VÝKONNÁ REDAKČNÍ RADA MANAGING EDITORS VEDOUCÍ REDAKTOR EDITOR-IN-CHIEF VÝKONNÝ REDAKTOR DEPUTY EDITOR REDAKTOŘI ASSOCIATE EDITORS

klinická onkologie 6/2008 ROČNÍK / VOLUME 21 15. prosince 2008 VYDÁVÁ / PUBLISHER ČESKÁ LÉKAŘSKÁ SPOLEČNOST J. E. PURKYNĚ CZECH MEDICAL ASSOCIATION J. E. PURKYNĚ IČO 444359 ČASOPIS ČESKÉ ONKOLOGICKÉ SPOLEČNOSTI A SLOVENSKEJ ONKOLOGICKEJ SPOLOČNOSTI THE JOURNAL OF THE CZECH AND SLOVAK ONCOLOGICAL SOCIETIES V NAKLADATELSTVÍ / PUBLISHING HOUSE ApS BRNO, spol. s r. o. IČO 00543535 Božetěchova 2 612 66 Brno e-mail: papezova@aps-brno.cz Redakce / EDITORIAL OFFICE Masarykův onkologický ústav Brno Žlutý kopec č. 7 656 53 Brno Sekretář redakce / Journal coordinator Brian Fait mobil: 775 368 144 Přijetí příspěvků: e-mail: vukfait@gmail.com e-mail: fait.brian@gmail.com Tiskne Moravská typografie, a. s. Brno, Moravské náměstí 13 IČO 15549763 Vychází 6krát ročně / Issued six times a year Roční předplatné 180 Kč pro studenty LF 90 Kč Expedici na základě roční objednávky vyřizuje redakce Ministerstvo kultury ČR MK ČR 5158 ISSN 0862-495 X (print) ISSN 1802-5307 (online) INTERNET vstupní adresa: http://www.linkos.cz http://www.mou.cz INDEXED IN EXCERPTA MEDICA EXCERPTED IN BIBLIOGRAPHIA MEDICA CZECH VÝKONNÁ REDAKČNÍ RADA MANAGING EDITORS VEDOUCÍ REDAKTOR EDITOR-IN-CHIEF VÝKONNÝ REDAKTOR DEPUTY EDITOR REDAKTOŘI ASSOCIATE EDITORS ČOUPEK PETR, Brno FORETOVÁ LENKA, Brno HÁJEK ROMAN, Brno KOCÁK IVO, Brno REDAKČNÍ RADA EDITORIAL BOARD ADAM ZDENĚK, Brno BABUŠÍKOVÁ OLGA, Bratislava BARTOŠ JIŘÍ, Liberec BEDNAŘÍK OTAKAR, Brno CWIERTKA KAREL, Olomouc JURGA LUDOVIT, Trnava KAUŠITZ JURAJ, Bratislava KLENER PAVEL, Praha KOVAŘÍK JAN, Brno ČESTNÍ ČLENOVÉ REDAKČNÍ RADY EDITORS EMERITI BILDER JOSEF, Brno ECKARDT SANDOR, Budapešť KLASTERSKÝ JAN, Brusel KOUTECKÝ JOSEF, Praha REJTHAR ALEŠ FAIT VUK SVOBODA MAREK, Brno VALÍK DALIBOR, Brno VORLÍČEK JIŘÍ, Brno ŽALOUDÍK JAN, Brno KOZA IVAN, Bratislava MAYER JIŘÍ, Brno MELICHAR BOHUSLAV, Hr. Králové ONDRUŠ DALIBOR, Bratislava PAČOVSKÝ ZDENĚK, Brno PETRUŽELKA LUBOŠ, Praha VYZULA ROSTISLAV, Brno WAGNEROVÁ MÁRIA, Košice MECHL ZDENĚK, Brno NĚMEC JAROSLAV, Brno PLEŠKO IVAN, Bratislava UJHÁZY VILIAM, Bratislava

O B S A H 6 / 2008 Vyzvaný článek Skřičková J., Čoupek P., Babičková L., Tomíšková M., Kaplanová J., Princ D., Kadlec B., Špelda S. Léčebné postupy u nemalobuněčného karcinomu plic........................................................................ 317 Přehled Garajová I., Svoboda M., Slabý O., Kocáková I., Fabian P., Kocák I., Vyzula R. Možnosti predikcie rezistencie k neoadjuvantne konkomitatnej chemorádioterapii u pacientov s karcinómom konečníka................... 330 Sirák I., Hatlová J., Petera J., Vošmik M., Ryška A., Vošmiková H. Receptor pro epidermální růstový faktor a jeho úloha v radioterapii............................................................. 338 Původní práce Svoboda Marek, Grell Peter, Šimíčková Marta, Fabian Pavel, Petráková Katarína, Palácová Markéta, Macková Dagmar, Trojanec Radek, Hajdúch Marián, Pavlík Tomáš, Nenutil Rudolf, Vyzula Rostislav Výsledky retrospektivní analýzy cílené léčby metastatického karcinomu prsu trastuzumabem v MOÚ. Identifikace prediktivních faktorů...348 Informace Informace o založení České společnosti paliativní medicíny...359 Onkologické společnosti Zápis ze schůze výboru České onkologické společnosti ze dne 18. 11. 2008 v Masarykově onkologickém ústavu Brno...360 C O N T E N T S 6 / 2008 Invited article Skřičková J., Čoupek P., Babičková L., Tomíšková M., Kaplanová J., Princ D., Kadlec B., Špelda S. Treatment of non small cell lung cancer................................................................................... 317 Review Garajová I., Svoboda M., Slabý O., Kocáková I., Fabian P., Kocák I., Vyzula R. Possibilities of resistance prediction to neoadjuvant concomitant chemoradiotherapy in the treatment algorythm of patients with rectal carcinoma........................................................................................ 330 Sirák I., Hatlová J., Petera J., Vošmik M., Ryška A., Vošmiková H. Epidermal growth factor receptor and radiotherapy...338 Original publications Svoboda Marek, Grell Peter, Šimíčková Marta, Fabian Pavel, Petráková Katarína, Palácová Markéta, Macková Dagmar, Trojanec Radek, Hajdúch Marián, Pavlík Tomáš, Nenutil Rudolf, Vyzula Rostislav A retrospective analysis of trastuzumab-based therapy in metastatic breast cancer patients at Masaryk Memorial Cancer Institute. Identification of predictive factors....348 Information........................................................................................................ 359 Oncological associations...360 316 KLINICKÁ ONKOLOGIE 21 6/2008

vyzvaný článek LÉČEBNÉ POSTUPY U NEMALOBUNĚČNÉHO KARCINOMU PLIC TREATMENT OF NON SMALL CELL LUNG CANCER SKŘIČKOVÁ J. 1, ČOUPEK P 2, BABIČKOVÁ L. 1, TOMÍŠKOVÁ M. 1, KAPLANOVÁ J. 1, PRINC D. 2, KADLEC B. 1, ŠPELDA S. 3 1 KLINIKA NEMOCÍ PLICNÍCH A TUBERKULÓZY LF MU A FN BRNO 2 KLINIKA RADIAČNÍ ONKOLOGIE LF MU A MOÚ BRNO 3 KLINIKA KOMPLEXNÍ ONKOLOGICKÉ PÉČE LF MU A MOÚ BRNO Souhrn Podle posledních dostupných údajů z roku 2005 v České republice bronchogenní karcinom vykazuje u mužů nejvyšší incidenci (93/100 000) ze všech maligních onemocnění a současně je u mužů nejčastější příčinnou úmrtí na zhoubné nádory (mortalita u mužů je 90/100 000). U žen se v roce 2005 s incidencí 30/100 000 karcinom plic dostal na 3. místo. Pro praxi má největší význam dělení na skupinu malobuněčných karcinomů (25 30 %) a skupinu nemalobuněčných karcinomů (přibližně 70 75 %), protože z rozdílných biologických vlastností malobuněčných a nemalobuněčných karcinomů vyplývá i rozdílný přístup k léčbě. Léčba nemalobuněčného karcinomu se řídí klinickým stádiem onemocnění. Základními modalitami jsou léčba chirurgická, radioterapie, chemoterapie a v posledních letech nabývá na významu cílená biologická léčba. Klíčová slova: nemalobuněčný karcinom plic, chemoterapie, radioterapie, cílená léčba Summary According to the recent data lung cancer in Czech republic is the most common malignancy in men (incidence 93/100 000) and is the leading cause of cancer death in men (mortality 90/100 000). In women is the incidence of lung cancer 30/100 000. Non-small-cell lung cancer (NSCLC) accounts for 70% to 75% of all lung cancers, while small-cell lung cancer (SCLC) accounts for 25% to 30% of cases. These two types of lung cance have a different biological characteristics which leads to a different approach in the treatment of NSCLC and SCLC. The treatment of NSCLC is based on clinical stage of disease and different treatment modalities alone or in combination are used: surgery, radiotherapy, chemotherapy and recently a novel treatment strategy - targeted therapy with biologic agents. Key words: non-small-cell lung cancer, chemotherapy, radiotherapy, targeted therapy Úvod Termínem bronchogenní karcinomy se označují jak nádory průdušek, tak nádory, které vznikají v plicním parenchymu. Jejich klinický obraz je velmi podobný, a proto je nelze od sebe přesně oddělit. V anglické literatuře se proto používá termínu lung cancer. Bronchogenní karcinomy dělíme podle biologického chování, podle histologického složení a podle lokalizace (1). Pro praxi má největší význam dělení na skupinu malobuněčných karcinomů (25 30 %) a skupinu nemalobuněčných karcinomů (přibližně 70 75 %), protože z rozdílných biologických vlastností malobuněčných a nemalobuněčných karcinomů vyplývá i rozdílný přístup k léčbě. V anglické terminologii se používá Small Cell Lung Cancer (SCLC) pro malobuněčné bronchogenní karcinomy a Non Small Cell Lung Cancer (NSCLC) pro skupinu nemalobuněčných bronchogenních karcinomů (2). Malobuněčné bronchogenní karcinomy se vyznačují rychlým růstem, výrazným sklonem k časnému metastazování do kostí, jater, centrálního nervového systému, nadledvin. Jsou zpočátku velmi senzitivní na radioterapii a chemoterapii, jejich chemo- a radiosenzitiva však po čase přejde v chemo- a radiorezistenci, takže ač chemoterapie zprvu dosáhne výrazného úspěchu, tumor se časem stane rezistentním a jeho průběh již dále není chemoterapií a radioterapií ovlivnitelný Nemalobuněčné bronchogenní karcinomy rostou pomaleji, metastazují později, k radioterapii a protinádorové chemoterapii jsou však málo citlivé (3). Podle posledních dostupných údajů z roku 2005 v České republice bronchogenní karcinom vykazuje u mužů nejvyšší incidenci (93/100 000) ze všech maligních onemocnění a současně je u mužů nejčastější příčinnou úmrtí na zhoubné nádory (mortalita u mužů je 90/100 000). U žen se v roce 2005 s incidencí 30/100 000 karcinom plic dostal na 3. místo. Celková incidence v roce 2005 byla v české republice 60/100 000. Pro zajímavost - incidence byla v roce 1998 u mužů 96,1/100 000 obyvatel (v roce 1995 94,2) a u žen 24,5 (v roce 1995 byla 21,1). Mezi zeměmi, které shromažďují údaje o karcinomu plic byla v roce 2002 Česká republika na 7. místě s incidencí KLINICKÁ ONKOLOGIE 21 6/2008 317

vyzvaný článek 65/100 000 a Slovensko dokonce na místě 5. s incidencí 67/100 000. U žen pozorujeme trvale vzestupný trend v počtu nově zjištěných onemocnění (4). Bronchogenní karcinom bývá obvykle diagnostikován ve věku 35-85 let, nejčastější výskyt je mezi 55. až 80. rokem života (1, 2, 3). Etiologie a genetické faktory Familiární kumulace neoplazií a asociace bronchogenního karcinomu s některými afekcemi, např. sklerodermií, svědčí o možnosti genetické predispozice. Z endogenních příčin byla popsána souvislost se zvýšenou aktivitou cytochromu P450, která způsobuje zvýšenou tvorbu kancerogenů z cigaretového kouře, dále se sníženou aktivitou glutathion S-transferázy důležité pro detoxikaci aromatických uhlovodíků a sníženou aktivitou buněčných mechanizmů opravujících DNA. Jsou popsány chromozomální aberace vedoucí k častějšímu výskytu bronchogenního karcinomu, například delece 3p21 (5). Podstatnou úlohu při vzniku bronchogenního karcinomu hrají onkogen supresorové geny a onkogeny. Nádorově supresorové geny prostřednictvím svých proteinových produktů omezují buněčnou transformaci a proliferaci, mají tedy opačný účinek než onkogeny. Inhibice a potlačení jejich funkce se projeví usnadněním buněčné transformace a proliferace. Jednu z hlavních rolí v apoptóze tedy v přirozeném zániku buněk má onkosupresorový protein P53 kódovaný genem p53 lokalizovaném na 17. chromozomu. Tento protein je důležitým regulátorem apoptózy a buněčného cyklu, většina studií prokazuje horší prognózu nemocných s mutací genu p53. Protein p53 udržuje stabilitu geonomu ( strážce genomu ), a to zejména prostřednictvím aktivace genu GADD-45. Tento gen kóduje větší počet nukleárních proteinů ovlivňujících reparační mechanismy a zasahujících komplexně do regulačních mechanismů proliferace a diferenciace. Mutovaný gen p53 přestává indukovat expresi proteinu p21. Protein p21 působí jako inhibitor komplexu cyklin E-cdk-2 a blokuje tak vstup buňky do fáze S buněčného cyklu. Kromě blokády tohoto kontrolního bodu omezí buněčný cyklus i v dalším kontrolním bodě ve fázi G 2. Naopak jednou z fyziologických funkcí proteinu p53 je zvyšování exprese proteinu bax důležitého pro indukci apoptózy. Produkt genu p53 protein P53 má vliv na zvýšenou produkci reaktivních forem kyslíku a dusíku působící oxidační stres a poškození mitochondrií, dále působí na aktivaci trombospondinu, který je důležitým antiangiogenním faktorem. Významné je též ovlivnění transkripčního faktoru ERG-1, kterému se připisuje významná úloha v diferenciačních procesech. Mutací ztrácí p53 zmíněné regulační vlastnosti a získává opačné. Urychluje proliferaci, inhibuje diferenciaci a apoptózu a usnadňuje angiogenezi. Mutovaný gen p53 lokalizovaný na 17.chromozomu cestou ztráty indukce exprese proteinu p21, která normálně blokuje vstup buňky do fáze S, potlačuje expresi proteinu bax důležitého pro indukci apoptózy. V dřívějších studiích bylo prokázáno významně zhoršené přežití u nemocných s bronchogenním karcinomem při mutaci p53, která byla jako časná změna zjištěna u více než 90% případů malobuněčné a více než 50% nemalobuněčné plicní rakoviny (1, 2, 3, 5). Protein kódovaný onkosupresorovým genem Rb lokalizovaném na 13. chromozomu patří mezi tzv. proteiny s kapsou. Protein, který je produktem intaktního Rb genu (p105 Rb ), má klíčovou roli v regulaci buněčného cyklu. Účastní se kontrolního bodu na rozhraní fází G1/S. Jakmile buňka přijme mitogenní podněty, např. je stimulována růstovými faktory, je Rb protein fosforylován enzymem CDK4/cyklinD. Změna tvaru molekuly Rb vede k uvolnění faktoru E2F, který se váže na DNA a zahajuje syntézu bílkovin nezbytných pro vstup do S-fáze (např. dihydrofolátreduktázy, thymidinkinázy, thymidylátsyntázy, DNA polymerázy, transkripčního faktoru E2F1, cyklinu E nebo cyklinu A). Porucha tohoto kontrolního bodu, který vede k samovolnému přechodu buněk do fáze S, byla pozorována u téměř všech zkoumaných vzorků malobuněčného a u přibližně 30-40% nemalobuněčného nádoru (1, 2, 3, 5). Jako onkogeny označujeme geny, které prostřednictvím svých proteinových produktů působí transformaci buňky v nádorový genotyp. Jedním z důležitých onkogenů uplatňující se u plicní rakoviny je K-ras onkogen, lokalizovaný na 6. chromozomu. Tento gen kóduje G-protein, který je zodpovědný za převádění extracelulárního signálu do jádra. Onkogenní potenciál získává bodovou mutací nejčastěji v kodonu 12, 13 a 61. Zajímavé je, že charakter těchto mutací je jiný u karcinomu plic a např. kolorektálního karcinomu a u karcinomu plic jsou mutace různé u vlivu kouření a radonu - naznačuje to odlišné působení různých kancerogenů. U plicního karcinomu je K-ras onkogen aktivován pouze u nemalobuněčného nádoru (15-20% nemocných), nejčastěji se vyskytuje u adenokarcinomu (u 30% jsou nacházeny tyto mutace), u nediferencovaného karcinomu asi u 10% (zejména u silných kuřáků). Několik studií potvrdilo mutaci K-ras onkogenu jako nejvýznamnější negativní nezávislý prognostický faktor u pacientů po kompletní resekci. K-ras pozitivita je in vitro spojena s chemorezistencí, což se však in vivo nepotvrdilo (1, 2, 3, 5). Myc onkogeny představují nukleární transkripční faktor kódující nukleární fosfoprotein. Do této skupiny patří c-myc (chromosom 8), N-myc (chromosom 2) a L-myc (chromosom 1). Nejdůležitějším onkogenem z této rodiny se jeví c-myc onkogen. K jeho aktivaci dochází buď zvětšením počtu kopií genu v buňce (amplifikace genu), nebo zvýšeným přepisem genu (overexprese). Produkt c-myc genu brání exitu buněk z cyklu do G0-fáze a podílí se na udržení proliferační aktivity. Vyskytuje se u nemocných s nemalobuněčným i malobuněčným plicním karcinomem. Amplifikace genu c-myc zjištěná ve 25% případů malobuněčné plicní rakoviny vedla k dvojnásobně kratšímu celkovému přežití nemocných proti nemocným bez amplifikace. Amplifikace genu c-myc v buňce je pozorována třikrát častěji u nemocných léčených protinádorovou chemoterapií než u nemocných nepodstupujících protinádorovou léčbu. Předpokládá se účast tohoto genu na některém z mechanismů lékové rezistence. Zvýšená exprese c-myc onkogenu v relapsu tumoru má významnou úlohu v jeho progresi. Příbuz- 318 KLINICKÁ ONKOLOGIE 21 6/2008

vyzvaný článek né onkogeny N-myc a L-myc jsou amplifikovány nebo zvýšeně exprimovány výhradně u malobuněčných forem plicní rakoviny a jsou spojeny s horší odpovědí na chemoterapii a horším přežitím (1, 2, 3, 5). Protein kódovaný genem bcl-2 brání indukci buněčné smrti a je ve vysokém procentu amplifikován u malobuněčné plicní rakoviny (75-95%), méně často pak u nemalobuněčné formy (10-30%). Bcl-2 chránící buňky před apoptózou jim tak poskytuje růstovou výhodu. Mutace a amplifikace uvedených onkogenů znamená výrazně horší prognózu a kratší dobu přežití s horší léčebnou odpovědí. Hlavní roli při vzniku karcinomu plic však nepochybně nepochybně hrají faktory exogenní: biologické (viry), fyzikální (ionizující záření) a zejména chemické (karcinogeny) (1, 2, 3, 5). Epidemiologické studie nezvratně prokázaly zvýšené riziko bronchogenního karcinomu u kuřáků. Jako těžký kuřák je definován ten, kdo kouřil alespoň 20 cigaret denně po dobu alespoň 20 let, nebo 40 cigaret denně po dobu 10 let atd. Těžký kuřák má 10 15% pravděpodobnost, že se u něj rozvine plicní karcinom. To sice znamená, že 85 90 % těžkých kuřáků karcinom plic nedostane, neznamená to však, že neonemocní a nezemřou předčasně nikoli vinou karcinomu plic, nýbrž jiných nemocí, u nichž se kouření rovněž uplatňuje jako etiologický faktor (karcinom močového měchýře, karcinomy hlavy a krku, chronická bronchitida a emfyzém plic s jejich kardiovaskulárními důsledky; onemocnění periferních cév, ischemická choroba srdeční) (1, 2, 3, 5) Kuřáci, kteří kouřili více než 20 cigaret denně po 20 let, mají 20x vyšší riziko vzniku bronchogenního karcinomu než nekuřáci (riziková hranice je 200 000 vykouřených cigaret); záleží též na způsobu kouření a hloubce inhalace cigaretového kouře. Relativní riziko kuřáků proti nekuřákům je 13,3 (17,4 u mužů, 10,8 u žen). Pokud jde o tzv. pasivní kouření, existuje dostatek přesvědčivých dat, svědčících o tom, že významná expozice může vést ke zvýšenému riziku plicní rakoviny i u nekuřáků. Největšímu riziku jsou vystaveny děti chronicky exponované cigaretovému kouři doma, nebo zaměstnanci pracující v zakouřeném prostředí. Příležitostná expozice cigaretovému kouři například v restauraci naproti tomu plicní karcinom nevyvolává. Relativní riziko pasivních kuřáků oproti nekuřákům je 1,5. Na druhé straně však je pravda, že k rozvoji plicního karcinomu může dojít i u celoživotního nekuřáka; jde o tzv. spontánní karcinom. Většinou u mladých žen se objevuje specifický typ plicního karcinomu (bronchoalveolární karcinom - BAC). Existují expozice v zevním a pracovním prostředí, které mohou riziko karcinomu zvyšovat: azbest, těžké kovy jako rtuť, nikl, chróm, arzén, nikl; chlorované uhlovodíky, polycyklické aromatické uhlovodíky, nitrózoaminy, ionizující záření (u horníků v uranových dolech je karcinom plic uznáván jako choroba z povolání) a UV záření, chronická expozice různým prachům či radonu. Expozice azbestu a radonu se neomezují jen na profesionální příležitosti. Azbest býval a stále je součástí stavebních a izolačních materiálů i v některých současných velkých nemocnicích. Relativní riziko exponovaných osob je 1,4 2,6. Radon 222 je inertní plyn, vznikající jako rozpadový produkt uranové řady. Rozpadem radonu vznikají radioaktivní prvky. Radon může pronikat do obytných domů z geologického podloží i z nevhodně použitých stavebních materiálů. Koncentrace v bytových nebo pracovních prostorách závisí na konstrukci budov a na kvalitě odvětrávání. Asi 2 % populace České republiky bydlí v domech se zvýšenou koncentrací radonu. (1, 2, 3, 5). Příznaky nemoci Všechny symptomy již znamenají nemoc relativně pokročilou; neexistují časné varovné signály, které by umožnily zachycení choroby v počátečním stadiu. Jakmile se příznaky nemoci objeví, je už karcinom ve stadiu pokročilém. Pro přehlednost dělíme příznaky do tří skupin: Intratorakální neboli lokální plicní příznaky. Jejich výskyt závisí především na lokalizaci nádoru. Extratorakální neboli metastatické příznaky. Paraneoplastické příznaky. Nejběžnějším symptomem primárního karcinomu plic je kašel. Dalším symptomem, který zřídkakdy bývá přehlédnut, je hemoptýza, k níž dochází, jakmile primární tumor eroduje bronchiální cévu. Běžným příznakem, jímž se plicní karcinom projevuje, je pneumonie, která neregreduje po antibiotické léčbě, nebo má tendenci k obnovování ve stále stejné lokalizaci. K této takzvané retenční pneumonii dochází, je-li bronchus buďto utlačen zvenčí nebo obturován ve svém luminu; za překážkou pak snadno dochází k rozvoji infekce. Invaze nádoru do parietální pleury, svalstva, žeber nebo kůže se ohlašuje bolestí. Bolest na hrudníku zjistíme při správně odebrané anamnéze u 40 % nemocných. Je neurčitého charakteru, často je vázána na kašel a nádech. Většinou souvisí s postižením pleury nebo nervových vláken, ale může být podmíněna i osteolýzou žeber. Bolest hrudní stěny je nejčastějším příznakem regionálního šíření plicního karcinomu. Zvláštní lokalizaci představuje plicní hrot zde přistupují k výše jmenovaným strukturám ještě plexus brachialis, jehož postižení prorůstajícím nádorem nebo infiltrovanými uzlinami může nemocnému způsobit kruté bolesti horní končetiny, a krční sympatická pleteň. Pacienti s tímto typem plicního karcinomu, zvaným Pancoastův tumor, jsou někdy zpočátku vyšetřováni a léčeni ortopedicky nebo neurologicky, někdy na úkor času potřebného ke stanovení diagnózy bronchogenního karcinomu. Další charakteristickou oblastí lokálního šíření plicního karcinomu je mediastinum. Šíří-li se karcinom do mediastina, objevuje se především chrapot a syndrom horní duté žíly. Chrapot je jedním z nejčastějších symptomů spojených s lokálním šířením karcinomu. Chrapot, způsobený útlakem rekurentu a parézou hlasivky, není doprovázen známkami infekce horních cest dýchacích, ani bolestí v krku. Periferně rostoucí nádor se může projevit bolestí z pleurálního dráždění nebo z postižení hrudní stěny. Dušnost se může výrazně zvětšit, podílí-li se na ní pleurální výpotek, jenž často doprovází periferně rostoucí nádory. Regionální progrese může způsobit i stenózu průdušnice se stridorem, kompresi jícnu s polykacími obtížemi (obtížné či bolestivé polykání), již zmíněné poškození n. recurrens s chrapotem nebo parézu n. phrenicus (a příslušné poloviny bránice). Dušnost bývá přítomna u 30 % nemocných. Může být podmíněna růstem KLINICKÁ ONKOLOGIE 21 6/2008 319

vyzvaný článek samotného nádoru a/nebo vznikem pleurálního výpotku. I když bronchogenní karcinom může metastazovat do kteréhokoli orgánu, nejnápadnější projevy vyvolávají metastázy do CNS (neurologické či psychické poruchy), do skeletu (bolesti, patologické fraktury) a do kostní dřeně (anémie). Naproti tomu metastázy do jater, jež bývají časté i četné, mohou dlouho zůstávat klinicky němé, a to i tehdy, když už je zřetelně hmatná hepatomegalie. Paraneoplastické syndromy lze očekávat u 10 20% nemocných s rakovinou plic. Obecně u plicní rakoviny jsou paraneoplastické příznaky poměrně časté, výrazněji pak zejména právě u malobuněčné formy (1, 2, 3, 5) Stanovení diagnózy Při objektivním vyšetření bývá fyzikální nález na hrudníku u nemocných s bronchogenním karcinomem často normální. Někdy se však můžeme setkat s oslabeným až vymizelým dýcháním, zkráceným poklepem, trubicovým dýcháním, přízvučnými chrůpky. Vymizelé dýchání a zkrácený poklep svědčí pro přítomnost pleurálního výpotku. Nálezem nepříliš vzácným jsou i pískoty a vrzoty, které mohou být slyšitelné nad jednou nebo oběma plícemi. Cílevědomě musíme vyšetřovat i lymfatické uzliny, především nadklíčkové, za kývači a v podpažních jamkách. Na základě nálezu zvětšených jater, někdy s nerovným okrajem, můžeme usuzovat na metastatické postižení. Symptomatologie pak odpovídá rozsahu a propagaci nádoru (1, 2, 3, 5). Nádorová infiltrace se často zobrazuje jako zastínění buď v plicním parenchymu, nebo lokalizovaná centrálně v oblasti hilu. Zastínění nemusí být vždy homogenní a ostře ohraničené. Lze se setkat s projasněním, což svědčí pro přítomnost rozpadu. Nádor může také podmiňovat rozšíření mediastina, deviace struktur mediastina, zúžení hemitoraxu, vyšší postavení bránic i bez přítomnosti vlastní nádorové infiltrace. Obraz nádoru může být kombinován s jinými nálezy, jako je pleurální (spíše výjimečně i perikardiální) výpotek, obraz atelektázy, zánětlivá infiltrace plicní tkáně. Při hodnocení skiagramu je potřebné zhodnotit i stav zobrazeného skeletu, především žeber. Necharakteristický skiagram (bez zjevné infiltrace) je vždy vhodné porovnat se starší dokumentací. Pokud je nádor menší velikosti než je rozlišovací schopnost rentgenového přístroje nebo při endobronchiálním růstu tumoru, nemusí být nádor zobrazen. Provedení skiagramu v bočné projekci umožňuje určit lokalizaci nádoru v jednotlivých segmentech příslušného plicního laloku, což je důležité před bronchoskopickým vyšetřením nebo před posouzením možnosti diagnostické transparietální punkce (1, 2, 3, 5). CT vyšetření plic a mediastina by mělo být provedeno nejen jako nativní, ale i s použitím kontrastní látky. Je důležité pro stanovení přesného rozsahu tumoru, umožňuje zjistit případné prorůstání nádoru mimo plicní tkáň do struktur mediastina, pleury či do hrudní stěny. Je nezastupitelné pro zhodnocení velikosti hilových a mediastinálních uzlin. Uzliny do velikosti 1 cm se považují za nepatologické. Pomocí CT však nelze jednoznačně prokázat uzliny infiltrované nádorovými buňkami, protože ne každé zvětšení uzlin znamená nádorovou infiltraci. Uzliny mohou být zvětšené v důsledku reaktivní hyperplazie, antrakózy či zánětu. Naopak uzliny postižené mikroskopickými metastázami nemusí být zvětšené. Modifikací je spirální CT vyšetření, které umožňuje dosáhnout přesnější trojrozměrné zobrazení (1, 2, 3, 5) Magnetická rezonance hrudníku (MR) umožňuje přesnější rozlišení nádorové infiltrace od měkkých tkání. Poskytuje lepší informaci o rozsahu tumoru, je-li kontraindikováno podání kontrastní látky při CT vyšetření. Toto vyšetření je vhodné k posouzení prorůstání tumoru do hrudní stěny nebo ke stanovení rozsahu nádoru lokalizovaného v plicním hrotě (Pancoastův tumor) (2). Pozitronová emisní tomografie (PET) využívá radionuklidů s krátkým poločasem, jejichž rozpadem se uvolňuje kladně nabitá částice pozitron. Základním principem PET je detekce dvou anihilačních fotonů gama vzniklých ve tkáni při interakci pozitronu s elektronem. Tyto dva fotony, které vzniknou ve stejný okamžik, mají stejnou energii a emitují v opačných směrech (v úhlu 180 stupňů) do okolního prostoru a dopadnou na dva protilehlé detektory. Nejčastěji užívaným radiofarmakem je fluorovaná deoxyglukóza ( 18 FDG). Toto radiofarmakum je po aplikaci z krve vychytáváno stejně jako glukóza metabolicky aktivními tkáněmi - v patologických tkáních je vychytáváno v lymfatických uzlinách postižených granulomatózním onemocněním, regionální reakcí při lokalizovaném infekčním procesu, k hromadění dochází i v ložiscích bronchopneumonie a abscesech. Důležitým místem akumulace 18 FDG jsou maligní nádory. PET již má svoji úlohu v diagnostice a při určování rozsahu plicního tumoru, stejně tak v zjišťování jeho recidivy a progrese v rámci kontrol. Dosud spolehlivé prospektivní důkazy dokládají, že přínos tohoto vyšetření pro správné rozpoznání recidivy plicního karcinomu je významné. Ještě modernější metodou je možnost hybridního zobrazování pozitronovou emisní tomografií v kombinaci s výpočetní tomografií (PET/CT). Možnost kombinace metabolického a anatomického morfologického obrazu tkání během jednoho vyšetření zvyšuje senzitivitu a specifiku obou metod (2). Sonografické vyšetření břicha je základním vyšetřením k detekci metastáz v orgánech břišní dutiny, především jater a orgánů retroperitonea. Sonografie též poskytuje informace o parenchymu ledvin a dutém systému ledvin. CT dutiny břišní je vhodné v nejasných případech, neboť přece jen je rozlišení větší a výsledný obraz názornější. K průkazu metastatické infiltrace se v nejasných případech používá CT zobrazením vedené biopsie patologické oblasti (1, 2, 3, 5). Scintigrafie skeletu slouží ke stanovení kostních metastáz. Indikace záleží na typu bronchogenního karcinomu. U malobuněčného karcinomu je součástí základního stagingu. U nemalobuněčného se provádí jen u pacientů s podezřením na metastázy (1, 2, 3, 5) U malobuněčného karcinomu je CT mozku součástí základního stagingu. U nemalobuněčného karcinomu je indikováno až tehdy, jsou-li přítomné klinické známky poškození mozku (závratě, nevolnost, zvracení, parézy a jiné) (1, 2, 3, 5). Indikace sternální punce či trepanobiopsie jsou zvažovány u pacientů s limitovanou formou malobuněčného bronchogenního karcinomu v případě, že byla vyloučena 320 KLINICKÁ ONKOLOGIE 21 6/2008

vyzvaný článek diseminace v jiných orgánech. Novým, zatím experimentálním přístupem je vyšetřování mikrometastáz v kostní dřeni s využitím monoklonálních protilátek u těch nemocných, jimž byl radikálně resekován nemalobuněčný bronchogenní karcinom (1, 2, 3, 5). Je-li zvažována resekce bronchogenního karcinomu, je nutno vyloučit vzdálené metastázy na základě vyšetření uvedených výše a posoudit operabilitu dle rozsahu onemocnění v plicích. Pokud operace připadá v úvahu, tak se musí určit maximální možný rozsah resekce plicní tkáně na základě spirometrického vyšetření a analýzy krevních plynů. Na základě zjištěných výsledků stanoví odborník, jak velký resekční zákrok je možno provést (2). Uvedená vyšetření se v indikovaných případech doplňují o vyšetření difuzní kapacity, případně ventilačně perfuzní scintigrafii plic. U rizikových pacientů může být k posouzení operačního a pooperačního rizika přínosné spiroergometrické vyšetření. Vyšetření srdce sonograficky nebo radioizotopovou ventrikulografií je indikováno u nemocných s kardiovaskulárním onemocněním (2). Bronchoskopie umožňuje odebrání materiálu na histologické vyšetření speciálními klíštkami, nebo odebrání materiálu k cytologickému hodnocení pomocí speciálního kartáčku či bronchoalveolární laváže. Makroskopicky lze zhodnotit změny v bronchiálním stromu, monitorovat průběh nemoci a provádět paliativní terapeutické zákroky. Relativně novou bronchoskopickou metodou, která je využívána k zpřesnění diagnostiky karcinomu plic je endobronchiální ultrazvuk, pomocí kterého cíleně odebíráme materiál z lézí, které naléhají na bronchiální stěnu zvenčí. Pomocí CT navigované bronchoskopie jsme schopni pod kontrolou odebírat matriál z periferních nádorů a také punktovat relativně malé uzliny. Autofluorescenční bronchoskopie využívá poruchy v autofluorescenci sliznice, ke které dochází během vzniku zhoubných nádorů v období, kdy nádor ještě není patrný v bílém světle. Další bronchoskopické metody využívají i možnosti lepšího zobrazení cévní sítě nádoru (2). Torakoskopie je metodou užívanou v diagnostice i terapii patologických procesů respiračního traktu kromě odběru vzorků z parietální a viscerální pleury, které jsou navíc dobře přístupné vizuálnímu zhodnocení, umožňuje provést biopsii, případně resekci části plicního parenchymu a v omezené míře jsou přístupny i mediastinální struktury. Je tedy možné provést cílenou diagnostickou biopsii či kurativní resekci solitárního útvaru nebo (u diseminovaných procesů) biopsii části plicního parenchymu, případně cílený odběr z pleurálního nebo mediastinálního postižení (1, 2, 3, 5). Cílená transparietální biopsie se provádí pod rentgenologickou kontrolou, s výhodou pod CT. Dříve šlo o odběry cytologické, rozvoj instrumentaria však nyní umožňuje získat histologicky hodnotitelný vzorek. Umožňuje diagnostikovat solitární intrapulmonální útvary či infiltráty (1, 2, 3, 5). Vzhledem k nízké výtěžnosti cytologického vyšetřování sputa nyní tato metoda pozbyla na významu. Uplatnění snad může najít u nemocných neschopných podstoupit náročnější diagnostické výkony. V tom případě obvykle odebíráme několik (3 5) vzorků (2). Morfologická diagnostika karcinomu plic Porucha regulace diferenciace pluripotentní kmenové buňky může vést k rozvoji epiteliální dysplazie, metaplazie, hyperplazie nebo ke vzniku maligního epiteliálního nádoru. Bronchogenní karcinom je většinou heterogenní nádor obsahující maligní buňky v různém stupni diferenciace, nebo rozdílné histologické typy. Nádor se označuje jako kombinovaný karcinom tehdy, nachází-li se v nádorovém ložisku současně kombinace jednotlivých typů nemalobuněčného karcinomu nebo elementy jak nemalobuněčného, tak malobuněčného karcinomu. Morfologická klasifikace bronchogenního karcinomu byla vypracována v roce 1982 Světovou zdravotnickou organizací. Tato klasifikace již byla revidována. Současná klasifikace používaná americkým National Cancer Institute (NCI) je uvedená v následující tabulce 1 (5). Tabulka 1: Histologické typy bronchogenního karcinomu Spinocelulární karcinom představuje 30 40 % epiteliálních nádorů bronchiální sliznice. Jeho incidence v současnosti nevzrůstá. Předstupněm jeho vzniku je dlaždicobuněčná metaplazie bronchiální sliznice. V časném stadiu karcinoma in situ nevykazuje invazivní růst přes bazální membránu epitelu. Často obsahuje maligní buňky v různém stupni diferenciace, což svědčí o heterogenitě nádoru. Spinocelulární karcinom je pomalu rostoucí nádor. Odhaduje se, že stadium invazivního růstu nastává až za 3 4 roky. Dle některých studií vykazuje menší potenciál vytvářet vzdálené metastázy a má příznivější prognózu než jiné typy nemalobuněčného karcinomu, je-li v časném klinickém stadiu provedena radikální resekce tumoru (1, 2, 3, 5). Adenokarcinom tvoří asi 40 % bronchiálních nádorů. V poslední době vykazuje vzrůstající incidenci. Častěji bývá diagnostikován i u nekuřáků a u žen. Adenokarcinom je charakterizován přítomností glandulárních elementů nebo hlenu. Jedná se o výrazně heterogenní nádor, takže určení jednotlivých typů adenokarcinomu může být obtížné (1, 2, 3, 5). Bronchoalveolární karcinom (BAC) se svým biologickým chováním odlišuje od ostatních typů adenokarcinomu. Jeho charakteristickým rysem je růst podél stěn plicních alveolů. Nevykazuje invazivní růst do nádorového stromatu. Z hlediska způsobu šíření se lze setkat se KLINICKÁ ONKOLOGIE 21 6/2008 321

vyzvaný článek solitárním nádorem, multifokální přítomností plicního tumoru nebo s rychle progredující difuzní pneumonickou formou, jež často postihuje obě plíce. Rozlišuje se hlenotvorná a nehlenotvorná varianta bronchoalveolárního karcinomu. Nehlenotvorná varianta bývá obvykle spojována s příznivější prognózou. Velmi příznivá prognóza bývá u solitárního, nehlenotvorného bronchoalveolárního karcinomu, jehož průměr nepřesahuje 3 cm (1, 2, 3, 5). Velkobuněčný karcinom se vyskytuje v 10 15 %. Charakteristickým rysem tohoto nádorového typu je nepřítomnost diferenciace nádorových buněk ať už dlaždicového nebo glandulárního typu. Dle WHO klasifikace se rozlišují 2 histologické varianty (obrovskobuněčný karcinom a karcinom ze světlých buněk). Některé z velkobuněčných karcinomů obsahují neurosekreční granula. Tento rys je společný i některým malobuněčným karcinomům. Prognóza velkobuněčného karcinomu se přibližuje adenokarcinomu (1, 2, 3, 5). Malobuněčný karcinom se vyskytuje v 20 25 %. Jedná se o epiteliální nádor charakterizovaný přítomností kulatých nebo oválných malých buněk s výrazným jádrem a malým množstvím cytoplazmy. Nádorové buňky často obsahují neurosekreční granula. Chemické látky v těchto granulích jsou zodpovědné za neuroendokrinní aktivitu. Tvoří neuron specifickou enolázu, která je používána jako nádorový marker pro malobuněčnou rakovinu, i dalších neurokrinní látky (chromogranin, serotonin, synaptofysin). Malobuněčný karcinom má již v počátečních stadiích onemocnění výraznou tendenci vytvářet lymfogenní i hematogenní metastázy. Dle upravené klasifikace z roku 1999 se rozlišuje malobuněčný karcinom a kombinovaný malobuněčný karcinom, obsahující elementy nemalobuněčného karcinomu (spinocelulární karcinom, adenokarcinom, velkobuněčný karcinom). Morfologické subtypy podle WHO klasifikace se neliší v prognóze, dle IASLC klasifikace má smíšená forma malobuněčné s velkobuněčnou komponentou ještě horší prognózu než čistě malobuněčný tumor(1, 2, 3, 5). Pomocí imunohistochemických metod a elektronové mikroskopie byla definována skupina nádorů produkující neurokrinní látky chromogranin, serotonin, synaptofysin. Neuron-specifická enoláza není považována za vhodný neuroendokrinní marker. Neuroendokrinní aktivita byla prokázána především u asi 75 % malobuněčných karcinomů a některých velkobuněčných karcinomů. Schopnost tvorby neurokrinních látek vykazuje i karcinoid. Výjimečně se neuroendokrinní aktivita prokazuje i u spinocelulárního karcinomu a adenokarcinomu (5). Léčba nemalobuněčného karcinomu plic Rozsah nádorového onemocnění, který je zapotřebí znát před rozhodnutím o léčbě, se hodnotí dle mezinárodně platného systému TNM klasifikace a z něho odvozených klinických stadií. Klasifikace TNM, která se používá pro nemalobuněčný karcinom je uvedena v následujících tabulkách (tabulka 2 a 3). V poslední době je diskutována její revize, ale v platnosti ještě není (2, 6). Tabulka 2: TNM klasifikace bronchogenního karcinomu dle UICC a AJCC, revize z roku 1997 Tabulka 3. Klinická stadia dle UICC a AJCC, revize z roku 1997 Léčba stádia II, T1-2 N0-1 M0 Kurativní léčbou je chirurgická resekce. Za radikální zákrok je nutno považovat resekci alespoň v rozsahu anatomické lobektomie. Klínovitou resekci (segmentektomii) lze použít v případě kontraindikací rozsáhlejšího operačního výkonu. U nemocných po segmentektomii byla prokázaná vyšší incidence lokálních recidiv. Kratší přežití bylo zaznamenáno jen u nádorů > 3 cm (T2). Radioterapie s kurativním záměrem je indikována u nemocných s kontraindikacemi k resekci plicního nádoru. Podrobněji se budeme věnovat radioterapii následovně (5, 7). Léčba lokálně pokročilého, operabilního onemocnění (T3-4 N0-1 M0) T3 N0-1 M0 apikálně lokalizovaný (Pancoastův tumor) Onemocnění vykazuje menší tendenci k systémovému 322 KLINICKÁ ONKOLOGIE 21 6/2008

vyzvaný článek metastázování. Kurativní léčba nádorů nepostihující okolní tkáně sestává buď ze samostatné radioterapie nebo chirurgické resekce po předchozí radioterapii. Samostatnou resekci lze zvažovat ve speciálně vybraných případech. U nádorů prorůstajících do okolních struktur (T4) není většinou chirurgická resekce nádoru přínosná. Onemocnění je léčeno radioterapií a chemoterapií. U vybraných nemocných lze zvažovat konkomitantní chemoradioterapii s následnou resekcí reziduálního onemocnění (5, 7). Léčba stádia T3-4 N0-1 M0 U indikovaných nemocných je možné zvažovat radikální resekci primárního tumoru. Za potenciálně resekabilní lze považovat následující rozsah onemocnění: satelitní tumor ve stejném laloku (při N0 nebo N1) postižení kariny, srdeční síně, velkých cév prorůstání do hrudní stěny prorůstání do obratle prorůstání do bránice Operace se obvykle indikuje až po pečlivém individuálním zvážením rozsahu nádoru a klinického stavu nemocného. Chirurgickou léčbu je vhodné doplnit o chemoterapii nebo radioterapii Vzájemné časování (konkomitantní, sekvenční) doplňující chemoterapie a radioterapie je individuální. U nemocných nevhodných k chirurgické operaci je indikována léčba chemoterapií a radioterapií. Používá se stejných chemoterapeutických režimů jako u stadia IV. Chemoterapie by měla obsahovat platinový derivát. Kombinace chemoterapie a radioterapie vede k delšímu přežití ve srovnání se samostatnou radioterapií (5, 7). Léčba stádia IIIA N2 M0 Léčba závisí na rozsahu postižení mediastinálních uzlin N2. Je možné rozlišovat tyto stupně postižení N2 uzlin minimální N2 onemocnění - mikroskopické metastatické postižení pouze v 1 etáži lymfatických uzlin ověřené histologickým vyšetřením. Obvykle nelze prokázat zobrazovacími vyšetřeními před operačním zákrokem. klinické N2 onemocnění - mediastinální lymfadenopatie prokazatelná zobrazovacími vyšetřeními (CT, NMR, PET) bulky N2 onemocnění - masivní metastatické postižení mediastinálních uzlin zřetelné na RTG hrudníku. Minimální N2 postižení uzlin bývá většinou diagnostikováno histologicky v resekátu. Operace může být následně doplněna radioterapií, která snižuje četnost lokálních recidiv, ale neprodlužuje celkové přežití. Dlouhodobé přežití resekovaných nemocných s N2 onemocněním je nízké. Pětileté přežití všech resekovaných nemocných s N2 postižením se udává v rozmezí 2-5%. V případě resekovaných nemocných s minimálním N2 postižením činí 5ti leté přežití 15-30%. U potenciálně operabilních pacientů bává zvažována neoadjuvantní chemoterapie s platinovým derivátem, i když výsledky studií nejsou jednoznančné. Adjuvantní radioterapie snižuje četnost výskytu lokálních recidiv, ale nebylo prokázáno prodloužení celkového přežití. U operabilních nemocných v dobrém klinickém stavu je možné aplikovat konkomitantní chemoradioterapii před operací tumoru. Při kombinované neoadjuvantní léčbě lze očekávat lepší léčebnou odpověď, ale současně i závažnější toxicitu. Příznivý efekt neoadjuvantní léčby na přežití a čas do progrese lze očekávat jen tehdy, jestliže došlo k jednoznačnému ponížení klinického stádia primárního nádoru a uzlin. U neradikálně resekovaných nemocných (mikroskopické nebo makroskopické reziduum R1, R2) je vhodná lokální radioterapie a nebo chemoterapie, pokud tato již nebyla podána před vlastní operací. Masivní bulky postižení N2 uzlin nebo postižení N3 uzlin je považováno za inoperabilní onemocnění. Léčebný postup je shodný jako ve stadiu III (5, 7, 8). Adjuvantní chemoterapie po radikální resekci primárního tumoru Až do roku 2004 nebyly k dispozici dostatečné důkazy z randomizovaných klinických studií, které by prokazovaly příznivý vliv adjuvantně podávané chemoterapie. V roce 2004 byly publikovány výsledky několika randomizovaných studií fáze 3, které prokázaly zlepšení přežití a času do relapsu nemoci u pacientů léčených adjuvantní chemoterapií. Ve 2 studiích (JBR.10, CALGB 9633) byli randomizováni pacienti v klinických stadiích 1B a 2. Zde byla použita kombinovaná chemoterapie ve složení cisplatina a vinorelbin nebo karboplatina a paklitaxel. Ve studii IALT byli randomizovánáni pacienti po radikální resekci tumoru ve stadiích 1, 2 a 3. Pacienti byli léčeni cisplatinou v kombinaci s vinorelbinem, vinblastinem, vindesinem nebo etoposidem. Nově publikované randomizované studie fáze 3 prokázaly statisticky významné prodloužení času do relapsu a celkového přežití u pacientů léčených adjuvantní chemoterapií (9, 10). Léčba stádia IIIB, jakékoliv T N3 M0, T4 jakékoliv N M0 Ve stadiu IIIB nebyl prokázán přínos resekce tumoru ve vztahu k celkovému přežití. Pouze ve výjimečných případech lze zvažovat resekci nádoru, pokud se jedná o T4 N0-1 M0 (viz. výše). Kombinovaná chemoterapie s následnou (nebo konkomitantní) radioterapií vede k delšímu přežití ve srovnání se samotnou radioterapií. Samotná radioterapie by měla být vyhrazena těm nemocným u nichž není chemoterapie vhodná. Nemocní s maligním pleurálním výpotkem nejsou obvykle vhodní k léčbě radioterapií, pokud výpotek během chemoterapie neustoupil nebo se nezmírnilo jeho doplňování. U těchto pacientů platí stejné zásady pro léčbu chemoterapií jako ve stadiu IV (5, 7, 9, 10). Léčba klinického stádia IV Kombinovaná chemoterapie obsahující cisplatinu nebo karboplatinu vede k mírnému prodloužení přežití a lepší kontrole symptomů nemoci ve srovnání se symptomatickou léčbou. Chemoterapie je přínosem jen u nemocných v dobrém klinickém stavu, bez výrazného váhového úbytku (< 10% původní hmotnosti). KLINICKÁ ONKOLOGIE 21 6/2008 323

vyzvaný článek Za standardní režim je považována dvojkombinace platinového derivátu (cisplatiny nebo karboplatiny) s jedním z následujících cytostatik: docetaxel gemcitabin paklitaxel vinorelbin Účinnost jednotlivých režimů s cisplatinou nebo karboplatinou byla studována v různých randomizovaných studiích fáze III. Jejich účinnost je vzájemně srovnatelná. Monoterapii je vhodné zvažovat u pacientů s kontraindikacemi k podání karboplatiny nebo cisplatiny a také u starších nemocných (70-75 let věku). V monoterapii jsou používána stejná cytostatika jako v kombinaci s platinovými deriváty (9, 10, 11, 12, 13, 14, 15). Příklady vhodných chemoterapeutických režimů: Paklitaxel 180 mg/m 2 Karboplatina AUC 5-6 - interval 21 dnů Docetaxel 80-100 mg/m 2 Karboplatina AUC 5 - vše D1, interval 21 dnů Vinorelbin 25-30 mg/m 2 D 1, 8 Cisplatina 80 mg/m2 D1 - interval 21 dnů Vinorelbin 25-30 mg/m 2 D 1, 8 Karboplationa AUC 5-6 D 1 - interval 21 dnů Gemcitabin 1000-1200 mg/m 2 D1,8 Cisplatina 80 mg/m2 D1 - interval 21 dnů Gemcitabin 1000-1200 mg/m2 D1,8 Karboplatina AUC 5-6 D1 - interval 21 dnů Karboplatina AUC 5-6 D1 Etoposide 120 mg/m2 D1,2,3 - interval 21 dnů Kombinace cisplatina 80 mg/m 2 D1 a etoposid 120 mg/m 2 D1,2,3,- interval 21 dnů byla používána počátkem 90 let 20. stolet (9, 10, 11, 12, 13, 14, 15). Monoterapie Docetaxel 80-100 mg/m 2 - interval 21 dnů Docetaxel 40 mg/m 2 týdně 6x, poté 2 týdenní pauza Paklitaxel 180 mg/m 2 týdně 6x, poté 2 týdenní pauza - interval 21 dnů Vinorelbin 25-30 mg/m 2 inj D 1, 8 interval 21 dnů Vinorelbin per os 60 mg/m 2 první 2 týdny 80 mg/m 2 v dalších týdnech 4-6x, poté 2 týdenní pauza Gemcitabin 1000-1200 mg/m 2 D 1, 8, 15, interval 28 dnů, nebo aplikace D 1, 8 v intervalu 21 dnů (9, 10, 11, 12, 13, 14, 15). Chemoterapie 2.linie (2. řady) Chemoterapie 2. linie u nemocných v dobrém klinickém stavu zlepšuje symptomatickou kontrolu onemocnění. V randomizovaných klinických studiích bylo ve srovnání s podpůrnou léčbou prokázáno delší přežití. V současné době se jako nejvhodnější preparáty jeví docetaxel, pemetrexed. Jsou k dispozici výsledky randomizovaných studií fáze 3 hodnotící přínos chemoterapie ve 2 linii. Ve studiích byl srovnáván docetaxel oproti vinorelbinu, ifosfamidu nebo symptomatické léčbě (best supportive care). Docetaxel v dávce 75 mg/m 2 v 3 týdenním podání vykázal 1-leté přežití 32%-37%, objektivní léčebná odpověď byla zaznamenána u 6-7% léčených pacientů. U pacientů léčených vinorelbinem, ifosfamidem nebo u nemocných se symptomatickou léčbou bylo zaznamenáno 1-leté přežití 19-21%1. Nové cytostatikum pemetrexed (Alimta) bylo testována ve 2. linii léčby nemalobuněčného bronchogenního karcinomu. V randomizované studii fáze 3 byl srovnáván pemetrexed a docetaxel ve 2. linii léčby nemalobuněčného bronchogenního karcinomu. U obou skupin byla zjištěna srovnatelná léčebná odpověď (9,1% u pemetrexedu a 8,8% u docetaxelu), a taktéž srovnatelný medián přežití (8,3 měsíce pro pemetrexed a 7,9 měsíců pro docetaxel). Pemetrexed vykázal příznivější profil toxicity. Na základě této randomizované studie je pemetrexed (Alimta) společně s docetaxelem vhodným lékem ve 2. linii (2, 5, 16). Doba trvání chemoterapie U pacientů s lokoregionálně pokročilým onemocněním, kde se používá chemoterapie a radioterapie v jakémkoliv časování by nemělo být podáno více než 4 cykly chemoterapie. U nemocných s pokročilým onemocněním, kde není součástí léčebného plánu radioterapie, by nemělo být podáno více jak 6 cyklů chemoterapie (2, 5, 16). Radioterapie v léčbě nemalobuněčného karcinomu plic Radioterapie v léčbě NSCLC může být zařazena jako léčba předoperační, pooperační, jako kurativní radioterapie v kombinaci s chemoterapií nebo u pokročilých stadií choroby, jako léčba paliativní. Radioterapie je považována za potenciálně kurativní léčbu u stádií I a II inoperabilního nemalobuněčného bronchogenního karcinomu. Za standardní přístup je považována technika 3D konformní radioterapie, která minimalizuje toxicitu zdravých tkání, a která maximálně šetří zdravou plicní tkáň, jícen a srdce. V indikovaných případech je doporučeno použít techniku IMRT (radioterapie s modulovanou intenzitou svazku), především u nádorů v blízkosti obratlového těla, u Pancoastova tumoru nebo při oboustranné infiltraci mediastinálních uzlin. Předoperační radioterapie je indikována u Pancoastova tumoru v celkové ložiskové dávce 45 50 Gy (dávka na frakci 1,8-2,0 Gy) (17). Vyšší dávky než 50 Gy jsou aplikovány pouze ve studiích, jsou spojeny s větší postradiační reakcí a s vyšším procentem peroperačních a pooperačních komplikací (18). Konkomitatní chemoradioterapie má lepší výsledky než radioterapie samotná, ovšem je zatížena rizikem vyšší průvodní toxicity. Pooperační radioterapie: Adjuvantní radioterapie po radikálním chirurgickém zákroku není indikována. Pooperační radioterapie je indikována v případě, že chirurgický zákrok nebyl radikální, tj. při inkompletní resekci, při pozitivních okrajích resekátu a při postižení mediastinálních uzlin. Radioterapie u pacientů s postižením mediastinálních uzlin zlepšuje lokální kontrolu choroby, nezlepšuje však celkové přežití. Ozařovaný objem musí zaujmout bronchiální kmen a postižené mediastinum. Při negativních okrajích je doporučována celková ložisková dávka 50 Gy (dávka na frakci 1,8-2,0 Gy), při extranodálním šíření 324 KLINICKÁ ONKOLOGIE 21 6/2008

vyzvaný článek tumoru se dávka zvyšuje na 54-60 Gy. V případě mikroskopicky pozitivních okrajů je doporučována dávka 60-66 Gy a pro makroskopicky viditelné reziduum je nutné navýšit dávku do 70 Gy (19). U vysokého rizika lokoregionální recidivy je výhodné použít konkomitantní chemoradioterapii, pokud je tato radikální léčba pacientem dobře tolerována (20). Radioterapie s kurativním záměrem je základní léčebnou metodou inoperabilního nemalobuněčného karcinomu plic. V kombinaci s chemoterapií je radioterapie účinnější než jako samostatná léčba (21). Bývá aplikována po indukční chemoterapii nebo současně s podáním chemoterapie jako konkomitatní chemoradioterapie. Podání komkomitantní chemoradioterapie je výhodné především u stadia III, dosahuje redukce rizika úmrtí o 7 % ve srovnání se sekvenční léčbou.výhodou konkomitantní chemoradioterapie je včasné zařazení radioterapie do léčebného procesu, nízká repopulace nádorových buněk, nevýhodou naopak vyšší toxicita (esofagitida 3. a 4. stupně, hematologická toxicita, pneumonitida) (22). Cílové objemy v radioterapii NSCLC Správné stanovení cílových objemů v léčbě nemalobuněčného bronchogenního karcinomu je jedna z nejdůležitějších podmínek úspěšné radioterapie. Pro dosažení maximálního efektu radioterapie při minimálním poškození zdravých tkání je nutné přesné zacílení léčby zářením, tj. přesné určení jednotlivých cílových objemů. Dle doporučení ICRU 50 a 62 (International Commission on Radiation Units and Measurements) jsou cílové objemy definovány: 1) GTV (Gross Tumor Volume-nádorový objem) zahrnuje veškerou makroskopicky viditelnou nádorovou infiltraci zobrazitelnou všemi dostupnými zobrazovacími metodami. 2) CTV (Clinical Target Volume-klinický cílový objem) zahrnuje subklinické mikroskopické šíření nádoru. 3) PTV (Planning Target Volume-plánovací cílový objem) zahrnuje pohyblivost tumoru (IM, Internal Margin) a nepřesnosti při nastavení a ozáření pacienta (SM, Set-up Margin) (obrázek 1). Dle nových doporučení by měl být lem na PTV stanoven dle vyhodnocení systematické a náhodné chyby při plánování a provádění radioterapie na každém pracovišti individuálně (23). Za systematické chyby jsou považovány chyby při plánovacím CT, při zakreslení značek na kůži pacienta, rozdíly v zakreslení objemů jednotlivými lékaři, chyby nastavení apod. Náhodné chyby mohou vzniknout při vlastním ozáření a bývají většinou minimální a méně významné. Současně jsou definovány i objemy pro kritické orgány (např. mícha, zdravá plicní tkáň, jícen, srdce). Největší chyby, nepřesnosti a nejistoty při léčbě nemalobuněčného bronchogenního karcinomu vznikají při stanovení GTV a CTV. Pro zakreslení cílových objemů je vhodné využít všech dostupných zobrazovacích metod ( CT, PET, CT-PET, MR) a konzultovat rozsah choroby s radiodiagnostikem a event. s lékařem nukleární mediciny. Přesto zůstávají významné rozdíly v zakreslení objemů mezi jednotlivými radiačními onkology, které lze zmenšit vytvořením a dodržováním léčebných radioterapeutických protokolů na jednotlivých pracovištích. Tyto protokoly omezují variabilitu zakreslení cílových objemů a zmenšují nejistotu plánování radioterapie. Pro stanovení GTV T (tumor) dle CT je nutné pro zobrazení užívat plicní okno. Přesto CT obraz není schopen zachytit mikroskopické šíření choroby. Shennib J. a spol. uvádí na studii 47 pacientů s předléčebnou klasifikací T1 N0 M0 až 13 pacientů, u kterých byla histopatologická ( pooperační) klasifikace pt2 (tedy až u 27 % nemocných) (24). Rozšíření GTV na CTV závisí dle mnohých autorů na histologickém typu a objemu nádoru. Mikroskopické šíření bývá v průměru 2,69 mm u adenokarcinomů a 1,48 mm pro spinocelulární karcinom. Lemy 8 mm pro adenokarcinom a 6 mm pro spinocelulární karcinom potom zahrnují až 95 % veškerého mikroskopického šíření (25). Autoři doporučují zvolit okraje pro mikroskopické šíření nemalobuněčného karcinomu v rozmezí 6-8 mm v parenchymu plic a 1,5 cm ve směru proximálního průběhu bronchu. Grills I.S. a kol. měřili mikroskopické šíření u operovaných adenokarcinomů plic klasifikace T1 N0 M0 v porovnání s velikostí tumoru změřeného na předoperačním CT vyšetření. Průměrné mikroskopické šíření od tumoru bylo 7,2 mm a měnilo se v závislosti na stupni diferenciace G: G1 10,1 mm, G2 7,0 mm, G3 3,5 mm. Nejlépe korelovala s velikostí tumoru dle histologického vyšetření velikost tumoru měřená dle CT vyšetření při zakreslení GTV v plicním okně. Pro GTV adenokarcinomů zakreslené v plicním okně bylo potřeba 9 mm lemu na CTV, aby bylo pokryto v 90% případů mikroskopické šíření. Menší lem je možné zvážit u high-grade tumorů (26). PET vyšetření upřesní velikost tumoru především tam, kde je přítomna atelektáza nebo výpotek plicní, a tím může přispět ke zmenšení ozařovaného pole (obrázek 2) (27). PET vyšetření je přesnější než CT pro detekci uzlinových metastáz. Prediktivní hodnocení je 95% pro PET a 75% pro CT (28). Ovšem více než 24 % PET vyšetření může být falešně pozitivních v detekci metastáz v uzlinách mediastina a proto je ve studiích obecně požadavek na histologickou verifikaci uzlin. Falešně negativní uzliny jsou v blízkosti primárního tumoru a obecně vykazují minimální invazi- tj. je postižena pouze 1 úroveň uzlin, intrakapsulárně a makroskopicky nesuspektní. Je pravděpodobné, že takové falešně negativní uzliny jsou při radioterapii obklopeny 95% izodozou. Moderní PET přístroje detekují tumor v uzlině menší než 1 cm. Do jaké míry je PET vyšetření ovlivněno inflamací nebo infekcí je třeba ověřit další studií, která by srovnávala předoperační PET vyšetření s pooperačním histopatologickým obrazem nádorové infiltrace. Při plánování radioterapie by mělo být preferováno PET-CT vyšetření, které je provedeno v jednom sezení a v jedné ozařovací poloze pacienta. Není tedy zatíženo změnou polohy a chybou fůze. Vzhledem k pohyblivosti cílových objemů u plicních nádorů je dle některých autorů vhodnější stanovit individuální lemy u jednotlivých pacientů. Pro adekvátní zakreslení cílových objemů je třeba zohlednit některé faktory: 1) pohyby vlivem dýchání během předléčebného zobrazení, KLINICKÁ ONKOLOGIE 21 6/2008 325

vyzvaný článek 2) dýchací pohyby při plánovacím CT, 3) pohyby tumoru ve skutečném čase při vlastní radioterapii (4D). Významným přínosem a zpřesněním pro radioterapii plicních nádorů je obrazem řízená radioterapie IGRT, která umožňuje přesnou kontrolu polohy pacienta před každou frakcí záření. Dalšího zpřesnění ozáření bylo dosaženo zavedením techniky breath-gating radioterapie, při které je pacient ozařován jen v určité fázi dechového cyklu. Tím jsou eliminovány dýchací pohyby při ozáření, dochází ke zpřesnění ozáření a lze aplikovat podstatně vyšší dávky. U pacientů s nemalobuněčným bronchogenním karcinomem léčených radioterapií není nutné elektivní ozáření uzlin mediastina a to jak z hlediska lokální kontroly choroby, tak i z hlediska 2 letého přežití. Prioritní je aplikace vysoké dávky záření do GTV a intenzifikace léčby. U II. klinického stadia NSCLC bez elektivního ozáření uzlin se izolované postižení uzlin mimo PTV objevuje u méně než 6 % pacientů. Vynechání profylaktického záření uzlin vede současně k redukci dávky na jícen a na plicní tkáň. Kritické orgány Podobně jako při určování cílových objemů GTV, CTV, PTV je nutné sledovat i ozáření zdravých orgánů, zvláště zdravé plicní tkáně, srdce a jícnu. Ke vzniku radiační pneumonitidy mají signifikantní vztah střední dávka na plíce (mean lung dose MLD) a dále objem plic, který obdrží dávku 10 Gy,13 Gy,15 Gy a 20 Gy (V10, V13, V15, V20). Jako nejlepší prediktor rizika poradiační pneumonitidy se jeví objem plic, který obdrží dávku 10 Gy (V10), resp. 13 Gy (V13) (29). Na mnohých pracovištích se velmi často sleduje objem zdravé plicní tkáně (po odečtení GTV), který obdrží dávku 20 Gy (V20) a dále průměrná dávka na plíci (MLD). Oba tyto parametry mají významný vliv na výskyt postradiační pneumonitidy. Všeobecně akceptovatelný pro dávku 20 Gy (V20) je limit 30 % objemu zdravé plicní tkáně. Při dodržení tohoto limitu se objevuje postradiační pneumonitis II.a III.stupně asi v rozmezí 4-7 % (30). Dávka záření Dosud užívaná paliativní dávka záření 60 Gy je při užití moderních zdrojů záření a nových ozařovacích technik naprosto nedostatečná a nemůže vést k dobrým terapeutickým výsledkům. Dnes doporučované dávky pro kurativní radioterapii jsou podstatně vyšší, ale možnost aplikace vysoké dávky je závislá na velikosti a umístění nádoru. Pokud aplikujeme radioterapii samotnou (bez konkomitantní chemoterapie) jsou doporučovány kurativní dávky záření 77-83 Gy (při jednotlivé ložiskové dávce 1,8-2,0 Gy), v závislosti na velikosti ozařovaného objemu (31). Tyto dávky lze aplikovat pouze u menších nádorů. V případě,že je současně aplikována konkomitantní chemoterapie doporučují někteří autoři celkovou ložiskovou dávku 74 Gy (32). Kurativní radioterapie by neměla být přerušována pro akutní postradiační reakce a toxicitu (esofagitidu,hematologickou toxicitu). Vždy by měla mít přednost intenzivní podpůrná léčba před přerušením radioterapie. Větší nádory je možné ozařovat pouze paliativně nižší dávkou záření,neboť při ozáření většího objemu plic vyšší dávkou záření hrozí nebezpečí postradiačních změn na zdravých tkáních a z toho vyplývajících komplikací. Technika ozáření Všichni pacienti musí být ozáření třídimenzionální konformní radioterapií 3D-CRT (obrázek 3).Tato technika přizpůsobuje tvar ozařovaného objemu tvaru nádoru, což umožní tvarování pole pomocí mnoholistového kolimátoru lineárního urychlovače. V indikovaných případech lze použít i techniku IMRT (radioterapie s modulovanou intenzitou svazku záření), zvláště u nádorů v blízkosti kritických orgánů, např. míchy. Nevýhodou IMRT techniky může být naopak spoluozáření většího objemu zdravé plicní tkáně nižšími dávkami záření. Zdroje záření Jako zdroje záření jsou doporučovány lineární urychlovače s fotonovými svazky energie 4-10 MV (megaelektronvolt). Pouze u velkých mediastinálních tumorů a u pacientů s velkým průměrem hrudníku nad 20 cm lze použít fotony s vyšší energií záření (15-18 MV). Jinak vysoké energie záření v oblasti plíce nejsou vhodné, neboť hrozí nebezpečí poddávkování na periferii cílového objemu v důsledku ztráty elektronové rovnováhy v plicní tkáni. Pro kurativní léčbu není vhodný radiokobalt ani RTG paprsky. Paliativní radioterapie je indikována u rozsáhlých plicních nádorů, u genaralizace onemocnění a u pacientů v celkově špatném stavu. Na oblast nádoru plic a mediastina lze použít zkrácené frakcionační schema (například 10x3 Gy, 16x2,5 Gy apod.). Radioterapie je s výhodou využívána v paliativním přístupu i při metastatickém postižení mozku, kostí i jiných orgánů. U nemalobuněčných bronchogenních karcinomů lze využít i endobronchiální brachyradioterapii, při které je zdroj záření zaveden do bezprostřední blízkosti nádoru, do oblasti bronchiální stenozy. Brachyradioterapii můžeme indikovat jako cílené ozáření na oblast tumoru (boost) po konvenční zevní radioterapii nebo jako léčbu paliativní. HDR brachyradioterapie využívá nejčastěji jako zdroj záření 192Ir, který je zaváděn endobronchiálně do těsné blízkosti nádorové infiltrace. Při paliativní léčbě se aplikuje obvykle 2x-3x 6-8 Gy, případně jednorázově 10 Gy (33). Radioterapie zůstává nepostradatelnou léčebnou metodou v terapii lokalizovaného i generalizovaného nemalobuněčného bronchogenního karcinomu. Biologická léčba nemalobuněčného karcinomu plic Preparáty biologické léčby působí na nádorové buňky jiným mechanismem než standardní chemoterapie. Ukazuje se totiž, že v chemoterapii již bylo dosaženo maximum a žádná nová cytostatika ani nové kombinace již nepřispějí k významnému zlepšení léčebného efektu a přežívání nemocných. Biologická léčba se někdy nazývá také jako tzv. cílená molekulární terapie, protože lépe vyjadřuje skutečnost, že zasahuje selektivněji do intracelulárních pochodů v nádorové buňce (34). Většinou se jedná o nízkomolekulární látky, které vazbou např. na receptory pro epiteliální růstový faktor (EGFR) jež jsou ve vysokém procentu exprimovány na 326 KLINICKÁ ONKOLOGIE 21 6/2008

vyzvaný článek povrchu nádorových buněk, blokují signální dráhy do buněčného jádra. Ty ve svém důsledku ovlivňují vlastnosti buňky, které ji činí maligní, jako jsou: inhibice apoptózy (u nádorové buňky nedochází ke kontrolované buněčné smrti tak, jako u fyziologické buňky) schopnost novotvorby cév a vlastního zásobování nádoru živinami, nekontrolovaná proliferace nádorové buňky schopnost nádorové buňky metastazovat (35). V léčbě pokročilého NSCLC byly z této skupiny zkoušeny inhibitory tyrozinkinázy - erlotinib a gefitinib. Zdá se však, že prospěch z této léčby mají jen určití nemocní, u nichž na povrchu nádorové buňky je nejen tento receptor pro epiteliální růstový faktor exprimován ve vysokém procentu, ale navíc je nositelem určitých mutací. V klinických studiích byly nalezeny čtyři klinické faktory, které predikují léčebnou odpověď. Je to asiatská rasa, ženské pohlaví, nekuřáctví a histologický typ adenokarcinom (36, 37). Jednoznačné prediktivní faktory pro léčebnou odpověď jsou však stále ve fázi usilovného výzkumu. Na základě výsledku randomizované studie s placebem je v naší republice kategorizován pro II. a III. linii léčby NSCLC erlotinib (Tarceva). Je indikován u nemocných v dobrém klinickém stavu (PS 0,1) s pokročilým nemalobuněčným bronchogenním karcinomem po selhání první a nebo druhé línie chemoterapie (38, 39, 40). Současně je vhodné, aby nemocný splňoval aspoň dva z výše uvedených předpokládaných prediktivních faktorů. Jedná se o léčbu perorální, která je především staršími nemocnými velmi dobře tolerována ve srovnání s konvenční chemoterapií. Byla dokumentována i účinnost erlotinibu u nemocných s mozkovými metastázami (38, 39, 40). Dalším biologickým preparátem nadějným v léčbě NS- CLC je protilátka, která blokuje receptor vaskulárního endoteliálního růstového faktoru VEGFR. Jedná se o bevacizumab (Avastain). Jeho zvýšená exprese je považována za negativní prognostický faktor, který zhoršuje přežívání nemocných s NSCLC. V klinických studiích byly prokázány slibné léčebné výsledky v kombinaci s konvenční chemoterapií u nemocných s pokročilým nedlaždicobuněčným NSCLC již v první linii po stanovení diagnózy. Tato léčba však není doporučována u nemocných s metastatickým postižením mozku (34). Prognóza nemocných s NSCLC Nejlepší prognózu mají ti nemocní, u nichž byl nádor diagnostikován v operabilním stadiu a provedena úspěšná resekce plicního tumoru. Podíl radikálně operovaných nemocných ze skupiny všech pacientů s nemalobuněčným bronchogenním karcinomem je poměrně nízký a v jednotlivých regionech České republiky může být odlišný. V celé České republice nepřesahuje 20 %. Dle zahraničních údajů podíl operovaných činí 25-30 %. U menšiny radikálně operovaných pacientů je prognóza závislá na TNM klasifikaci. Nejlepší prognózy dosahují nemocní, jejichž nádor byl klasifikován jako T1 N0, u nichž bývá zaznamenáno 5leté přežití větší jak 60 %. I v případě, že je provedena radikální resekce nádoru a postižených uzlin, u většiny nemocných dochází k recidivě (lokální nebo vzdálené) do 2 let. Prognóza u pacientů s neoperabilním lokoregionálně pokročilým onemocněním či generalizovaným onemocněním je i přes aplikovanou léčbu špatná. Medián přežití těchto nemocných obvykle nepřesahuje 18-24 měsíců, jedná-li se o místně pokročilý nádor, a 12-18 měsíců, byl-li v době stanovení diagnózy plicní nádor již diseminovaný (41). Paliativní léčba nemocných s nemalobuněčným bronchogenním karcinomem Paliativní léčba nemocných s bronchogenním karcinomem se řídí stejnými zásadami jako u jiných nádorových onemocnění. U nemocných s rakovinou plic indikujeme paliativní léčbu především kvůli potížím, které jsou spojeny se syndromem horní duté žíly, s maligním pleurálním výpotkem a bronchiální obstrukcí. U syndromu horní duté žíly je indikována u nemalobuněčného bronchogenního karcinomu především radioterapie. Ještě před zahájením výše uvedené léčby lze zmírnit potíže nemocného antiedematózní léčbou, která spočívá v podávání vysokých dávek dexametazonu (24-40 mg/ den) a v podávání diuretik (2, 5). Paliativní léčba maligního pleurálního výpotku Tvorbu plicního výpotku lze v principu zpomalit dvěma postupy: Aplikace cytostatik do pleurální dutiny. Od této léčby se očekává zpomalení či zastavení tvorby výpotku. Nejčastěji se podává bleomycin, v literatuře lze najít údaje o účinku intrapleurálního podání jiných cytostatik. Dalším řešením je sklerotizace pohrudniční dutiny po chemickém zánětu navozeném intrapleurální aplikací některých látek. K navození chemické pleuritidy se používají tetracykliny (v současné době je k dispozici injekční doxycyklin - Doxyhexal) a dále talek. Se stejným cílem podávají některá pracoviště vakcínu Corynebacterium parvum (Coparvax). Podstatou úspěchu je podání sklerotizující látky do prázdné (dobře vydrenované) pleurální dutiny a dobrá distribuce látky v celém prostoru, aby chemický zánět proběhl v celém rozsahu pleury a způsobil její srůst. Uměle vyvolaná pleuritida může být provázena bolestí (2, 5, 42). Pokud se výpotek, i přes intrapleurální léčbu, doplňuje, zvažujeme trvalé zavedení drénu. Jedná-li se o nemocné s předpokládanou délkou života dnů až týdnů, je vhodnější provádět opakované pleurální punkce než časově náročné sklerotizace pleury. Teoretickými možnostmi, které se málo používají, je dekortikace, nebo zavedení shuntu (zkratu) (2). Pro tyto výkony je vhodný nemocný v dobrém biologickém stavu s předpokládanou délkou života měsíce. Paliativní léčba nádorové obstrukce dýchacích cest V případě obstrukce dýchacích cest endobronchiálně rostoucím nádorem můžeme kvalitu života zlepšit rekanalizací pomocí laseru a elektrokauteru. Popisuje se i použití kryoterapie, nelze ji však zavádět flexibilním bronchoskopem. K rekanalizaci lze použít také brachyterapii - zavedení zářiče přímo do bronchiálního stromu. Ta je indikována především tam, kde je zúžení bronchu způsobeno extramurálním tlakem. Další možností řešení extramurálních stenóz je zavedení stentu. Všechny výše uvedené metody patří mezi intervenční bronchologické výkony, pro jejichž provedení je třeba zkušeného bronchologa a také odpovídajícího technického vybavení. Nutná je i spolupráce se zkušeným anesteziologem, především KLINICKÁ ONKOLOGIE 21 6/2008 327

vyzvaný článek u starších nemocných. Věk není v žádném případě kontraindikací endobronchiální léčby. V případě, že je kontraindikována celková anestézie, lze provést výkon v místním znecitlivění v analgosedaci (opět ve spolupráci se zkušeným anesteziologem) (2). Sledování nemocných s bronchogenním karcinomem Sledování nemocných s karcinomem plic patří do rukou pneumologa s onkologickou specializací. Sledování nemocných po ukončené léčbě má za cíl časně odhalit progresi a zahájit další léčbu (2). Pokud nemocný po ukončené onkologické léčbě nemá potíže, považujeme za vhodné provádět přešetření (restaging) po 3 měsících. Udává-li nemocný nové potíže, je vhodné provést přešetření (restaging) ihned. Pravidelné sledování má význam i pro ty nemocné, u nichž po stanovení diagnózy nebyla zvolena léčba s kurativním záměrem. Díky pravidelným kontrolám můžeme včas zachytit nový příznak a dobře zvolenou léčbou paliativní pak můžeme zlepšit kvalitu života nemocného (2). Závěr Za posledních 30 let se medián přežití u nemocných s pokročilým NSCLC prodloužil pouze o 6 měsíců. Hlavní příčinou je to, že onemocnění je diagnostikováno až při objevení příznaků a ty jsou přítomny u pokročilých klinických stádií. Současný výzkum v oblasti pneumoonkologie se soustřeďuje na nalezení prediktivních faktorů cílené biologické léčby a také na včasný záchyt onemocnění u rizikových skupin obyvatel. Obrázek 1: Cílové objemy u nemalobuněčného bronchogenního karcinomu Obrázek 2: Zakreslení GTV (Gross Tumor Volume) s využitím obrazu PET-CT Obrázek 3: Technika 3 konvergentních polí, izodozní plán Literatura: 1. Zatloukal P, Petruželka L. Karcinom plic. Grada, Praha, 2001: 367 2. Skřičková J, Špelda S, Kaplanová J, a kol. Bronchogenní karcinom (33-53). In: Z. Adam, J. Vorlíček, J. Vaníček a kol.: Diagnostické a léčebné postupy u maligních chorob. Grada Publishing Praha 2002, ISBN 80-7169-792-3, 604 3. Pešek M., et al. Bronchogenní karcinom. Galén, Praha, 2002: 235 4. http://www.svod.cz 5. Ginsberg RJ. Lung Cancer. BC Decker Hamilton, London, 2002: 175 6. Goldstrraw P. Crowley J, Chanski K. et al. The IASLC Lung Cancer Staging Project: Proposals for Revision of the TNM Stage Griupings in the Forthcoming (Seventh(Edition of the TNM Classification of Malignant Tumours. J Thorac Oncol. 2007; 2: 706-714 7. Martins SJ, Pereira JR. Clinical Factors and Prognosis in Non-Small Cell Lung Cancer. Am J Clin Oncol 22; 1999: 453-457 8. Kolek, v, Grygárková, I., Hajdúch M, et al. Neoadjuvantní chemotera- 328 KLINICKÁ ONKOLOGIE 21 6/2008

vyzvaný článek pie u hraničně operabilních stádií IIIA nemalobuněčného karcinomu plic kombinací vinorelbin a karboplatina. Následná cílená adjuvantní chemoterapie. Klinická onkologie 2001; 14: 55-58 9. Le Chevalier T, Arriagada R, Le Pechoux C, et al. Cisplatin-based adjuvant chemotherapy in patients with completely resected non-small cell lung cancer. N Engl J Med 2004;350:351 60 10. Molina JR, Dusi AA, Jett JR. Advances in Chemotherapy of Nonsmall Cell Lung Cancer. CHEST 2006; 130:1211-1219 11. Le Chevalier T, Scagliotti G, Natale R, et al. Efficacy of gemcitabine plus platinum chemotherapy compared with other platinum containing regimens in advanced non-small cell lung cancer: a metaanalysis of survival outcomes. Lung Cancer 2005;47:69 80 12. Sirohi B, Ashley S, Bortin A. et al. Early Response to Platinum Based First Line Chemotherapy in Non-Small Cell Lung Cancer May Predict Surfoval. J thorac Oncol. 2007;2:735-740 13. Pfister DG, Johnson DH, Azzoli CG, Sause W, Smith TJ, Baker S, Olak J, Stover D, Strawn JR,Turrisi AT, Somerfield MR. American Society of Clinical Oncology treatment of unresectable non-small cell lung cancer guideline: update 2003. J Clin Oncol 2004;22:330 63 14. Altuang O, Stewart D, Fossella F Vet al. Many Patients over 80 Years and Older with Advanced Non-small Cell Lung Cancer (NSCLC) Can Tolerate Chemotherapy. J Thorac Oncol. 2007;2: 141-146 15. Hennessy BT, Hanrahan EO, Breathach OS. Chemotherapy Options for the Elderly Patient with Advanced Non-Small Cell Lung Cancer. The Oncologist 2003; 8: 270-277 16. Hanna NH, Shepherd FA., Rosell R. Randomized phase III trial of pemetrexed versus docetaxel in patients with non-small cell lung cancer previously treated with chemotherapy. J Clin Oncol 2004;22:1589 97 17. Rusch VW, Giroux DJ, Kraut MJ, et al. Induction chemoradiation and surgical resection for superior sulcus non-small-cell lung carcinomas: long-term results of Southwest Oncology Group trial 9416 (Intergroup Trial 0160). J Clin Oncol 2007; 25(3):313-318 18. Cerfolio RJ, Bryant AS, Spencer SA et al. Pulmonary resectionafter high-dose and low-dose chest irradiation.ann Thorac Surg 2005;80(4):1224-1230 19. Bradley JD, Paulus R, Graham MV,et al. Phase II trial of postoperative adjuvant paclitaxel/carboplatin and thoracic radiotherapy in resected stage II and IIIA non-small cell lung cancer: promising longterm results of the Radiation Therapy Oncology Group- RTOG 9705. J Clin Oncol 2005;23(15):3480-3487 20. Belani CP, Choy H, Bonomi P, et al. Combined chemorediotherapy regimens of paclitaxel and carboplatin for locally advanced non-small-cell ling cancer: a randomized phase II locally advanced multimodality protocol. J Clin Oncol 2005;23(25):5883-5891 21. Dillman RO, Seagren SL, Herndon J, et al. A randomized trial of induction chemotherapy plus high-dose radiation versus radiation alone in stage III non-small-cell lung cancer: Five-year follow-up of cancer and leukemia group B (CALGB) 8433 trial.j Clin Oncol (Meeting Abstracts) 1993;12:329 22. Furuse K, Fukuoka M, Kawahara M,et al.phase III study of concurrent versus senquential thoracic radiotherapy in combination with mitomycin,vindesine, and cisplatin in unresectable stage III non-smallcell lung cancer.j Clin Oncol 1999;17:2692-2699 23. International Commission of Radiation Units, Measurement, report no. 62: Prescribing, Recording and reporting photon beam therapy (supplement to ICRU Report 50). Bethesda,MD:ICRU,1999 24. Shennib J, Bogart A, Herndon J. Thoracoscopic wedge resection and radiotherapy for T1N0 non-small cell lung cencer (NSCLC) in high risk patients:preliminary analysisof a CALGB and ACOG Phase II Trial.Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000;48(1):232 25. Giraud P, Antoine M, Larrouy A, et al. Evaluation of microscopic tumor extension in non-small-cell lung cancer for three-dimensional conformala radiotherapy planning. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000;48:1015-1024 26. Grills IS, Fitch DL, Goldstein NS, et al. Clinicopathologic analysis of microscopic extension in lung adenocarcinoma: defining clinical target volume for radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2007;69(2):334-341 27. Caldwell CB, Mah K, Ung YC, et al. Obserever variation in contouring gross tumor volume in patients with poorly defined non-smallcell lung tumors on CT: the impact of 18 FDG-hybrid PET fusion. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001;51:923-931 28. Fischer BM, Mortensen J, Hojgaard L. Positron emission tomography in the diagnosis and staging of lung cancer: a systematic,quantitative review. Lancet oncology 2001;2:659-666 29. Schalenkamp JM, Miller RC, Brinkmann DH, et al. Incidence of radiation pneumonitis after thoracic irradiation: dose-volume correlates. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2007;67(2):410-416 30. Graham MV, Purdy JA,Emani B., et al. Clinical dose-volume histogram for pneumonitis after 3D treatment for non-small cell lung cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1999;45(2):323-329 31. Bradly J, Graham MV, Winter K,et al. Toxicity and outcome results of RTOG 9311: a phase I-II dose-escalation study using three-dimensional conformal radiotherapy in patients with inoperable non-small cell lung cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005;61(2):318-328 32. Socinski MA, Rosenman JG, Halle J, et al. Dose-escalating conformal thoracic radiation therapy with induction and cocurent carboplatin/paclitaxel in unresectable stage IIIA/B non-small cell ling carcinoma:a modified phase I/II trial. Cancer 2001;92(5):1213-1223 33. Stejskal j, Cwiertka K, Čoupek P,etal. Karcinomy plic. In: Šlampa P, Petera J. Radiační onkologie, Praha, Galén; 2007. s.171-186 34. Dy GK, Adjei AA. Novel Targets for Lung Cancer Therapy: Part II. J Clin Oncol 2002; 20: 3016-3028 35. Niklinski J, Hirsch FR. Molecular approaches to lung cancer evaluation. Lung Cancer 2002; 38: S9-S17 36. Lynch TJ, Bell DW, Sordella R, et al. Activating Mutations in the Epidermal Growth Factor Receptor Underlying Responsiveness of Non-Small-Cell Lung Cancer to Gefitinib. N Engl J Med 2004; 350: 2129-2139 37. Pham D, Kris MG, McDonough T, et al Estimation of the likelihood of epidermal growth factor receptor (EGFR) mutations based on cigarette smoking history in patients with adenocarcinoma of the lung, ASC0 2005, abstract 7069 38. Bonomi P. Clinical studies with non-iressa EGFR tyrosine kinase inhibitors. Lung Cancer 2003; 41: S43-S48 39. Shepherd F, Pereira J, Ciuleanu E. et al. Molecular analysis of the epidermal growth factor receptor (EGFR) gene and protein expression in patients treated with erlotinib in National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group (NCIC CTG) trial BR.21, Proc Am Soc Clin Oncol 2004 (post-meeting edition);23;14s (Abstract 7022) 40. Shepherd FA, Pereira JR, Ciuleanu T, et al. Erlotinib in previously treated non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2005;353:123 32 41. Martins SJ, Pereira JR. Clinical Factors and Prognosis in Non-Small Cell Lung Cancer. Am J Clin Oncol 22; 1999: 453-457 42. Montes JF, Garcia-Valero J, Ferrer J. Evidence of Intervention in Talc-Induced Pleural Adhesions. CHEST 2006; 130:702-709 Korespondenční adresa: Prof.MUDr.Jana Skřičková, Klinika nemocí plicních a tuberkulózy LF MU a FN Brno Jihlavská 100, Brno jskric@fnbrno.cz tel. 602726490 Došlo / Submitted: 15. 10. 2008 Přijato / Accepted: 16. 10. 2008 Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy. The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, pruducts, or services used in the study. Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů. The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE uniform requirements for biomedical papers. KLINICKÁ ONKOLOGIE 21 6/2008 329

přehled přehled MOŽNOSTI PREDIKCIE REZISTENCIE K NEOADJUVATNEJ KONKOMITATNEJ CHEMORÁDIOTERAPII U PACIENTOV S KARCINÓMOM KONEČNÍKA POSSIBILITIES OF RESISTANCE PREDICTION TO NEOADJUVANT CONCOMITANT CHEMORADIOTHERAPY IN THE TRAETMENT ALGORITHM OF PATIETS WITH RECTAL CARCINOMA GARAJOVÁ I. 1,3, SVOBODA M. 1,3, SLABÝ O. 2,3, KOCÁKOVÁ I. 1,FABIAN P. 2, KOCÁK I. 1, VYZULA R. 1,3 1 MASARYKŮV ONKOLOGICKÝ ÚSTAV, KLINIKA KOMPLEXNÍ ONKOLOGICKÉ PÉČE, BRNO, 2 MASARYKŮV ONKOLOGICKÝ ÚSTAV, ODDĚLENÍ ONKOLOGICKÉ A EXPERIMENTÁLNÍ PATOLOGIE, BRNO, 3 MASARYKOVA UNIVERZITA, LÉKAŘSKÁ FAKULTA, BRNO. Súhrn Východisko: Neoadjuvatná konkomitantná chemorádioterapia je štandartnou liečbou lokálne pokročilých nádorov konečníka. Jej cieľom je zredukovať objem nádoru, a tým viesť k radikálnemu, a pokiaľ možno aj k sfinkter šetriacemu chirurgickému zákroku. Neoadjuvantná liečba je založená na súbežnej aplikácii fluoropyrimidínov (5-fluorouracil, kapecitabín) a rádioterapie (45-50,4 Gy). V porovnaní s adjuvantným prístupom má menšiu toxicitu a znižuje incidenciu lokálnych recidív. Aj napriek relatívne vysokej účinnosti neoadjuvantnej liečby existuje skupina pacientov, ktorým neprináša benefit a predstavuje pre nich riziko toxicity a oddialenia chirurgického výkonu. Na druhej strane, u približne 15% pacientov dochádza k patologickej kompletnej regresii tumoru po liečbe, čo je významným pozitívnym prognostickým ukazovateľom. Cieľ: Cieľom nášho prehľadového článku je sumarizovať význam neoadjuvatnej liečby u karcinómu konečníka a zamyslieť sa nad potencionálnymi klinicko-patologickými aj molekulárnými prediktormi odpovede k neoadjuvatnej liečbe. V tejto súvislosti sú najčastejšie študované sérové nádorové márkery, počty postihnutých uzlín, onkogény, tumor-supresorové gény, mikrosatelitová nestabilita (MSI), márkery apoptózy, proliferácie, angiogenézy, nádorovej invazivity a metastázovania, a ďalej enzýmy, ktoré súvisia s metabolizmom fluoropyrimidínov. Závery: Napriek výskumu v tejto oblasti sa zatiaľ nepodarilo nájsť vhodný prediktívny faktor rezistencie k neoadjuvatnej liečbe založenej na aplikácii rádioterapie a fluoropyrimidínov. Výskum naráža na prekážky, ktoré predstavuje hlavne heterogenita nádoru a doterajší vedecký prístup zameraný iba na štúdium jednotlivých molekulárnych faktorov. V súčastnosti sa otvára možnosť charakterizovať nádory na molekulárnej úrovni, a to metódami genomického profilovania. Predpokladáme, že práve tento prístup povedie v budúcnosti k identifikácii spoľahlivých molekulárnych prediktorov odpovedi k neoadjuvatnej liečbe. Kľúčové slová: neoadjuvantná terapia, karcinóm rekta, prognóza, biomarker, fluoropyrimidíny, rádioterapia. Summary Backgrouds: Neoadjuvant concomitant chemoradiotherapy has become a standard treatment of locally advanced rectal adenocarcinomas (LARA). It leads to shrinkage of the tumor mass and subsequently to an increase in complete resections (R0 resections), increasing a feasibility of sphincter-sparing intervention avoiding colostomy. It is based on concurrent application of fluoropyrimidines (5-fluorouracil, capecitabine) and radiotherapy (45 50,4 Gy). It shows less acute toxicity and improves local control rate in comparison to adjuvant treatment. Unfortunately, neoadjuvant chemoradiotherapy is not beneficial for all patients. The treatment response ranges from a complete pathological remission (pcr, ypt0ypn0) to a resistance. It is reported that cca 15 percent of patients with advanced rectal cancer show pcr which is indicative of improved long-term prognosis. Design: The following is a review of the significance of neoadjuvant concomitant chemoradiotherapy in the treatment algorithm of patients with LARA and summary of potentional clinical-pathological and molecular markers of response prediction to neoadjuvant therapy. The most important clinical studies concern serum tumor markers levels, clinical lymph node classification. The components of the carcinogenic pathways are explored, including oncogenes, tumor supressor genes, microsatellite instability (MSI) and potentional markers involved in apoptosis, angiogionesis, proliferation as well as metastasis and invasion, are reviewed. Finally, the role of specific enzymes associated with the metabolism of fluoropyrimidines are examined. Conclusions: No one marker has been consistently identified as clinically applicable. Studies designed to determine the potentional markers are hampered by various techniques as well as tumor heterogenity and recent scientific approach studying individual molecular markers. Gene expression profiling analysis of multiple genes from the same tumor is becoming reality. We suppose that this assessment will lead in future in finding combination of markers for predicting prognosis and response to therapy in rectal cancer. Key words: neoadjuvant therapy, rectal adenocarcinomas, prognosis, biomarker, fluoropyrimidines, radiotherapy. 330 KLINICKÁ ONKOLOGIE 21 6/2008

přehled 1. Úvod Kolorektálne karcinómy (CRC) patria v Českej republike medzi najpočetnejšie nádorové ochorenia. Posledné publikované data za rok 2005 udávajú ich ročnú incidenciu približne 78 prípadov a mortalitu 43 prípadov na 100.000 obyvateľov (1). To radí Českú republiku na prvé miesto v Európe a jedno z popredných miest svetového rebríčka. Incidencia samotného karcinómu rekta bola v uvedenom období približne 22 prípadov a mortalita 12 prípadov na 100.000 obyvateľov. Od roku 2002, v platnosti 6. vydania TNM klasifikácie (2), je výskyt jednotlivých klinických štádií približne rovnaký, a to 20%, pričom u zvyšných 20% pacientov zostáva klinické štádium neurčené (1), to znamená, že skupina lokálne pokročilých karcinómov rekta, klinické štádium II. (ct3-4,n0,m0) a III. (ct1-4,n+,m0) predstavuje približne 40% novo diagnostikovaných pacientov. Zatiaľ čo v prípade I. klinického štádia je indikovaná kuratívna chirurgická liečba, u lokálne pokročilých nádorov sa uplatňuje komplexný onkologický prístup, ktorý zohľadňuje štádium tumoru, jeho lokalizáciu a postihnutie regionálnych lymfatických uzlín. V našom prehľadovom článku sa zamýšľame nad výhodami a nevýhodami neoadjuvatnej konkomitatnej chemorádioterapie v liečbe lokálne pokročilých karcinómov koonečníka. Zameriame sa na faktory ovplyvňujúce prognózu pacientov, vrátane faktorov predikcie odpovede k uvedenej liečbe. 2. Prečo neoadjuvantná liečba? Chirurgické riešenie je základnou kuratívnou modalitou v liečbe lokálne pokročilého karcinómu rekta. Pokiaľ je to možné, uprednostňuje sa resekcia so zachovaním sfinkteru (nízka predná resekcia LAR). U nádorov distálnej tretiny rekta, kde nie je technicky sfinkter zachovávajúca operácia možná, sa realizuje abdominoperineálna resekcia (APR). Lokálna excízia je možná len u nádorov menších než 3cm v priemere, ktoré neprerastajú do svaloviny rekta a nezasahujú viac než jednu tretinu obvodu rekta (3). Už v roku 1969, Moertel et al. (4) dokázali, že kombinácia pooperačnej (adjuvatnej) rádioterapie s 5-fluorouracilom (5-FU) signifikantne zvyšuje prežívanie pacientov s lokálne pokročilými nádormi konečníka, znižuje vznik lokálnych recidív a vzdialených metastáz v porovnaní so samotnou rádioterapiou (5). V roku 1989 sa adjuvantná chemorádioterapia stáva štandartnou liečbou tohto typu ochorenia v Spojených Štátoch (6). V rovnakom čase sa v Európe využíva predovšetkým neoadjuvatná (predoperačná) rádioterapia, ktorá taktiež preukázala priaznivý vplyv na zníženie vzniku lokálnych recidív (7) a neskôr i na zlepšenie celkového prežívania pacientov (8). Používali sa dve rádioterapeutické schémata: 1.: švédske schéma (25 Gy v 5 frakciách v trvaní 1 týždňa, ihneď nasledované operačným riešením) alebo 2: konvenčné schéma (40-50 Gy aplikovaných v 20-25 frakciách v trvaní 4-5 týždňov, operačné riešenie nasledovalo za 3-4 týždne). Od roku 1990 začal prebiehať klinický výskum kombinovanej neoadjuvatnej chemorádioterapie. V roku 1993, EORTC (The European Organisation for Reseach and Treatment of Cancer) navrhla 4-ramennú štúdiu (EORTC 22921), kde sa porovnávala účinnosť predoperačnej chemorádioterapie (5-FU, 45 Gy) versus samotnej rádioterapie (45 Gy) a význam adjuvantnej chemoterapie k parametru celkového prežívania (9). Množstvo lokoregionálnych recidív u pacientov liečených kombinovanou neoadjuvatnou terapiou bolo nižšie (9 % versus 17 %) (10). Rovnako dizajnovaná retrospektívna francúzska štúdia FFCD 9203 (predoperačná rádioterapia versus predoperačná chemorádioterapia s 5-FU, celková dávka rádioterapie v oboch ramenách bola 45 Gy) došla taktiež k záveru, že kombinovaná liečba vedie k nižšiemu počtu lokoregionálnych recidív (8 % versus 16.5 %) (11). Neoadjuvantná konkomitantná chemorádioterapia sa stala štandartnou liečbou lokálne pokročilých nádorov konečníka. Jedná sa o klinické štádium II. a III. Jej cieľom je zredukovať objem primárneho nádoru a intrapelvických metastáz a tým viesť k radikálnemu (R0) chirurgickému zákroku a prípadne i zvýšiť pravdepodobnosť sfinkter-šetriaceho výkonu bez nutnosti vytvorenia stómie, zvýšiť kvalitu života pacientov (12). Pri neoadjuvatnej rádioterapii je menšia pravdepodobnosť radiačného poškodenia tenkého čreva (13), ktoré nie je fixované v malej panve a väčšia pravdepodobnosť odpovedi oxygenovaných buniek na rádioterapiu. Tento typ liečby má nižší výskyt akútnej toxicity a menej lokoregionálnych recidív (14) v porovnaní s pacientmi, ktorí boli liečení primárne operačne s následnou adjuvatnou chemorádioterapiou alebo len samotným operačným výkonom (15). Neoadjuvatná liečba je najčastejšie založená na konkomitantnej aplikácii rádioterapie a chemoterapie na bázi fluoropyrimidínov. V súčastnosti sa používa jednak 5-fluorouracil (5-FU) v dávke 225mg/m 2, podávaný intravenózne alebo perorálne podávaný kapecitabín. Vo svete existujú režimy modifikované pridaním leukovorínu alebo bolusovou aplikáciou intravenóznych látok, ojedinele i s využitím iných cytostatík (napr. tegafur). Kapecitabín je prekurzor 5-FU, ktorý je metabolizovaný na aktívny 5-FU v hepare a v nádorových bunkách enzýmom thymidinfosforylázou (TP) a cytidindeaminázou. Keďže hladiny TP a cytidindeaminázy sú veľmi často v nádorovom tkanive zvýšené oproti priľahlému nenádorovému tkanie, dochádza k selektívnej aktivácii na cytotoxické metabolity práve v nádorovom tkanive. Kapecitabín tak napodobňuje protrahovanú infúziu 5-FU (16). K zvýšeniu hladiny TP dochádza i v priebehu rádioterapie. Kapecitabín je aplikovaný deň 1.-38. dvakrát denne v dávke 825mg/m 2, pričom prvá dávka je dve hodiny pred ožarovaním, druhá dávka za 12 hodín. Štandartnou frakcionáciou 5 x 1.8 Gy za týždeň je aplikovaná dávka 45 Gy na oblasť malej panvy, potom zmenšeným poľom na oblasť tumoru 5.4 Gy. Ďalšia štúdia poukazuje na dôležitosť spôsobu aplikácie fluoropyrimidínov, 5-FU podávaný formou kontinuálnej intravenóznej infúzie alebo perorálne podaný kapecitabín vykazujú menší výskyt akútnej toxicity a vyššiu efektivitu v porovnaní s bolusovým podaním 5-FU (17). Neoadjuvatná chemorádioterapia nie je úspešná u všetkých pacientov. Odpoveď varíruje od kompletnej patologickej remisie (pcr, ypt0ypn0) až po úplnú rezistenciu k liečbe. Kompletná patologická remisia sa všeobecne vyskytuje v 10-20% prípadov (18,19), v skupine primárne resekabilných tumorov bola ojedinele zaznamenaná pcr až KLINICKÁ ONKOLOGIE 21 6/2008 331

přehled u 29% pacientů (3). Pacienti s pcr majú lepšiu dlhodobú prognózu (19,20). Bohužial, pacientov so žiadnou alebo minimálnou odpoveďou tumoru na neoadjuvatnú chemorádioterapiu dosiaľ nie je možné identifikovať pred začatím liečby. Na základe našich vlastných výsledkov sa jedná približne o 12 % pacientov. Skúšalo sa mnoho potencionálnych prediktorov liečebnej odpovede, žiaden z nich sa však v klinickej praxi dosial nepoužíva. Keďže rektum priamo nalieha na panvové orgány a štruktúry, chýba tu seróza, často je technicky náročné dosiahnuť dostatočných resekčných okrajov, z toho vyplýva vysoké riziko lokoregionálnej recidívy. Na rozdiel od hľadiska pcr, je prevedenie sfinkter šetriaceho výkonu ovplyvnené i skúsenosťami operačného týmu. 5-ročné prežitie pacientov po absolvovaní neoadjuvatnej chemorádioterapii je 68-91%, lokálne recidívy sa vyskytnú u 4-14% pacientov (13). U 20% pacientov nie je ale podstúpenie neoadjuvatnej liečby možné vzhľadom k tomu, že iniciálna operácia je výkon akútny, najčastejším dôvodom je obštrukcia, menej často krvácanie a perforácia (3). Nevýhodou je možnosť výskytu inkotinencie stolice, časté urgentné stolice, krvácanie konečníka (21). Bolo popísané zhoršenie funkcie čreva a sexuálna dysfunkcia (22,23). Tieto negatívne vedľajšie účinky neoadjuvatnej liečby zdôrazňujú potrebu nájdenia prediktívneho faktora, ktorý by umožnil predikovať rezistenciu k neoadjuvatnej liečbe, a tým predísť eventuálnej toxicite bez liečebného benefitu. Po ukončenej neoadjuvatnej liečbe nasleduje restaging ochorenia (CT brucha a panvy, transrektálna ultrasonografia - TRUS, nádorové márkery CEA a CA 19-9). V súvislosti so stagingovým a restagingovým sa v poslednej dobe skúma význam magnetickej rezonancie panvy, ktorá dokáže zhodnotiť inváziu tumoru a postihnutie regionálnych uzlín podobne ako TRUS. Operačné riešenie sa plánuje za 4-6 týždňov. Pooperačná (adjuvatná) chemoterapia sa indikuje u pacientov s lokálne pokročilým rektálnym karcinómom klinického štádia II. a III., pri patologickom stagingu ypt3, ypt4 a vždy v prípade pozitívnych lymfatických uzlín (24). 3. Klinicko-patologické prediktívne faktory Medzi základné klinicko-patologické prediktívne faktory celkového prežitia a lokálnej recidívy nádoru konečníka patrí klinické štádium v čase diagnózy (transmurálna invázia stenou konečníka - štádium T, prítomnosť či absencia regionálneho uzlinového postihnutia štádium N ), radikalita resekčného výkonu (dosiahnutie R0 resekcie), predoperačná hladina CEA, biologické vlastnosti nádoru (stupeň diferenciácie, angioinvázia, lymfangioinvázia, mucinózna zložka) (15). Podľa inej štúdie absencia lymfangioinvázie, perineurálnej invázie, absencia uzlinového postihnutia, a viac než 95% početná regresia nádorových buniek v nádore pri histologickom vyšetrení sa v multivariančnej analýze prejavili ako nezávislé prediktory lepšieho prežívania pacientov s lokálne pokročilým karcinómom konečníka po neoadjuvatnej liečbe (25). Štatistická analýza 562 pacientov s lokálne pokročilým karcinómom rekta, ktorej cieľom bolo identifikovať prediktívne faktory pcr a downstagingu po neoadjuvatnej liečbe, sledovala závislosť rozličných klinických parametrov: vek, pohlavie, TNM klasifikácia, veľkosť tumoru, vzdialenosť od anokutánnej línie, rozsah cirkulárneho postihnutia konečníka, histologický grading, prítomnosť mucinózneho adenokarcinómu, hladiny CEA pred začatím liečby, celková dávka rádioterapie, typ chemoterapie. Celkovo sa pcr vyskytla u 19% pacientov a ako štatisticky signifikantnými nepriaznivými prediktormi boli parametre: hladina CEA pred liečbou > 2,5 ng/ml (p = 0.015), a rozsah cirkulárneho postihnutia > 60% (p = 0,033). Downstaging bol pozorovaný u 57% pacientov. Autori článku ho definovali ako zníženie v T klasifikácii, pričom porovnávali klinické T štádium k patologickému ypt štádiu (26). Nepriaznivými, štatisticky signifikantnými boli parametre: hladina CEA pred liečbou > 2,5 ng/ml (p = 0.006), a rozsah cirkulárneho postihnutia > 60% (p = 0,001) a vzdialenosť od anokutánnej línie > 5cm (p = 0.035). Zvýšenie hladiny nádorového marku CEA > 5ng/ml (p = 0.041) bola i v inej štúdii spojená s horšou odpoveďou na neoadjuvatnú chemorádioterapiu (27). V inej klinickej štúdii bolo analyzovaných 351 pacientov. Downstaging vlastného nádoru (definovaný ako dosiahnutie minimálne ypt2) bol zaznamenaný u 167 pacientov (47.6%) a významná regresia nádorových buniek v tumore (bez/minimum reziduálnych nádorových buniek vo fibrotickom tkanive) u 103 pacientov (29.3%), pričom pcr sa vyskytla u 51 pacientov (14.5%). Multivariančnou analýzou boli stanovené prediktory downstagingu (hladina hemoglobínu pred liečbou, p = 0,045, cn0 klasifikácia, p < 0,001, hladina nádorového márkeru CEA pred liečbou, p < 0,001), prediktory signifikantnej regresie nádorových buniek (cn0, p = 0,044, hladina CEA pred liečbou, p < 0,001), prediktory pcr (hladina CEA pred liečbou, p = 0.004) (28). Ďalšia, anglická štúdia, hľadala súvislosť medzi eleváciou CRP (C-reaktívny proteín) a hypoalbuminémiou vo vzťahu k celkovému prežitiu po resekcii karcinómu hrubého čreva a konečníka. Autori potvrdili, že pacienti, u ktorých je elevovaná hladina CRP (> 10 mg/l) a prítomná hypoalbuminémia (< 35 g/l) pred operačným riešením, mali horšie celkové prežitie (29). Sľubným prediktívnym a prognostickým ukazateľom sa javí stanovenie hodnoty SUV (standardized uptake value) 18F-fluorodeoxyglukózy pri vyšetrení pacientov pomocou PET (pozitrónová emisná tomografia). Bola dokázaná závislosť medzi regresiou počtu nádorových buniek v tumore po neoadjuvantnej liečbe a zmenami hodnoty SUV 18FDG-PET vyšetřenia realizovaného pred začatím liečby, v jej priebehu (12. deň) a pred operáciou tumoru. Respondéry dosahovali skorý pokles SUV FDG-PET o 52% (30). 4. Molekulárne prediktívne faktory 4.1. Prediktívne faktory súvisiace s metabolizmom 5-fluorouracilu Hladiny enzýmov, ktoré súvisia s metabolizmom 5-FU, ako napríklad TS (thymidylátsyntáza), TP (thymidylátfosforyláza) a DPD (dihydropyrimidíndehydrogenáza), môžu mať význam pri predikcii rezistencie na fluoropyrimidíny. Výsledky sú však rozporuplné, závislosť medzi vysokými 332 KLINICKÁ ONKOLOGIE 21 6/2008

přehled hladinami mrna pre TS, TP, DPD a rezisteciou na fluoropyrimidíny bola potvrdená len niektorými autorskými týmami. Všeobecne sa autori zhodujú, že TS, TP a DPD môžu byť predikčnými a prognostickými faktormi, ak sa použijú v kombinácii s ďalšími márkermi (16). 4.2. Onkogény 4.2.1. Ras Mutácie génov rodiny Ras (K-Ras, H-Ras, N-Ras) patria medzi najčastejšie mutácie onkogénov v ľudských nádoroch (31). Ras gény kódujú proteíny o veľkosti 21-kDa (proteíny p21), ktoré sú lokalizované na vnútornej strane plazmatickej membrány. Tieto proteíny slúžia ako signálne molekuly, zapájajú sa do procesov bunkovej proliferácie a bunkového cyklu. Vznik mutácie Ras sa pokladá za skorú udalosť vzniku kolorektálního karcinómu (CRC) (32). V súvislosti s hľadáním prognostických a prediktívnych faktorov je veľká pozornosť venovaná aktivačným mutáciám K-ras génu. V rámci RASCAL štúdie (The K-Ras in colorectal cancer collaborative group) bola vyšetrovaná mutácia K-ras v kodóne 12 u 3439 pacientov s CRC. Výsledkom bolo konštatovanie, že táto mutácia má nepriaznivý vplyv na celkové prežívanie pacientov a času do progresie choroby (33). Bell et al. potvrdili význam súčasnej mutácie Ras kodónu 12 a overexpresie p53 na zníženie celkového prežívania pacientov s CRC (34). Markowitz et al. dokázali, že neexistuje závislosť medzi mutáciou K-ras a citlivosťou k chemoterapii na bázi 5-FU (35). V súčasnosti stúpa význam stanovenia mutácií K-ras hlavne s použitím cielenej biologickej liečby u CRC, cetuximabu (monoklonálna protilátka proti EGF-receptoru). Prítomnosť mutácie je negatívnym prediktívnym faktorom odpovedi na uvedenú terapiu. 4.2.2. C-erbB-2 (Her-2/neu) Protoonkogén Her-2/neu kóduje membránový receptor Her-2, ktorý má tyrozínkinázovú aktivitu a hrá významnú úlohu u viacerých nádorových ochoreniach (napr. karcinóm prsu). Stanovenie expresie Her-2 proteínu analyzovali Kovacevic et al., ktorí dokázali, že Her-2 nie je prognostickým márkerom, teda nemá vplyv ani na výskyt metastáz ani na celkové prežitie u pacientov s nádormi konečníka (36). 4.2.3. C-myc a Cyklín D1 Protoonkogén c-myc se uplatňuje pri riadení bunkovej proliferácie a apoptózy. Jeho transkripcia, podobne ako v prípade regulátora bunkového cyklu, cyklínu D1, je závislá na aktivite Wnt signálnej dráhy (37). Práce autorov Smith et al. dokázali, že nízka expresia c-myc je spojená so zlepšeným celkovým prežívaním a dlhším časom do relapsu tumoru u pacientov s CRC liečených chemoterapiou na báze 5-FU (38). Polymorfizmus G870A v géne pre cyklín D1 je spojený so signifikantne lepšou odpoveďou k neoadjuvatnej rádioterapii a menším výskytom lokálnych recidív (39). 4.2.4. Epidermal growth factor receptor (EGFR) Expresia EGFR proteínu a polymorfizmus v promótorovej oblasti EGFR génu Sp1-216G/T nezávisle predikovali zvýšenú rezistenciu k neoadjuvatnej rádioterapii v štúdii, ktorá mala 77 pacientov (40). 4.2.5. Trasforming growth factor beta (TGF-ß) TGF-ß je inhibítorom bunkového rastu. Pri vzniku CRC mení ale svoju pôvodnú funkciu, v podmienkach nádorovej transformácie stimuluje rast nádoru, invazivitu a metastázovanie. Jeho zvýšená expresia je spojená s horším celkovým prežívaním u pacientov s CRC (41). Molekula STRAP (serine threonine receptor-associated protein) inhibuje in vitro TGF-ß signálnu dráhu. Z tohto predpokladu vychádzali Buess et al., ktorí u pacientov s CRC analyzovali amplifikáciu STRAP génu vo vzťahu k prognóze po adjuvatnej chemoterapii na báze 5-FU (42). Autori potvrdili pozitívny prediktívny význam amplifikácie génu STRAP. 4.2.6. Bcl-2 Bcl-2 proteín, produkt onkogénu bcl-2, je významný regulátor apoptózy, o jeho význame pojednáva samostatná kapitola 4.5. 4.3. Tumor supresorové gén 4.3.1. p53 p53 je najčastejšie mutovaným génom solídnych ľudských nádorov. Gén p53 sa nachádza na krátkom ramienku chromozómu 17, jeho proteínový produkt udržuje genetickú stabilitu tým, že indukuje zástavu bunkového cyklu a apoptózu po poškodení DNA (43). Inaktívna forma p53 vedie ku genetickej instabilite tým, že bunky s poškodenou DNA prežívajú. Podľa literatúry nádorová expresia p53 nesúvisí s celkovým prežívaním u pacientov s CRC (31). Na strane druhej overexpresia p53 je márkerom horšej odpovedi na terapiu s 5-FU (44) a v prípade karcinómu rekta i k neoadjuvatnej liečbe (45). Dôležitými regulátormi p53 sú proteíny MDM2 a MDM4. Ani v prípade proteínu MDM2 nebol doposiaľ dokázaný prediktívny význam k neoadjuvatnej liečbe (46), proteín MDM4 je v súčasnosti predmetom prebiehajúcich analýz, vrátane výskumu na našom pracovisku. 4.3.2. p27 p27 je tumor supresorový gén, ktorého proteín inhibuje bunkový cyklus. Podľa Lin et al, expresia p27 sa zväčšuje počas neoadjuvatnej terapie u pacientov s lokálne pokročilým nádorom konečníka a pacienti s nádorom p53 - a p27 + dosahovali lepšiu odpoveď po neoadjuvatnej liečbe (47). 4.4. Mikrosatelitová instabilita (MSI) Početné alterácie mikrosatelitov krátkych repetitívnych sekvencií DNA v celom genóme sú spôsobené replikačnými chybami DNA polymerázy, ktoré vznikajú v priebehu vývoja tumoru a neboli adekvátne opravené. Za vznik replikačných chýb sú zodpovedné defekty génov riadiacich reparáciu chybného párovánia MLH1, MSH2, MSH6, PMS1 a PMS2. Mutácie týchto génov zvyšujú pravdepodobnosť mutácií iných génov, napr. tumor supresorových, a tým aj pravdepodobnosť vzniku nádoru. O takomto nádore hovoríme ako o nádore s mikrosatelitnou nestabilitou (MSI+), jeho fenotyp niekedy býva označovaný ako KLINICKÁ ONKOLOGIE 21 6/2008 333

přehled replication error positive (RER pozitivní). MSI bola zistená u približne 15% sporadických CRC (31). Sú to nádory väčšinou proximálnej časti hrubého čreva, často majú mucinóznu zložku, grade 3, väčšinou nie sú spojené s mutáciami onkogénu RAS a nádorového supresoru p53, častejšie sú mutácie receptoru TßR-II (31). Prítomnosť MSI je prediktorom lepšej prognózy u pacientov s CRC (48). V súvislosti s neoadjuvatnou liečbou a MSI boli študované gény MSH2 a MLH1. Pacienti, ktorých nádory mali mutáciu génu MLH1, vykazovali viac patologických kompletných remisií (24.3% versus 9.4%, p=0.055) (49). 4.5. Regulátory apoptózy a bunkovej proliferácie Bcl-2 je antiapoptotický proteín, ktorý je súčasťou proteínovej rodiny Bcl-2. Význam Bcl-2 proteínu u CRC bol predmetom viacerých štúdií a jeho zvýšená expresia bola dokázána hlavne u nádorov distálnej časti hrubého čreva a v rekte (50). Bola zaznamenná elevácia Bcl-2 počas neoadjuvatnej terapie (47). Barettonova štúdia dokázala lepšiu prognózu u pacientov s nádormi Bcl-2 + a p53 - (51). Naopak Schneider et al. na súbore 436 pacientov s CRC v klinickom štádiu I-IV neprekázali závislosť medzi expresiou Bcl-2 a prognózou či odpoveďou na chemoterapiu na báze 5-FU (52). V súvislostí s reguláciou apoptózy bola skúmaná i prediktívna úloha proteínu survivin (proteín patriaci do skupiny inhibítorov apoptózy). Jeho nízka expresia súvisela so zvýšenou dobou do progresie u metastatického CRC (53). Tannapfel et al. sa venoval významu proapoptotického proteínu Bax, člena Bcl-2 rodiny. U pacientov s lokálne pokročilými nádormi konečníka pozoroval po neoadjuvatnej liečbe zvýšenú expresiu Bax proteínu a apoptózy, a to hlavne v nádoroch p53 - (54). Z ďalších študovaných proteínov, ktoré sa zúčastňujú procesu apoptózy, bol dokázaný prediktívny význam u proteínu Ku70 a kaspázy 3. Proteín Ku70 sa podieľa sa na opravách DNA. Podľa japonskej štúdie expresia p53 a Ku70 predikovala citlivosť k neoadjuvatnej rádioterapii u 111 pacientov s lokálne pokročilým nádorom konečníka (55). Kaspáza 3 je kľúčový efektor apoptózy a jej znížená aktivita je prediktorom lokálnej recidivy u karcinómu konečníka (56). Autori usudzujú, že aktivita kaspázy 3 by mohla byť v budúcnosti použitá ako vhodný parameter racionálnej indikácie neoadjuvatnej radioterapie (56). Proliferačná aktivita bunky sa môže stanoviť prostredníctvom imunohistochemického vyšetrenia expresie proteínu Ki-67, MIB-1 a PCNA (proliferating cell nuclear antigen, který sa podieľa na syntéze a opravách DNA). Podľa talianskej štúdie je súčastná vysoká expresia p21 (inhibítor cyklín dependentných kináz) a MIB-1 po ukončenej neoadjuvatnej chemorádioterapie prediktorom horšej prognózy ochorenia (49). 4.6. Regulátory angiogenézy VEGF (vascular entothelial growth factor) je základným proangiogénnym rastovým faktorom. HIF-1α (hypoxia-inducible factor 1 alpha) je transkripčný faktor hrajúci úlohu pri bunkovej a systémovej homeostáze pri hypoxii. HIF-1α ovplyvňuje angiogenézu prostredníctvom aktivácie VEGF. Vysoká expresia HIF-1α a upregulácia VEGF predikovali v štúdii s 92 pacientmi s lokálne pokročilým karcinómom konečníka kratšiu dobu do relapsu choroby a horšie celkové prežitie (57). Cyklooxygenáza-2 (COX-2) je dôležitý enzým metabolizmu kyseliny arachidonovej. COX-2 zohráva dôležitú úlohu v procese nádorovej progresie (indukcia, angiogenéza, invázia a metastázovanie nádorových buniek, inhibuje protinádorovú imunitu). Podľa niektorých epidemiologických štúdií preventívne užívanie nesteroidných antiflogistík a inhibítorov COX-2 znižuje incidenciu a mortalitu u CRC. Zvýšená expresia COX-2 bola tiež spojená s horšou odpoveďou k neoadjuvatnej chemorádioterapii (58). 4.7 Regulátory invazivity a metastázovania nádoru 4.7.1. Metaloproteinázy a ich inhibítory Je to skupina enzýmov, ktorých hlavnou úlohou je degradácia extracelulárnej matrix, čo má význam v invazivite nádoru a metastazovaní. Metaloproteináza-2 (MMP-2) je negatívnym prognostickým faktorom u nádorov hrubého čreva a tkanivové inhibítory metaloproteináz 3 a 4 (TIMP-3 a TIMP-4) pozitívnym prognostickým faktorom u nádorov konečníka (59). 4.7.2. Urokinase-type plasminogen activator (upa) Proteín upa je proteáza, ktorá premieňa plazminogén na plazmín. Jeho zvýšená expresia bola asociovaná s horšou prognózou u CRC v štádiu II (60). Naopak, expresia plasminogen activator inhibítoru 2 (PAI-2) je asociovaná s lepšou prognózou pacientov s CRC (61). 4.7.3. CD44 CD44 je membránový proteín, který zohráva významnú úlohu v procesoch bunkových adhézií. Podľa záverov štúdie Peng et al. vyplýva, že je nezávislým negatívnym prognostickým faktorom u pacientov s nádormi konečníka po radikálnej operácii (62). 4.7.4. E-kadherín E-kadherín patrí do rodiny adhezívnych molekúl, ktoré sprostredkúvajú hlavne medzibunkové kontakty. Intracelulárna časť transmembránového proteínu interaguje s proteínmi cytoplazmy, hlavne s ß-katenínom, ktorého zvýšená expresia je spojená s horším prežívaním pacientov s CRC (63). 4.8. Iné Ďalšími skúmanými prediktormi neoadjuvatnej liečby sú tzv. Heat Shock Proteiny (HSP). Sú zvýšene exprimované pri pôsobení stresových podnetov na bunky, podieľajú sa na ochrane buniek pred poškodením a napomáhajú obnove bunkových funkcií. HSP70 bránia agregácii stresom poškodených proteínov a napomáhajú opätovnému získaniu ich funkčnej konformácie (64). Ďalším skúmaným prediktorom je protymozín-α (65), osteopontín a IL-6 (66). Zaujímavé sú i práce, ktoré hľadajú súvislosť medzi cirkulujúcimi nádorovými bunkami (CNB) a relapsom ochorenia po kuratívnej resekcii (67). V súčastnosti sa študuje možnosť identifikácie pacientov s nádormi konečníka, ktorí sú rezistentní alebo vnímaví k neoadjuvatnej konkomitatnej chemorádioterapii, na 334 KLINICKÁ ONKOLOGIE 21 6/2008