HPV asociované gynekologické léze v dospûlém vûku MUDr. Marek Pluta, Ph.D. 1 ; doc. MUDr. Vít Unzeitig, CSc. 2, 3 1Gynekologicko-porodnická klinika UK 2. LF a FN Motol, Praha, 2 Centrum ambulantní gynekologie a primární péãe, Brno, 3 Gynekologicko-porodnická klinika MU a FN, Brno Souhrn Pluta M, Unzeitig V.. Remedia 2010; 20: 243 247. Infekce ženského genitálního traktu lidskými papilomaviry (HPV) patří k nejrozšířenějším sexuálně přenosným onemocněním. Některé typy HPV mohou způsobit vznik dysplastických slizničních změn a následných malignit urogenitálního traktu (karcinom děložního čípku, anální karcinom, karcinom penisu a vulvy). U pacientů léčíme pouze viditelné léze, subklinické stavy neléčíme a ani se nesnažíme o eradikaci virů ze tkání. Prevencí proti získání HPV infekce je očkování. Klíčová slova: humánní papilomavirus vulvární intraepiteliální neoplazie karcinom děložního hrdla HPV vakcína. Summary Pluta M. Unzeitig V. HPV-associated gynecological lesions in adults. Remedia 2010; 20: 243 247. Infections of the female genital tract by human paillomavirus (HPV) are among the most widespread sexually transmitted diseases. Some HPV types can cause dysplastic mucosal changes and subsequent urogenital malignancies (cervical cancer, anal cancer, penile cancer and vulvar cancer). Only patients with visible lesions are eligible for therapy. No attempts are made to treat subclinical conditions or to eradicate the virus from the tissues. HPV infection is preventable by vaccination. Key words: human papillomavirus vulvar intraepithelial neoplasia cervical cancer HPV vaccine. HPV infekce je povaïována za nejroz- ífienûj í pohlavnû pfienosnou chorobu. Nûkteré studie odhadují, Ïe vût ina sexuálnû aktivní dospûlé populace (odhaduje se dokonce, Ïe se jedná aï o 75 80 %) je v prûbûhu Ïivota vystavena jednomu nebo více typûm HPV virû (av ak infekce ãasto probûhne bezpfiíznakovû). Lidsk papilomavirus patfií mezi DNA viry (obr. 1). Jedná se o bûïn virus, kter postihuje jak muïe, tak i Ïeny. Existuje více neï 100 typû HPV, které mohou pûsobit na rûzné oblasti tûla. Asi 30 typû HPV postihuje oblast genitálií a jsou známé jako genitální lidské papilomaviry. Vysoce rizikové typy humánního papilomaviru (HR HPV; high risk HPV) jsou kauzální pfiíãinou celé fiady karcinomû a prekanceróz. Jasnû dominují gynekologické zhoubné nádory; HPV viry jsou nejãastûj- Graf 1 Procentuální výskyt karcinomů asociovaných s onkogenními typy HPV virů; podle [10, 11] Herrero, et al., 2003; WHO, 1999. í sexuálnû pfiená enou infekcí a v prûbûhu Ïivota se s nimi setká aï 80 % populace. Nákaza HR HPV v ak je tû neznamená následn vznik zhoubného nádoru. V mnoha pfiípadech (napfi. rakovina dûloïního hrdla) se jedná o podmínku nezbytnou k jeho rozvoji. Schematické znázornûní nákazy HPV virem ukazuje obr. 2. V následujícím pfiehledu je uvedena prevalence HR HPV v jednotliv ch podskupinách gynekologick ch zhoubn ch nádorû a prûmûrn absolutní poãet tûchto nádorû v âr za poslední roky: 98 99 % karcinomû dûloïního hrdla (1100/rok) 90 % prekanceróz vulvy 40 % karcinomû vulvy (180/rok) 100 % kondylomat vulvy 90 % prekanceróz pochvy 50 % karcinomû pochvy (40/rok). Graf 1 uvádí procentuální v skyt karcinomû asociovan ch s onkogenními typy HPV virû. Souãasné znalosti o patogenezi HPV infekce jsou dynamicky modifikovány novû pfiíchozími studiemi a pomûrnû radikálnû mûní dosavadní názory na kritéria vzniku skupin rizikov ch z hlediska nádorov ch onemocnûní, vãetnû zmûn v klinické praxi a ve screeningov ch modelech. Prospektivní follow-up studie u stfiedo kolaãek ve Spojen ch státech nalezla u primárnû HPV negativních Ïen po zahájení pohlavního Ïivota 30% HPV pozitivitu do 12 mûsícû, do 48 mûsícû bylo HPV pozitivních uï 54 % Ïen [1]. Jiné studie dokumentovaly aï 80% pozitivitu po pûti letech od zahá- 243
Obr. 1 Human papillomavirus (HPV, lidský papilomavirus) neobalený DNA virus z čeledi Papillomaviridae. Vyskytuje se pouze u lidí, k replikaci dochází v jádře, má schopnost perzistovat v buňkách a transformovat je, vykazuje značnou rezistenci vůči zevnímu prostředí. jení pohlavního Ïivota. Naprostá vût ina HPV infekcí je ale zvládnuta vlastní bunûãnou imunitou hostitele. U mlad ch Ïen je prokázána eliminace HPV infekce v 60 % do 12 mûsícû a v 80 % v období 23 mûsícû od prûniku viru do tûla hostitelky [2]. V jiné studii prezentoval ji Moscicki a kol. v roce 2004 bylo prokázáno spontánní vymizení lehk ch prekanceróz dûloïního hrdla u mlad ch Ïen v 91 % pfiípadû v období 36 mûsícû [3, 4]. Nejvy í prevalence HPV infekce je pozorována ve vûku 20 25 let. Ve vûku 35 let je prevalence HPV udávána na úrovni 5 %. Jiná studie popisuje prevalenci HR HPV ve vûku vy ím neï 45 let jako stabilizovanou na úrovni 5 % a u Ïen stejné vûkové kategorie s negativní cytologií popisuje tato práce HR HPV prevalenci na hladinû 3 %. Cel tento proces je dán vlastní bunûãnou imunitou. Îeny se v ak vût inou vyrovnávají se specifickou HPV infekcí vázanou na konkrétní typ, ale i pfiesto tato dlouhodobá, moïná i celoïivotnû vybudovaná imunita nezabrání infekci jin m HPV typem. Existoval teoretick pfiedpoklad, Ïe Ïeny v dospûlém vûku s normálním gynekologick m vy etfiením a HPV negativitou jsou v minimálním riziku pro rozvoj cervikálního karcinomu. Aktuálnû publikované práce tento názor opravují. Studie na kolumbijsk ch Ïenách prokázala riziko novû získané HPV infekce v prûbûhu 5 let pro kohortu Ïen ve vûku 30 44 let na úrovni 20 % a ve vûku nad 45 let se pûtileté riziko pohybuje stále na hladinû 11 %. Jiná práce prokázala kumulativní prevalenci HPV infekce u 45 64let ch Ïen ve v i 34 % a 24 % pro HR HPV. V této vûkové kohortû byl nejãastûji detekován HPV HR typ 16 (v 72 % pfiípadû) [5]. Nové informace pro nás znamenají, Ïe Ïeny jsou ohroïeny celoïivotním rizikem nákazy HPV infekcí. Toto riziko je u star ích Ïen men í v porovnání s dívkami v období adolescence. Oproti tomu u star ích Ïen dominuje perzistentní infekce a tento moment je klíãov m pro vznik HPV asociovan ch prekanceróz a karcinomû [6]. Prekancerózy a zhoubné nádory vulvy Zhoubné nádory vulvy nepatfií k ãast m onemocnûním. Jejich incidence se v ak v âr dlouhodobû postupnû zvy uje a nyní se pohybuje na úrovni 5 pfiípadû ze 100 000. S tímto onemocnûním je pomûrnû v znamnû asociována HPV infekce. HR HPV detekujeme zhruba u 90 % prekanceróz, samotné karcinomy vulvy jsou s HR HPV asociovány pfiibliïnû ve 40 % pfiípadû. Vulvární karcinomy jsou doménou hlavnû pokroãilého vûku (sedmé a osmé decennium), nicménû celosvûtovû se setkáváme s nárûstem vulvárních prekanceróz a HPV asociovan ch karcinomû v niï ím vûku (ãtvrté aï esté decennium). V rozvinut ch zemích se udává roãní nárûst tûchto lézí o 2,4 %. Velmi obtíïnû se hledají v literatufie data o zvy ování poãtu prekanceróz vulvy (vulvar intraepithelial neoplasia VIN; vulvární intraepiteliální neoplazie). Problém spoãívá v tom, Ïe tato data nepodléhají povinné statistice, v roce 2004 do lo ke zmûnû klasifikace VIN a vût inou se v publikacích jedná o tzv. single institution studies. Nicménû data dostupná pfii aproximaci na aktuální klasifikaci ukazují vzestup v skytu VIN v USA v období 1973 2000 o 411 %, ve stejném období byl zaznamenán nárûst poãtu vulvárních karcinomû o 20 %. Norsk registr ukazuje na nárûst incidence VIN u Ïen do 40 49 let vûku s následn m poklesem. Obrácenû v skyt invazivních nádorû vulvy v tomto registru stoupá po 50. roce Ïivota bez jasného vrcholu. V roce 2004 do lo ke zmûnû klasifikace prekanceróz vulvy. Aktuálnû rozli ujeme typick HPV asociovan VIN a VIN diferencovan non-hpv asociovan. HPV asociované VIN jsou doménou mlad ího vûku, klinicky se prezentují vût- Obr. 2 Schéma průběhu nákazy HPV. Bazální buňky (růžové buňky s modrým jádrem) cervikálního epitelu spočívají na bazální membráně, která je podepřena škárou (dermis). K přenosu HPV infekce dochází sexuálním kontaktem přes mikroabraze v cervikálním epitelu. Následuje nákaza bazálních buněk, exprese časných genů a virová replikace DNA, čímž vzniká epizomální DNA (tmavě oranžové buňky), virové částice se postupně šíří do dlaždicových buněk. Progrese neléčené léze k invazivnímu karcinomu je spojená s integrací HPV genomu do hostitelské DNA (světle oranžové buňky). 244
245
inou multifokálními lézemi a pfiedstavují aï 90 % v ech diagnostikovan ch pfiípadû VIN. Non-HPV asociované prekancerózy se oznaãují jako diferencovan VIN. Tyto léze vznikají pfieváïnû na podkladû lichenózních trofick ch zmûn u star ích Ïen. Vût- inou se jedná o léze unilokulární s velmi agresivním potenciálem k rûstu a pfiemûnû v invazivní karcinom. Pfiedstavují pfiibliïnû 10 % diagnostikovan ch prekanceróz vulvy. Na základû typick ch HPV asociovan ch VIN vzniká cca 30 40 % HPV asociovan ch invazivních karcinomû vulvy. Ve skupinû prekanceróz dominuje HPV 16 v 72 % pfiípadû. V kohortû v ech invazivních karcinomû detekujeme HPV 16 v 30 % pfiípadû. Zhruba 70 % karcinomû vulvy vzniká na základû diferencovan ch VIN, pravdûpodobnû kvûli jejich vy í agresivitû a niï í moïnosti detekce prekanceróz u star í populace. Kondylomata vulvy Kondylomata pfiedstavují benigní sexuálnû pfienosné afekce zevního genitálu, perinea a anální oblasti Ïen a muïû, jeï jsou zpûsobeny málo rizikov mi typy humánního papilomaviru (LR HPV; low risk HPV). Dominantními typy jsou HPV 6 a HPV 11 (94 % pfiípadû). Ve 3 % infekcí mûïeme diagnostikovat kombinaci LR HPV a HR HPV, ve 3 % pfiípadû jsou prezentovány jiné typy HPV. Nejvy í v skyt spadá do období 20 24 let vûku, a to u obou pohlaví stejnû. Aktuálnû dostupná data jsou podobná datûm vztahujícím se k HR HPV. I ve vy ím vûku stále pfietrvává riziko nákazy novou LR HPV infekcí asociovanou se vznikem kondylomat zevního genitálu. Prekancerózy a zhoubné nádory dûloïního hrdla Incidence zhoubn ch nádorû dûloïního hrdla se v âr dlouhodobû pohybuje na úrovni 19 20 pfiípadû ze 100 000, coï pfiedstavuje v na ich podmínkách cca 1100 novû diagnostikovan ch onemocnûní roãnû. HR HPV infekce je klíãov m momentem pro rozvoj této nemoci, v 70 % je pfiíãinou typ HPV 16 nebo HPV 18. Jedná se o chorobu plnû preventabilní na základû organizovaného screeningu. Pfiesn poãet novû diagnostikovan ch a dispenzarizovan ch prekanceróz v âr není znám, odhaduje se o etfiení asi 10 13 tisíc prekanceróz dûloïního hrdla roãnû. Prevalence HPV v jednotliv ch vûkov ch kohortách je popsána v úvodu ãlánku. Maximum prekanceróz je o etfiováno v prûmûrném vûku 30 35 let. V âr je první pík incidence zhoubn ch nádorû dûloïního hrdla pfiibliïnû ve vûku 45 let, v této kategorii se jedná vût inou o tzv. ãasná stadia, kdy je v skyt nádoru omezen na oblast dûloïního hrdla. Tato stadia jsou primárnû indikována k léãbû chirurgické. Druh vrchol incidence se nachází ve vûku 65 let, zde diagnostikujeme vût inou stadia pokroãilá, primárnû nevhodná k operaãní léãbû. Podobn prûbûh vûkové distribuce je ve v ech rozvinut ch zemích. Aktuální data o moïnosti novû získané infekce ve vy ím vûku vysvûtlují pfietrvávající riziko vzniku neoplazie dûloïního hrdla i ve vy - ích vûkov ch kategoriích [5, 6]. MoÏnosti prevence Z epidemiologického hlediska rozli ujeme prevenci primární, sekundární a terciární. Pro prekancerózy dûloïního hrdla existují screeningové mechanismy zaloïené na pravideln ch odbûrech cytologick ch stûrû z dûloïního hrdla sekundární prevence. Pokud je screening zaloïen pouze na cytologii, jeho senzitivita se pohybuje na úrovni 60 70 %. Pokud je zaloïen na onkologické cytologii a je kombinován s HR HPV testací, dosahuje 98 100% senzitivity. Aktuálnû je od 1. 1. 2009 v âr zaveden organizovan, vûkem nelimitovan screening, zaloïen na roãních odbûrech onkologické cytologie [7 9]. âtyfii roky je na trhu k dispozici HPV vakcína, která znamená zcela revoluãní krok v onkologické prevenci. Je schopna na úrovni primární prevence zabránit rozvoji vzniku nádoru. Jedná se o vakcínu vysoce efektivní. Na trhu je k dispozici vakcína bivalentní proti HR HPV typu 16 a 18 a vakcína kvadrivalentní proti HR HPV typu 16 a 18 v kombinaci proti LR HPV typu 6 a 11. Úãinnost obou vakcín je k aktuálnímu datu 100% proti oãkovan m typûm virû, díky zkfiíïené úãinnosti a fylogenetické podobnosti mezi jednotliv mi typy HPV pfiedstavuje více neï 80% ochranu proti vzniku rakoviny dûloïního hrdla. Pro kvadrivalentní vakcínu jsou k dispozici i data na ochranu proti prekancerózám a karcinomûm vulvy, stejnû tak proti kondylomatûm zevního genitálu. Data publikovaná v roce 2009 prokázala vysokou efektivitu kvadrivalentní vakcíny v prevenci nádorového onemocnûní u Ïen ve vûku 24 45 let. Pro aktuální gynekologickou praxi a prevenci nádorov ch onemocnûní v roce 2010 lze zdûraznit tfii momenty. Organizovan screening zaloïen na akreditovan ch laboratofiích pfiedstavuje úãinn model sekundární prevence. Cílem screeningu je vyhledat pfiednádorové stavy nebo ãasná invazivní stadia. Ke screeningovému vy etfiení je vhodná metoda, která není invazivní, je reprodukovatelná a zaruãuje kontrolu kvality. Cytologické stûry odebrané z dûloïního hrdla splàují popisovaná kritéria. Pro úspû n screening je nutno zajistit akreditované laboratofie splàující kritéria kvality a dostateãné pokrytí cílové populace. V âr byl zahájen aktivní screening k datu 1. 1. 2009, je ustanoven seznam akreditovan ch laboratofií a Ïeny jsou aktivnû zvány k odbûrûm. Tento aktivní systém by mûl v následujících letech (jak jsme zaznamenali v jin ch zemích) razantnû sníïit incidenci cervikálního karcinomu. Efektivitu systému lze zv it zavedením HR HPV testace do screeningového systému, k ãemuï zatím v âr nedo lo. âtvrt m rokem je k dispozici moïnost naprosto ojedinûlé primární prevence HPV vakcinace. Jako nejefektivnûj í se ukázala vakcinace tzv. HPV naivních dívek, které se je tû nesetkaly s infekcí HPV, nejlépe tûsnû pfied zahájením pohlavního Ïivota. Z epidemiologického hlediska, abychom mohli vysledovat populaãní efekt vakcíny na pokles incidence onemocnûní, by bylo nutné plo - nû oãkovat opakovanû celé generace mlad ch dívek. Toto je zatím v na ich podmínkách nereálné, proto zûstává úhrada vakcinace na individuální bázi jako zcela unikátní ochrana vlastního zdraví. V tomto smyslu bychom mûli informovat na e klientky. DÛleÏitou a novou informací je fakt, Ïe pfietrvává riziko novû získané HPV infekce do vy ího vûku, coï spolu s perzistující HR HPV infekcí pfiedstavuje zcela zásadní riziko pro vznik gynekologické neoplazie. Novû dostupná data prokazují efektivitu kvadrivalentní vakcíny v populaci Ïen ve vûku 24 45 let jako protekci proti vzniku prekanceróz a invazivních nádorû zevního genitálu. Protekce v této skupinû je prokázána 92% redukcí perzistentních infekcí a 91% redukcí HPV asociovan ch lézí genitálu proti vakcinovan m virûm v prooãkované populaci oproti populaci neoãkované. Vakcína podaná v této vûkové skupinû vykazuje vysokou protektivní efektivitu a vedle úãinného screeningu pfiedstavuje dal í v znamn nástroj moderní lékafiské péãe v prevenci nádorov ch onemocnûní. 246
Literatura [1] Winer RL, Lee SK, Hughes JP, et al. Genital human papillomavirus infection: incidence and risk factors in a cohort of female university students. Am J Epidemiol 2003; 157: 218 226. [2] Brown DR, Shew ML, Qadadri B, et al. A longitudinal study of genital human papillomavirus infection in a cohort of closely followed adolescent women. J Infect Dis 2005; 191: 182 192. [3] Richardson H, Kelsall G, Tellier P, et al. The natural history of type-specific human papillomavirus infections in female university students. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2003; 12: 485 490. [4] Moscicki AB, Shiboski S, Hills NK, et al. Regression of low-grade squamous intra-epithelial lesions in young women. Lancet 2004; 364: 1678 1683. [5] Mu ~ noz N, Méndez F, Posso H, et al. Instituto Nacional de Cancerologia HPV Study Group. Incidence, duration, and determinants of cervical human papillomavirus infection in a cohort of Colombian women with normal cytological results. J Infect Dis 2004; 190: 2077 2087. [6] Smith EM, Johnson SR, Ritchie JM, et al. Persistent HPV infection in postmenopausal age women. Int J Gynecol Obstet 2004; 87: 131 137. [7] Kjaer S, Hogdall E, Frederiksen K, et al. The absolute risk of cervical abnormalities in high-risk human papillomavirus-positive, cytologically normal women over a 10-year period. Cancer Res 2006; 66: 10630 10636. [8] Naucler P, Ryd W, Törnberg S, et al. HPV type- -specific risks of high-grade CIN during 4 years of follow-up: a population-based prospective study. Br J Cancer 2007; 97: 129 132. [9] Castle PE, Fetterman B, Poitras N, et al. Five- -year experience of human papillomavirus DNA and Papanicolaou test cotesting. Obstet Gynecol 2009; 113: 595 600. [10] Herrero R, Castellsagué X, Pawlita M, et al. Human papillomavirus and oral cancer: the International Agency for Research on Cancer multicenter study. J Natl Cancer Inst 2003; 95: 1772 1783. [11] World Health Organization. The current status of development of prophylactic vaccines against human papillomavirus infection. Report of a technical meeting; 1999. 247