Příloha č.3 k rozhodnutí o prodloužení registrace č.j.: sukls13019/2005 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU (SPC) 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU APO-FLUTAMIDE Potahované tablety 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Flutamidum 250 mg v 1 potahované tabletě. Pomocné látky: Jedna potahovaná tableta přípravku APO-FLUTAMIDE obsahuje 250 mg monohydrátu laktosy Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1 3. LÉKOVÁ FORMA Potahované tablety. Popis přípravku: bílé až téměř bílé, kulaté, bikonvexní potahované tablety, na jedné straně půlící rýha a vyraženo FLUT nad a 250 pod půlící rýhou a APO na druhé straně tablety. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace APO-FLUTAMIDE je indikován k paliativní léčbě při pokročilých stádiích karcinomu prostaty tam, kde je indikována suprese účinku testosteronu. Používá se jako úvodní terapie v kombinaci s agonistou LHRH nebo s orchiektomií. Dále se používá u pacientů, kteří agonistu LHRH již dostávají a kteří již podstoupili chirurgickou kastraci. 4.2 Dávkování a způsob podání Doporučené dávkování je 250 mg 3 krát denně po 8 hodinách. Doporučuje se podávat flutamid ke snížení intenzity vzplanutí potíží při začátku terapie agonistou LHRH (u 3-10 % pacientů agonista LHRH vyvolá zesílení kostních bolestí při metastázách a zhoršení potíží s mikcí u karcinomu prostaty). Proto se doporučuje zahájit terapii flutamidem 3 dny před začátkem léčby agonistou LHRH a pak v léčbě pokračovat. Přípravek se užívá nejlépe po jídle, tablety se polykají celé, nerozkousané, a zapíjejí se malým množstvím tekutiny. Terapie může být dlouhodobá, v klinických studiích se přípravek podával déle než 4,5 roku. Dávkování při poruše funkce ledvin Úprava dávkování není nutná. Je však třeba uvážit, jak bude pacient na terapii reagovat. Dávkování u pacientů vyššího věku U starších pacientů s normální jaterní funkcí není třeba upravovat dávky. Dávkování při poruše jaterních funkcí Při zahájení terapie není zapotřebí upravovat dávky. V dalším průběhu léčby je však třeba pravidelně kontrolovat jaterní funkce. Objeví-li se laboratorní známky jaterní poruchy 1/7
v průběhu terapie flutamidem za nepřítomnosti biopticky potvrzených jaterních metastáz, je třeba terapii flutamidem ukončit. 4.3 Kontraindikace Přecitlivělost na flutamid nebo na pomocné látky přípravku. 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití U pacientů, u kterých nebyla provedena farmakologická nebo chirurgická kastrace, je třeba vzít v úvahu pravidelné ověřování počtu spermií. U těchto pacientů podávání flutamidu vede ke zvýšení hladiny testosteronu a estradiolu, takže může docházet k zadržování tekutin. Proto by se tento přípravek měl používat opatrně v případě kardiovaskulárního onemocnění. Zvláštní opatrnost se doporučuje i u pacientů s poškozenou funkcí jater. Případné zhoršení jaterní funkce se obvykle upraví po přerušení léčby, i když se objevilo několik zpráv o fatálním konci u pacientů, jimž byla podávána účinná látka flutamidum, a to jako důsledek vážného poškození jater. Pravidelné jaterní testy by se měly zvažovat u všech pacientů a měly by se provádět u pacientů dlouhodobě léčených, zejména při prvních příznacích zhoršené jaterní funkce (např. svědění, tmavá moč, přetrvávající anorexie, žloutenka, citlivost pravého horního kvadrantu nebo nevysvětlitelné chřipkové příznaky). Flutamid a jeho metabolity mohou vyvolat hnědé až zelenožluté zbarvení moči. Přípravek obsahuje monohydrát laktosy. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, hereditární laktázovou deficiencí nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy by tento přípravek neměli užívat. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Flutamid může zesílit antikoagulační účinek perorálních antikoagulancií. Při takové kombinaci je třeba pečlivě sledovat protrombinový čas a v případě potřeby upravit dávkování antikoagulancia. 4.6 Těhotenství a kojení APO-FLUTAMIDE je indikován pouze pro podávání pacientům mužského pohlaví. U těhotných a kojících žen nebyly provedeny žádné studie. Proto musí být vzata v úvahu možnost, že flutamid může při užívání těhotnou ženou vyvolat poškození plodu a může být přítomen v mateřském mléce kojící ženy. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Flutamid vzácně může někdy vyvolat únavu, vzácně závratě a zkalené vidění. Pacient by proto měl být informován o tom, že iniciální sedativní efekt přípravku může ovlivnit schopnost řízení motorových vozidel a obsluhy strojů. 4.8 Nežádoucí účinky Monoterapie: v klinických studiích byly nejčastějšími nežádoucími účinky při léčbě flutamidem gynekomastie a/nebo zvýšená citlivost prsů, v některých případech provázené galaktoreou. Tyto reakce po přerušení léčby nebo snížení dávek spontánně vymizely. Flutamid se vyznačuje nízkým potenciálem ovlivňovat kardiovaskulární funkce a ve srovnání s dietylstilbestrolem je tato schopnost významně nižší. Méně časté nežádoucí účinky: průjem, nauzea, zvracení, zvýšená chuť k jídlu, insomnie, únava, přechodné poruchy jaterních funkcí a hepatitida (viz bod 4.4.). Vzácně se vyskytující nežádoucí účinky: pokles libida, žaludeční potíže, anorexie, bolesti připomínající bolesti při vředové chorobě, pálení žáhy, obstipace, edém, ekchymóza, herpes 2/7
zoster, pruritus, lupusový syndrom, bolesti hlavy, závratě, slabost, nevolnost, rozmazané vidění, žízeň, bolesti na hrudi, úzkost, deprese a lymfedém. Kombinovaná terapie: nejčastěji uváděnými nežádoucími účinky při kombinované terapii flutamidem a agonistou LHRH jsou návaly horka, pokles libida, impotence, průjem, nauzea a zvracení. S výjimkou průjmu se tyto nežádoucí účinky dostavují se srovnatelnou frekvencí i při samotné monoterapii agonisty LHRH. V klinických studiích nebyl mezi skupinou placebovou a skupinou osob léčených kombinací flutamid-agonista LHRH zjištěn v incidenci gynekomastie žádný významný rozdíl. Tabulka 1. Nežádoucí účinky ve vztahu k léčbě velmi časté (>1/10); časté (>1/100, <1/10); méně časté (>1/1 000, <1/100); vzácné (>1/10 000, <1/1 000); velmi vzácné (<1/10 000) Kurzíva indikuje zkušenosti po uvedení na trh Třídy orgánových systémů Flutamid Flutamid plus LHRH Infekce a infestace Novotvary benigní, maligní (včetně cyst a polypů) Poruchy krve a lymfatického systému Herpes zoster Prsní novotvary u mužů* Edém, ekchymóza, lymfedém Anémie, leukopenie, edém, trombocytopenie Poruchy imunitního systému Poruchy metabolizmu a výživy Psychiatrické poruchy Lupus-like syndrom Zvýšená chuť k jídlu Anorexie Nespavost Hemolytická anemie, makrocytická anemie, methemoglobinemie, sulfhemoglobinemie Anorexie Hyperglykemie, zhoršení diabetes mellitus Úzkost, deprese Deprese, úzkost Poruchy nervového systému Závrať Ospalost, zmatenost, nervozita Poruchy oka 3/7
Cévní poruchy Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Gastrointestinální poruchy Velmi časté : Poruchy jater a žlučových cest Rozmazané vidění Průjem, nevolnost, zvracení Žaludeční potíže, bolest podobná jako u žaludečního vředu, pálení žáhy, zácpa Hypertenze Intersticiální choroba plic Průjem, nevolnost, zvracení Nespecifické gastrointestinální poruchy Žloutenka Poruchy kůže a podkožní tkáně Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Poruchy ledvin a močových cest Poruchy reprodukčního systému a prsu Velmi časté Hepatitida Pruritus Fotosenzitivita Gynekomastie Cholestatická žloutenka, jaterní encefalopatie, jaterní nekróza, případy smrti po závažném poškození jater Vyrážka Fotosenzitivita, erytém, ulcerace, bulózní erupce, epidermální nekrolýza Neuromuskulární symptomy Symptomy genitourinárního ústrojí Změna barvy moče na jantarovou nebo žluto-zelenou Pokles libida, 4/7
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace : Vícenásobná vyšetření a/nebo citlivost prsů, galaktorea Pokles libida Snížený počet spermií Únava Bolest hlavy, slabost, malátnost, žízeň, bolest na hrudi Přechodná abnormální funkce jater impotence, návaly horka Gynekomastie Podráždění v místě vpichu Změny funkce jater, zvýšení koncentrace dusíku močoviny v krvi (BUN) Zvýšení sérového kreatininu * Byly hlášeny dva případy vzniku maligních novotvarů prsů u mužských pacientů léčených flutamidem. V jednom z těchto případů šlo o zhoršení již dříve existujícího nodulu, který byl poprvé detekován tři až čtyři měsíce před zahájením monoterapie flutamidem u pacienta s benigní hypertrofií prostaty. Po excizi byl diagnostikován jako málo diferencovaný duktální karcinom. Druhý případ zahrnoval gynekomastii a nodulus, které byly zjištěny dva, respektive šest měsíců po zahájení léčby flutamidem v monoterapii pro pokročilý karcinom prostaty. Devět měsíců po zahájení léčby byl uzlík excidován a diagnostikován jako středně diferencovaný invazivní duktální tumor se stagingem T4N0M0, G3 a bez metastáz. 4.9 Předávkování Dávka flutamidu, která by vyvolala klinické příznaky předávkování anebo smrtící intoxikaci, není známa. Je znám jeden případ, kdy pacient přežil jednorázovou dávku 5 g bez vzniku nežádoucích účinků. Pokud se nedostaví spontánní emeze, je vhodné ji vyvolat u pacienta, který je při plném vědomí. Dále se doporučuje monitorovat životní funkce. Protože velmi vysoký podíl flutamidu je vázán na bílkoviny, nelze jej odstranit dialýzou. Léčba je symptomatická a podpůrná. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1. Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: hormonální léčiva používaná v onkologii, antiandrogeny ATC kód: L02BB01 Flutamid vykazuje silný antiandrogenní účinek podmíněný inhibicí vychytávání androgenů a/nebo inhibicí vazby androgenů v jádrech buněk cílových tkání. U dospělých potkaních samců 5/7
byla při denní aplikaci flutamidu výrazně snížena hmotnost prostaty a hmotnost semenného váčku. Obecná farmakologie Ve studiích na zvířatech vykazuje flutamid výrazný antiandrogenní účinek. Tento účinek je zprostředkován inhibicí vychytávání androgenů a/nebo inhibicí vazby androgenů v jádrech buněk cílových tkání nebo obojím. Karcinom prostaty je znám jako androgen-senzitivní a reaguje na léčbu, která působí proti účinku androgenů a/nebo odstraňuje zdroj androgenů, např. kastrace. Po aplikaci flutamidu bylo zaznamenáno zvýšení plazmatických hladin testosteronu a estradiolu. 5.2. Farmakokinetické vlastnosti Farmakokinetika u lidí Analýza plazmy, moči a stolice po podání jednotlivé perorální dávky 200 mg flutamidu značeného tritiem lidským dobrovolníkům prokázala, že flutamid je rychle a kompletně absorbován. Je vylučován přes 72 hodin hlavně močí a pouze 4,2 % je vyloučeno stolicí. Složení radioaktivity v plazmě prokázalo, že flutamid je rychle a extenzivně metabolizován, přičemž 1 hodinu po podání tvoří flutamid 2,5 % plazmatické radioaktivity. V plazmě bylo identifikováno alespoň 6 metabolitů. Hlavní plazmatický metabolit je biologicky aktivní alfahydroxylovaný derivát, který činí 23 % plazmatického tritia za 1 hodinu po podání. Hlavní metabolit v moči je 2-amino-5-nitro-4-(trifluorometyl)fenol. Po užití jednotlivé perorální dávky 250 mg flutamidu zdravými dospělými dobrovolníky byly zjištěny nízké plazmatické hladiny různého množství flutamidu. Biologicky aktivní alfahydroxylovaný metabolit dosahuje maximální plazmatické hladiny za přibližně 2 hodiny, což značí, že je z flutamidu rychle tvořen. Plazmatický poločas tohoto metabolitu je přibližně 6 hodin. Po opakovaném perorálním podání 250 mg flutamidu 3 krát denně normálním geriatrickým dobrovolníkům dosahují flutamid a jeho aktivní metabolit ustáleného stavu v plazmě po čtvrté dávce flutamidu. Poločas aktivního metabolitu u geriatrických dobrovolníků je po jednotlivé dávce přibližně 8 hodin a za ustáleného stavu je 9,6 hodin. Za ustáleného stavu koncentrací v plazmě in vivo 24-78 ng/ml je flutamid vázán na proteiny plazmy z 94-96 %. Aktivní metabolit flutamidu je in vivo za ustáleného stavu plazmatických koncentrací 1556-2284 ng/ml vázán na proteiny plazmy z 92-94 %. Farmakokinetika u zvířat U samců potkanů jsou vrcholové koncentrace ve tkáních dosaženy 6 hodin po aplikaci flutamidu. Koncentrace byly nejvyšší v GIT, játrech a ledvinách, což odpovídá primární úloze těchto tkání v metabolismu a exkreci flutamidu. Ani flutamid ani jeho hlavní metabolit se neakumulovaly v akcesorních pohlavních orgánech (prostatě a testes). U potkaních samců nejsou po perorální aplikaci 14 C-flutamidu v dávce 5 mg/kg ani flutamid ani žádný z jeho metabolitů přednostně akumulovány v žádné z tkání, s výjimkou prostaty. Totální hladiny látky byly ve všech tkáních nejvyšší 6 hodin po aplikaci látky. Hladiny klesaly zhruba podobnou rychlostí na nízké hladiny za 18 hodin. Hlavní metabolit byl ve všech sledovaných tkáních přítomen ve vyšších koncentracích než flutamid. Po aplikaci flutamidu bylo zaznamenáno zvýšení plazmatických hladin testosteronu a estradiolu. 5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Akutní toxicita flutamidu, sledovaná u pokusných zvířat, se projevovala snížením aktivity, piloerekcí, dušností, ataxií, anorexií, lakrimací, útlumem, emezí a methemoglobinemií. Hodnoty LD 50 se neuvádějí. Studie subchronické a chronické toxicity u různých druhů pokusných zvířat 6/7
ukázaly pouze důsledky antiandrogenního působení látky, někdy zvýšení hmotnosti jater. U psů se objevilo zvýšení aktivity transamináz bez morfologických změn na játrech, u potkanů byly nalezeny adenomy Leydigových buněk. Mutagenní účinky nalezeny nebyly. Po vysokých dávkách (více než 30 mg/kg) se u potkanů objevily adenomy a karcinomy mléčné žlázy. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1. Seznam pomocných látek Magnesium-stearát, koloidní bezvodý oxid křemičitý, monohydrát laktosy, mikrokrystalická celulosa, sodná sůl kroskarmelosy, hypromelosa 2910/5, hyprolosa, makrogol 3350, oxid titaničitý, karnaubský vosk. 6.2. Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3. Doba použitelnosti 2 roky. 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při teplotě do 25 C v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí. 6.5 Druh obalu a velikost balení Bílá, HDPE lahvička uzavřená fólií Al/ papír a PE šroubovacím uzávěrem. Velikost balení: 50 a 100 potahovaných tablet 6.6 Návod k použití přípravku, zacházení s ním Tablety k perorálnímu podání. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Apotex Europe BV, Leiden, Nizozemsko. 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 44/018/01-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 24.1.2001 / 21.10. 2009 10. DATUM REVIZE TEXTU 21.10. 2009 7/7