých cytostatik při léčbě nádorů vede ke vzniku postradiační reakce, i kdyţ léčba probíhala před měsíci aţ roky, je to takzvaný rebound phenomen návratný fenomén. Pro hodnocení akutních a chronických změn a různých léčebných schémat se vyuţívají skórovací systémy (skóre RTOG/EORTC, skóre LENT/SOMA). Hodnocení je od stupně 0 do stupně 5 (stupeň 0 - beze změny). Při ozařování nádorového objemu je nutno chránit okolní zdravou tkáň a to je dosaţeno vhodným stíněním, vykrytím nebo nasměrováním svazku tak, abychom se vyhnuli kritickým tkáním. [1, 9] 26

Kritické orgány Dávka/ objem Max toxická dávka Stupeň toxicity Projevy toxicity Mozek <60 Gy <3% Symptomatická nekróza Mozek 72 Gy 5% Symptomatická nekróza Mozek 90 Gy 10% Symptomatická nekróza Mozkový kmen <54 Gy <5% Neuropatie nebo nekróza Mozkový kmen <= 59 Gy <5% Neuropatie nebo nekróza Mozkový kmen <64 Gy <5% Neuropatie nebo nekróza Optický nerv/chiasm <55 Gy <3% Optická neuropatie Optický nerv/chiasm 55-60 Gy 3-7% Optická neuropatie Optický nerv/chiasm >60 Gy >7-20% Optická neuropatie Mícha 50 Gy 0.2% Myelopatie Mícha 60 Gy 6% Myelopatie Mícha 69 Gy 50% Myelopatie Hlemýţď <=45 Gy <30% Smyslově-nervová ztráta sluchu Příušní ţlázy, oboustranná <=25 Gy <20% Dlouhodobá funkce slin <25% Příušní ţlázy, oboustranná <=39 Gy <50% Dlouhodobá funkce slin <25% Příušní ţlázy, jednostranná <=20 Gy <20% Dlouhodobá funkce slin <25% Hltanové svěrače <=50 Gy <20% Symptomatická dysfágie a aspirace Hrtan <66 Gy <20% Hlasová dysfunkce Hrtan <50 Gy <30% Aspirace Hrtan <44 Gy <20% Edém Hrtan <27% <20% Edém Plíce <=30% <20% Symptomatická pneumonitida Plíce 7 Gy 5% Symptomatická pneumonitida Plíce 13 Gy 10% Symptomatická pneumonitida Plíce 20 Gy 20% Symptomatická pneumonitida Plíce 24 Gy 30% Symptomatická pneumonitida Plíce 27 Gy 40% Symptomatická pneumonitida Jícen <34 Gy 5-20% Stupeň 3 + esofagitida Jícen <50% <30% Stupeň 2+ esofagitida Jícen <40% <30% Stupeň 2+ esofagitida Jícen <20% <30% Stupeň 2+ esofagitida Tab. č. 3: Konvenční frakcionační 3D-CRT [19] 27

2.3 NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY RADIOTERAPIE Při ozařování se nelze zcela vyhnout zdravým tkáním a tím i vzniku neţádoucích reakcí. Podle rozsahu se neţádoucí účinky dělí na systémové a místní. Příznaky systémových účinků radioterapie se projevují při ozařování větších objemů, mají celkové, nespecifické projevy. U pacientů se objevuje únava, nechutenství, nevolnost, zvracení, a to nejčastěji při ozařování oblasti břicha. Další závaţný systémový účinek radioterapie je hematologická toxicita při ozařování velkého objemu kostní dřeně. Jde především o leukopenii, trombocytopenii a anémii (nejcitlivější k záření jsou leukocyty). Lokální (místní) reakce jsou reakce vznikající přímo v ozařované oblasti. V klinické praxi jsou neţádoucí účinky děleny na časné, pozdní a velmi pozdní, a to podle nástupu účinku. Jde o změny ve tkáních, kudy prochází svazek ionizujícího záření. [1, 10, 11] 2.3.1 Akutní (časná) toxicita Akutní (časné) reakce vznikají v průběhu ozařování a do tří měsíců od jejího ukončení. Koţní epitel, sliznice a hematopoetický systém jsou rychle proliferující tkáně a jejich reakce jsou nejvýraznější. Akutní neţádoucí účinky jsou dočasné. Celková dávka a doba trvání radioterapie určuje intenzitu akutních reakcí. Při současné chemoterapii, dalšími přidruţenými chorobami pacienta a hyperfrakcionací dosahují akutní reakce vyššího stupně. Tyto neţádoucí účinky jsou většinou reverzibilní, tedy vratné, ale v některých případech mohou závaţné reakce vést k přerušení či ukončení léčby nebo přecházet do pozdních změn. Mezi nejčastější akutní reakce patří: radiodermatitida (koţní onemocnění vzniklé působením ionizujícího záření) alopecie (ztráta vlasů a ochlupení) mukozitida (zánět sliznice v ústech, jícnu, střevu aj.) kolitida (onemocnění střevní sliznice) cystitida (zánět močového měchýře) pneumonitida (zánět plicní tkáně) aj. [1, 5, 11] 28

2.3.2 Chronická (pozdní) toxicita Pozdní neţádoucí účinky radioterapie nastupují v průběhu měsíců aţ let po ukončení ozařování. Vznikají ve tkáních a orgánech s pomalým buněčným obratem, především se jedná o plíce, játra, ledviny, srdce, centrální nervový systém, svaly a podkoţí. Chronické změny jsou na rozdíl od těch akutních nevratné, často trvale negativně ovlivňují kvalitu pacientova ţivota. Vznikají buď náhle, nebo progredují postupem času. Předchozí vzniklé akutní reakce ne vţdy přecházejí v chronické, ale mohou. Chronické změny jsou závislé na výši jednotlivé dávky na frakci, nikoliv na celkové dávce či trvání radioterapie. Pozdní reakce je výraznější jestliţe je dávka jednotlivé frakce vyšší neţ 2 Gy, celková aplikovaná dávka je vyšší nebo interval mezi dvěma frakcemi je kratší neţ šest hodin. Pozdní reakce jsou charakterizovány atrofii, fibrózou, v parenchymatózních orgánech dochází ke sníţení jejich funkce. Typické pro chronické změny je poškození mikrovaskulatury, chronické zánětlivé reakce s vysokou produkcí kolagenu. Velmi pozdní změny vznikají po více letech od ukončení ozařování, zpravidla 5-15 let. Vznikají sekundární malignity v ozařované oblasti, jsou způsobeny mutacemi vzniklými ozařováním. Výskyt sekundárních malignit je dvouvrcholový. První vrchol kolem třetího roku po radioterapii vznik hematologických malignit a druhý vrchol s odstupem deset a více let vznik solidních nádorů. Léčba pozdních neţádoucích účinků je především podpůrná (vyjma sekundární malignity). Mezi nejčastější chronické reakce patří: fibrotické změny kůţe a podkoţí (zmnoţení vaziva v koţní a podkoţní tkáni) atrofie pokoţky (zmenšení koţní tkáně) lymfedém (otok měkkých tkání, způsobený poruchou odtoku mízy) katarakta (šedý zákal) myelopatie (nezánětlivé onemocnění míchy) fibróza močového měchýře (zmnoţení vaziva v tkáni močového měchýře) nefropatie (chronické onemocnění ledvin) osteoporóza (řídnutí kosti) 29

osteoradionekróza (odumření kosti po radiačním poškození) chronický vřed (dlouhodobý nehojící se vřed) aj. [1, 9, 10, 11] 2.3.3 Kůže a podkoží Anatomická oblast hlavy a krku je velice rozmanitá, co se týče tkání a orgánů, kaţdá tkáň reaguje jiným způsobem na ionizující záření. Koţní reakci můţeme pozorovat uţ druhý aţ třetí týden radioterapie (úbytek bazálních buněk) s maximem ke konci radioterapie a aţ týden po ukončení léčby. Chronické změny kůţe po ozáření (chronická radiodermatitida) se objevují po zhojení akutní reakce nebo i později, po měsících aţ letech od ukončení léčby. Koţní tkáň je po radioterapii tenká, suchá (poškození mazových a potních ţlázek), atrofická, lehce šupinatá a můţeme pozorovat zvýšenou pigmentaci v oblasti ozařovaného pole. Mohou se vyskytnout teleangiektázie, které jsou způsobeny rozšířením kapilár a projevují se jako červenavé prouţky na pokoţce. Chronický vřed můţe vzniknout z akutního vředu nebo se objeví po poranění v oblasti chronické radiodermatitidy, a to i roky od jejího ukončení. Pozdní změnou podkoţí je fibróza aţ fibroskleróza (prknovité ztuţení), výraznější je po chirurgickém výkonu, často je doprovázena lymfedémem. Nápadnější reakce můţeme pozorovat v místech se zapářkou a mechanicky dráţděnou pokoţkou. Mezi další častou reakci způsobenou radioterapií je dočasná nebo trvalá ztráta ochlupení a vlasů (alopecie a epilace). Při obvyklé frakcionaci k tomuto stavu dochází za 2-3 týdny a za měsíc aţ tři měsíce od ukončení léčby mohou začít vlasy znovu růst nebo zůstává pokoţka trvale bez ochlupení. Velice důleţitá je péče o pokoţku při léčbě. Snaţíme se kůţi nevystavovat mechanickému, fyzikálnímu (sluneční záření), či chemickému dráţdění (deodoranty). Pokoţku omýváme vlaţnou vodou s pouţitím jemného neparfémovaného mýdla. Kůţi je důleţité promazávat indiferentními preparáty (bílá vazelína) nebo preparáty obsahující kyselinu panthotenovou (např. Infadolan). Existuje hojně přípravků speciálně vyvinutých k péči o ozařovanou pokoţku. Např. Cavilon je přípravek, který dlouhodobě vytváří na pokoţce ochranný film a 30

tím ji chrání. Při ošetřování vlhkých deskvamací je nutno zajistit aseptické podmínky kvůli vzniku sekundárních infekcí. Ke krytí těchto defektů máme k dispozici gelové obvazy či hydrokoloidní krytí. [1, 9, 10, 14] Obrázek 5: Chronický vřed. Zdroj: KRO MOÚ 31

Obrázek 6: Chronické změny podkoţí (fibróza). Zdroj: KRO MOÚ 2.3.4 Sliznice Při ozařování nádorů hlavy a krku pomocí samostatné radioterapie, konkomitantní chemoradioterapie či terapie s akcelerovaným frakcionačním reţimem v podstatě vţdy vzniká poškození sliznice dutiny ústní mukozitida. Při postradiační mukozitidě vznikají změny nejen v oblasti epitelu ale i v oblasti submukózy. Nejprve dojde k rozvoji erytému, edému (I. stupeň), poté následuje rozvoj fibrinových povlaků ( špekovité povlaky, II. stupeň reakce), které mohou postupně splývat. V těţkých případech mukozitid vznikají slizniční krvácivé projevy s rizikem vzniku vředové léze nebo a nekrózou (odumřením) měkkých tkání. Tyto slizniční projevy můţeme pozorovat i ve sliznici jícnu a hltanu. Při ozáření chuťových pohárků v dutině ústní vzniká ztráta chutí a to buď částečná (hypogeusie) nebo úplná (ageusie). Pacienti bolestivě polykají a trpí zvýšeným rizikem vzniku infekcí. Velice důleţitá je ústní hygiena pomocí měkkého zubního kartáčku, fluoridové pasty a výplachy dutiny ústní vhodnými roztoky (např. šalvějový čaj, chlorhexidin, Gelclair a jiné). Před zahájením léčby radioterapií je vhodné provést stomatologické ošetření dutiny ústní 32

s ošetřením patologických procesů. Antimikrobiální a antimykotická léčba se uţívá při sekundární infekci. Při vzniku akutní slizniční toxicity v horní části zaţívacího traktu bývá i zhoršený příjem stravy pacienta, proto je jiţ před zahájením radioterapie na tuto oblast třeba zvaţovat zavedení PEG (perkutánní endoskopické gastrostomie). Pokud nelze z důvodu lokálního nálezu před zahájením radioterapie zavést gastroskop a zavést PEG, pak lze zvolit po zhoršení příjmu stravy zavedení operační gastrostomie, eventuelně pokud má být zajištěn příjem stravy jinou cestou pouze krátce, pak volíme parenterální výţivu. [4, 10, 14] 2.3.5 Slinné žlázy V důsledku ozáření malých a velkých slinných ţláz vyšší dávkou dochází k suchosti v ústech (xerostomii), jak akutní tak i chronické. K niţší produkci slin dochází většinou na začátku ozařování, můţe pokračovat i několik měsíců po jejím ukončení nebo přecházet do pozdní toxicity. Pozdní xerostomie se podílí na zhoršení kvality ţivota pacienta tím, ţe kromě pocitu sucha v ústech způsobuje i potíţe při polykání a mluvení. Léčba xerostomie je málo efektivní, a proto je důleţité dbát na prevenci jejího vzniku. Technika (radioterapie s modulovanou intenzitou svazku) šetří příušní slinné ţlázy a tím sniţují riziko vzniku xerostomie. Z obecných opatření jsou pacienti nuceni svlaţovat ústní dutinu, zvlhčovat vzduch a ţvýkat ţvýkací gumy bez cukru. Mezi substituční léčbu patří pouţití přípravku Pilocarpin, který stimuluje produkci slin (při zbytkové produkci slin) nebo další přípravky (např. Saliva-Natura, Bioténe nebo Oralbalance), které mají za úkol sliny nahrazovat. [4, 14] 2.3.6 Hltan a jícen Mezi nejčastější postiţení v této oblastí patří lehká fibróza, mírné potíţe při polykání, nebo rozvoj aţ k těţké fibróze, neschopnosti polykat tuhou stravu, jen přijímat tekutiny. Nejzávaţnější komplikace hltanu a jícnu je vznik nekrózy, perforace aţ fistuly. Polykací 33

funkce je pro kvalitu ţivota pacienta velmi důleţitá. Šetření těchto oblastí napomáhá technika. [7] 2.3.7 Hrtan V průběhu radioterapie se často objevuje otok hrtanu a s ním spojený i chrapot. V případě zúţení dýchací trubice je nutné zajistit dýchání pomoci tracheostomie (otvor v krku zajištěný pomocí kanyly). Tracheostomie se provádí i jako preventivní opatření v případě rizika dušení pacienta v důsledku lokalizace, rozsahu nádoru nebo ozařované oblasti. Otoky hrtanu po radioterapii ustupují pomalu, a pokud to zdravotní stav pacienta dovolí a otok ustoupí, můţe být přistoupeno k jejich operačnímu odstranění pomocí laseru. [17] 2.3.8 Pozdní toxicita v jiných lokalitách Osteoradionekróza je pozdní poškození kostní tkáně, po ozařování nádorů hlavy a krku je spíše u dolní neţ horní čelisti, kvůli jejímu poměrně chudému krevnímu zásobení. Většinou vzniká, pokud je radioterapie v kombinaci s chirurgickou léčbou. Klinicky se projeví otokem, bolestivosti, místní fluktuací. Důleţitá je návštěva u stomatologa a ošetření chrupu s odstupem minimálně dvou týdnů od radioterapie. Její riziko lze eliminovat základní péčí o dutinu ústní a pravidelné kontroly u stomatologa. Léčba osteoradionekrózy je dlouhá a náročná a spočívá v pouţití konzervativních nebo chirurgických léčebných postupů. Prevence vzniku trismu (ztuhnutí čelistního kloubu) je cvičení otevírání a zavírání dutiny ústní. U pacientů po ozařování nádorů hlavy a krku je třeba pravidelně sledovat hodnotu thyreiodalních hormonů kvůli vzniku hypofunkce štítné ţlázy. Mezi další vzácné chronické projevy řadíme poškození míchy - takzvaný Lhermitteův syndrom. Vzniká dva aţ tři měsíce po ukončení radioterapie a projevuje se ostrými elektrickými záškuby vyzařujícími z oblasti krku do horních končetin, trvající sekundy aţ 34

minuty. Příznaky odezní spontánně a nejeví souvislost s rozvojem pozdní myelopatie. [4, 10, 14] 35

2.4 VÝZNAM RADIOLOGICKÉHO ASISTENTA V EDUKACI PACIENTA V průběhu radioterapie je v kaţdodenním kontaktu pacient s radiologickým asistentem laborant se specializací v oboru radioterapie. Nemocný na radioterapeutické pracoviště dochází občas i delší dobu, aţ 6-8 týdnů. Je velice důleţité navázat pozitivní kontakt mezi laborantem a pacientem, proto by bylo vhodné, aby se nemocný setkával se stabilním týmem 3-4 radiologických asistentů kvůli navázání důvěry a zbavení ostychu před zdravotnickým personálem. Asistent je zprostředkovatel mezi pacientem a lékařem. Jeho stíţnosti, lokální reakce na ozáření, změny chování a další situace by měl ihned nahlásit ošetřujícímu lékaři. K zdárnému ukončení léčby pomocí radioterapie přispívá důsledné dodrţování ozařovacích podmínek, které byly vypracovány týmem odborníků. Při své odborné znalosti laborant zná projevy toxicity spojené s ozařováním a základní principy jejich léčby a zmírnění obtíţí. Prostředí ozařoven a čekáren by mělo být takové, aby se tu pacient cítil příjemně. Včetně prostorné místnosti s dostatkem časopisů, novin nebo edukačních materiálů, televizorů nebo poslechu reprodukované hudby. Edukace pacienta o průběhu ozařování, dotazy nebo potíţe nemocného jsou zaznamenány do edukačních záznamů, které jsou součástí chorobopisu nebo ozařovacího protokolu. Profesionální přístup asistenta a veškerého zdravotnického personálu napomáhá uzdravení samotného pacienta. Moderní radioterapeutické metody vyţadují vysokou kvalifikovanost při práci na radioterapeutickém pracovišti. [4, 9] 36

3 PRAKTICKÁ ČÁST 3.1 CÍL PRÁCE, HYPOTÉZY Cílem praktické části této práce je zhodnocení toxicity léčby u pacientů léčených zevní radioterapií pro nádory oblasti hlavy a krku na pracovišti Kliniky radiační onkologie Masarykova onkologického ústavu a to konkrétně srovnání toxicity léčby pomocí techniky 3D-CRT a. Na základě těchto cílů byly stanoveny tyto hypotézy: 1. Toxicita zevní radioterapie bude vyšší u pacientů ozařovaných adjuvantní (pooperační) radioterapií 2. Výskyt chronických neţádoucích účinků bude vyšší u pacientů ozařovaných technikou 3D-CRT neţ u 3.2 METODIKA PRÁCE K ověření hypotéz jsem vyuţila soubor pacientů ozařovaných pro nádory oblasti hlavy a krku na Klinice radiační onkologie Masarykova onkologického ústavu v období roku 2012 a 2011. Pomocí nemocničního systému Grey Fox jsem vybrala soubor 100 pacientů, z toho je 72 muţů a 28 ţen. Průměrný věk ozařovaných je 65 let, nejstaršímu pacientovi je 90 let a nejmladšímu 32. Soubor ozařovaných obsahuje pacienty s nádory oblasti laryngu, jazyku, tonsilly, mandibuly, spodiny ústní, slinných ţláz, orofaryngu a nasofaryngu. Pro porovnání jsem zjišťovala následující údaje: pohlaví, diagnóza, kuřáctví, techniku léčby či 3D CRT a zda-li pacienti podstoupili kurativní či adjuvantní (pooperační) radioterapii. Sledovaným znakem byl výskyt chronických neţádoucích účinků po ukončené léčbě pomocí radioterapie. Stupeň toxicity byl hodnocen pomocí RTOG skóre pro chronickou toxicitu (viz Příloha 3). 37

3.3 VÝSLEDKY Nejčastější ozařovanou anatomickou oblastí byl orofarynx a larynx a to u 20% pacientů. Nádor tonsilly byl zastoupen ve 14% a nádor oblasti jazyku ve 13%. O nádor nasofaryngu se jednalo u 11%, mandibuly a spodiny ústní u 9% pacientů, slinných ţláz u 6%. Nejméně ozařovaná oblast je hypofarynx a to u 4% pacientů. Rozdělení dle ozařované oblasti orofarynx 11.0 4.0 20.0 jazyk 6.0 14.0 9.0 9.0 20.0 13.0 larynx mandibula spodina ústní slinné žlázy tonsilla nasopharynx hypofarynx Graf č. 1: Rozdělení pacientů dle ozařované oblasti Nekuřáku se nacházelo 18%, exkuřáci, kteří zanechali kouření před více, neţ rokem bylo 19%, exkuřáci nekouřící do 12 měsíců 25% a kuřáků 33%. Pacientů s neznámou anamnézou bylo 5%. 38

Graf č. 2: Rozdělení pacientů dle kuřáctví 3.3.1 Srovnání toxicity kurativní a adjuvantní radioterapie Z vybraného souboru 40% pacientů podstoupilo radioterapii bez předchozího operačního zákroku a 60% bylo ozářeno pooperačně. Sledovala jsem míru toxicity kurativní a adjuvantní radioterapie v oblasti kůţe, podkoţí, sliznice a slinných ţláz, protoţe tyto oblasti jsou postiţený nejvíce. Bez potíţí v oblasti kůţe při samotném ozařování zůstalo pouze 12,5% pacientů, na rozdíl od pooperační léčby kdy v této ozařované oblasti nebylo postiţeno 18,3%. Fibróza u kurativní radioterapie nepostihla pouze 17,5%nemocných, mukozitida 35% a xerostomie taktéţ 35% ozařovaných. Pouze v oblasti podkoţí se nacházelo bez obtíţí pacientů méně v kurativní radioterapii neţ při adjuvantní a to o 2,5%. V případě kůţe u kurativní radioterapie byl 1. stupeň postiţení zaznamenán u 67,5%, 2. stupeň u 15% a 3. stupeň u 5% pacientů. Ve srovnání s adjuvantní radioterapii byl 2. a 3. stupeň radiodermatitidy v kurativním způsobu léčby častější. Podkoţní projevy toxicity 1. stupně se u samostatné radioterapie projevily u 50% léčených, její 2. stupeň se vyskytl v 25% a 3. stupeň u 7,5%. Pouze 2. stupeň fibrózy byl zastoupen méně často neţ u adjuvantní 39