Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. 4080/06 a 4081/06 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Bicaluplex 50 mg Bicaluplex 150 mg 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna potahovaná tableta obsahuje bicalutamidum 50 mg, resp. 150 mg. Pomocné látky viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Potahované tablety. Popis přípravku: Bicaluplex 50 mg: bílé nebo téměř bílé bikonvexní potahované tablety, na jedné straně vyraženo 93, na druhé vyraženo 220, Bicaluplex 150 mg: bílé nebo téměř bílé bikonvexní potahované tablety, na jedné straně vyraženo BCL, druhá strana je hladká. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Přípravek je určen pouze pro dospělé muže. Bicaluplex 50 mg: Léčba pokročilého karcinomu prostaty v kombinaci s léčbou analogem LHRH nebo chirurgickou kastrací. Bicaluplex 150 mg: Léčba pacientů s lokálně pokročilým karcinomem prostaty bez metastáz, pro něž chirurgická kastrace nebo jiný typ lékařské intervence není indikován, nebo je nepřijatelný. U pacientů s karcinomem prostaty ve stadium T3-T4, jakýkoliv nodální stav, M0; T1-T2, M0 je Bicaluplex 150 mg indikován v rámci časné terapie jako monoterapie nebo adjuvantní léčba k léčbě kurativní (radikální radioterapie, radikální prostatektomie). 4.2 Dávkování a způsob podání Dospělí muži včetně starších pacientů: Dle indikace jedna tableta jednou denně, vždy ve stejnou dobu (obvykle ráno nebo večer). Bicaluplex 50 mg: Léčbu přípravkem Bicaluplex je třeba zahájit současně s léčbou analogem LHRH nebo chirurgickou kastrací. Bicaluplex 150 mg: Minimální doba trvání léčby je 2 roky. Poškození ledvin: U pacientů s poškozenou funkcí ledvin není třeba upravovat dávkování. 1/6
Poškození jater: U pacientů s mírně poškozenou funkcí jater není třeba upravovat dávkování. U pacientů se středním až závažným poškozením jater může dojít k zvýšené akumulaci léčiva (viz bod 4.4). 4.3 Kontraindikace Bicaluplex je kontraindikován u žen a dětí. Bicaluplex se nesmí podat pacientům s přecitlivělostí na léčivou látku či na kteroukoli pomocnou látku obsaženou v přípravku. Bicaluplex se nesmí současně užívat s terfenadinem, astemizolem a cisapridem. 4.4 Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití Bikalutamid je rozsáhle metabolizován v játrech. Z dostupných údajů je zřejmé, že eliminace může být pomalejší u pacientů se závažným poškozením jater, což může vést ke zvýšené akumulaci přípravku. Z tohoto důvodu je u pacientů se středně až velmi závažným poškozením jater při užití přípravku Bicaluplex třeba zvýšená opatrnost. Doporučuje se pravidelné testování jaterních funkcí, z důvodů možných hepatálních změn. Většina takových případů by se měla objevit do 6 měsíců od začátku léčby. Vzácně byly pozorovány závažné jaterní změny, v takovém případě je třeba léčbu přípravkem Bicaluplex přerušit. Bikalutamid inhibuje cytochrom P450 (CYP 3A4), takže je třeba opatrnosti při současném podávání léčiv, které jsou metabolizovány převážně cestou CYPP 3A4. Tento léčivý přípravek obsahuje monohydrát laktosy. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, Lappovým deficitem laktázy nebo malabsorpcí glukózy by tento přípravek neměli užívat. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Farmakologické ani farmakokinetické interakce mezi bikalutamidem a analogy LHRH nejsou prokázány. Ve studiích in vitro bylo prokázáno, že R-bikalutamid působí jako inhibitor CYP 3A4 a má slabší inhibiční efekt na aktivitu CYP 2C9, 2C19 a 2D6. Ačkoliv ve studiích in vitro bylo pozorováno, že bicalutamid má tendenci inhibovat cytochrom 3A4, velký počet klinických studií prokázal, že je nepravděpodobné, že by rozsah inhibice měl klinický význam Klinické studie s antipyrinem jako markerem aktivity cytochromu P450 neprokázaly interakční potenciál bikalutamidu, avšak střední expozice (AUC) midazolamu se zvýšila téměř o 80 % po současném podávání bikalutamidu po dobu 28 dní. Pro léčiva s nízkým terapeutickým indexem může být takový nárůst závažný. Z tohoto důvodu je kontraindikováno souběžné užívání terfenadinu, astemizolu a cisapridu a opatrnosti je třeba při souběžném užívání cyklosporinu a blokátorů kalciového kanálu. U cyklosporinu je třeba často a pravidelně sledovat plazmatické hladiny a klinický stav pacienta při začátku léčby přípravkem Bicaluplex a po jejím ukončení. Je třeba opatrnosti při současném užívání léků, které by mohly inhibovat oxidaci bikalutamidu, tj. léků obsahujících ketokonazol nebo cimetidin. Tím by se mohly zvýšit plazmatické hladiny bikalutamidu, což by mohlo vést ke zvýšení nežádoucích účinků. Studie in vitro ukazují, že bikalutamid může vytěsňovat kumarinové antikoagulans, warfarin, z jeho vazby na bílkovinu. Po nasazení přípravku Bicaluplex pacientům, kteří současně užívají kumarinová antikoagulancia, se proto doporučuje časté a pravidelné sledování protrombinového času. 2/6
4.6 Těhotenství a kojení Bicaluplex je kontraindikován u žen, nesmí se tedy podávat ani těhotným ženám ani kojícím matkám. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Není pravděpodobné, že by Bicaluplex porušoval schopnost řídit vozidlo nebo obsluhovat stroje. 4.8 Nežádoucí účinky Farmakologické působení bikalutamidu může vést k určitým nežádoucím účinkům. Jejich výčet následuje podle četnosti výskytu: Frekvence nežádoucích reakcí Velmi časté ( 10 %) Časté ( 1 % a < 10 %) Méně časté ( 0,1 % a < 1 %) Poruchy reprodukčního systému a choroby prsů Gastrointestinální poruchy Poruchy jater a žlučových cest Celkové poruchy Urogenitální systém Centrální nervový systém Poruchy kůže a podkoží Poruchy metabolismu a výživy Gastrointestinální poruchy Poruchy imunitního systému Hematologické poruchy Psychiatrické poruchy Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Citlivost prsů 1), gynekomastie 1) Průjem, nevolnost Jaterní změny (zvýšené hladiny transamináz, žloutenka) Návaly horka, asténie, svědění, bolest v podbřišku Impotence Snížení sexuální touhy, Alopecie, suchá pokožka, hirsutismus Nárůst hmotnosti Dyspepsie Alergické reakce zahrnující angioneurotický edém a urtikárii Hematurie Deprese Intersticiální plicní nemoc 1) U většiny pacientů, kteří užívali 150 mg bikalutamidu jako monoterapii, se objevila gynekomastie a/nebo bolest prsů. Tyto příznaky byly ve studiích hodnoceny jako výrazné přibližně u 5% pacientů. Gynekomastie se nemusí po skončení léčby spontánně upravit, zvláště po dlouhodobé léčbě. Pokud se uvedené obtíže objeví během užívání 50 mg bikalutamidu, mohou se zmírnit současnou kastrací. V klinických studiích s bikalutamidem byly pozorovány jaterní změny, někdy závažné (zvýšené hladiny transamináz, cholestáza, žloutenka). Často šlo o změny přechodné, které odezněly nebo se zmírnily i přes pokračování v léčbě, anebo ustaly po jejím vysazení. Velmi vzácně bylo hlášeno jaterní selhání, zatím nebyla potvrzena s určitostí příčinná souvislost s užíváním bikalutamidu. Z těchto důvodů je vhodné pravidelné provádění jaterních testů. 4.9 Předávkování S předávkováním u člověka nejsou žádné zkušenosti. Neexistuje žádné specifické antidotum a léčba by měla být symptomatická. Dialýza není účinná. Indikována je obecná podpůrná léčba zahrnující časté monitorování vitálních funkcí. 3/6
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI Farmakoterapeutická skupina: antiandrogen, cytostatikum ATC kód: L02BB03 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Bikalutamid je nesteroidní antiandrogen, který nemá žádnou další endokrinní aktivitu. Váže se na androgenní receptory, aniž by aktivoval expresi genů, a tím inhibuje androgenní stimulaci. Výsledkem této inhibice je regrese tumorů prostaty. Přerušení léčby může u některých pacientů způsobit manifestaci syndromu z vysazení antiandrogenu (antiandrogen withdrawal syndrome). Bikalutamid je racemát a jeho antiandrogenní účinek má téměř výlučně jeho (R)-enanciomer. Účinnost 150 mg bikalutamidu v léčbě pacientů s lokalizovaným nebo lokálně pokročilým karcinomem prostaty (T1-T4, jakýkoliv nodální stav, M0) byla prokázána na základě kombinované analýzy výsledků tří klinických placebem kontrolovaných, dvakrát zaslepených studií s 8113 pacienty, kde byl přípravek podáván jako okamžitá hormonální léčba nebo jako adjuvantní léčba k radikální prostektomii nebo raditerapii. Při další době sledování, jejíž medián obnášel 5,4 roku, došlo u 19,7 % resp. 23,6 % pacientů léčených bikalutamidem resp. placebem k objektivní progresi onemocnění. V podskupině pacientů s lokálně pokročilým nádorem prostaty, kterým se nedostalo ošetření radikální prostatektomií nebo radioterapií, snižovala okamžitá léčba 150 mg bikalutamidu významně riziko objektivní progrese onemocnění (poměr rizika (Hazard Ratio, HR) = 0,53; 95% interval spolehlivosti 0,42 až 0,65). Statisticky významné snížení rizika objektivní progrese onemocnění bylo možno sledovat také v podskupině pacientů s lokálně pokročilým onemocněním, ve které byl bikalutamid podáván jako adjuvantní terapie k radikální prostatektomii nebo radioterapii (HR = 0,67; 95% interval spolehlivosti 0,56 až 0,82). Snížení rizika objektivní progrese onemocnění bylo možno zaznamenat ve většině skupin pacientů, bylo však nejvíce pozorovatelné ve skupinách s nejvyšším rizikem progrese onemocnění. Proto se mohou kliničtí pracovníci rozhodnout, že optimální strategie léčby pacienta s nízkým rizikem progrese onemocnění může spočívat v odložení hormonální léčby až do té doby, než se objeví známky progrese onemocnění. Nebyl zaznamenán rozdíl v celkovém přežívání, mortalita činila 15,2 % (HR = 1,03; 95% interval spolehlivosti 0,92 až 1,15). V analýze zkoumaných skupin pacientů, kteří dostávali pouze bikalutamid jako okamžitou léčbu, bylo možno pozorovat určité trendy. Pacienti s lokalizovaným onemocněním, kteří byli léčeni pouze bikalutamidem, vykazovali trend k nižší míře přežití oproti pacientům léčeným placebem (HR = 1,23; 95% interval spolehlivosti 1,00 až 1,50). Vzhledem k tomu není profil přínosu a rizika pro používání bikalutamidu u této skupiny pacientů považován za příznivý. Pacienti s lokálně pokročilým onemocněním vykazovali u bikalutamidu jasný trend ke zvýšené míře přežívání ve srovnání s placebem (HR = 0,81; 95% interval spolehlivosti 0,63 až 1,04). Ve skupině pacientů, kde léčba bikalutamidem představovala adjuvantní léčbu, není možno data o přežívání pacientů ještě plně vyhodnotit. Po období dalšího sledování 5,4 roku není mezi skupinami žádný zjevný rozdíl. Odděleně byla hodnocena účinnost 150 mg bikalutamidu v léčbě pacientů s lokálně pokročilým nemetastatickým karcinomem prostaty, u nichž byla indikována primární hormonální terapie, a to meta-analýzou dvou studií na 480 dosud neléčených pacientech s nemetastatickým (M0) karcinomem prostaty. Při 56% mortalitě nebyl statisticky významný rozdíl v přežití (HR=1,05 (CI=0,81-1,36), p=0,669) ani v délce doby do progrese (HR=1,20 (CI 0,96-1,51), p=0,107) mezi skupinou léčenou 150 mg bikalutamidu a skupinou léčenou 4/6
kastrací. Byl pozorován povšechný trend ve prospěch 150 mg bikalutamidu oproti kastraci, s ohledem na kvalitu života, se statisticky významně vyšší sexuální apetencí (p=0,029) a tělesnou zdatností (p=0,046) u těch podskupin, kde byla tato data k dispozici. Kombinovaná analýza 2 klinických studií s 805 dosud neléčenými pacienty s metastatickým (M1) karcinomem prostaty s očekávanou 43% mortalitou prokázala, že léčba 150 mg bikalutamidu je méně účinná než kastrace, pokud jde o dobu přežívání (HR = 1,30 [interval spolehlivosti 1,04 1,65]), přičemž tento odhadovaný rozdíl činí 42 dnů při střední době přežití 2 roky. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Bikalutamid se po perorálním podání dobře vstřebává. Nebylo prokázáno, že by jeho biologickou dostupnost jakkoli klinicky významně ovlivňovala potrava. (S)-enanciomer je rychle vylučován ve srovnání s (R)-enanciomerem, jehož poločas plazmatické eliminace činí asi jeden týden. Při pravidelném denním podávání přípravku je koncentrace (R)-enanciomeru v plazmě ve srovnání s (S)-enanciomerem přibližně desetinásobná, což je způsobeno jeho dlouhým eliminačním poločasem. Při denní dávce 50 mg bikalutamidu dosahují rovnovážné plazmatické koncentrace R- enanciomeru přibližně 9 mikrogramů/ml. Při denní dávce 150 mg bikalutamidu dosahují rovnovážné plazmatické koncentrace (R)-enanciomeru přibližně 22 mikrogramů/ml. Z celkového počtu enanciomerů přítomných v plazmě v rovnovážném stavu připadá 99 % na (R)-enanciomer, který má dominantní podíl na léčebném efektu. Farmakokinetika (R)-enanciomeru není ovlivňována věkem, poškozením ledvin ani mírným až středním poškozením jater. Bylo prokázáno, že u pacientů s těžkým poškozením jater je (R)-enanciomer eliminován z plazmy pomaleji. Bikalutamid se váže na bílkoviny: (racemát 96 %, (R)-enanciomer více než 99 %) a je do značné míry metabolizován (cestou oxidace a glukuronidace): jeho metabolity jsou přibližně stejným dílem vylučovány ledvinami a žlučí. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti přípravku Bikalutamid působí u zvířat jako účinný antiandrogen a induktor oxidázy se smíšenou funkcí. Na tyto aktivity jsou u zvířat vázány změny cílových orgánů včetně indukce tumorů. Enzymová indukce nebyla u člověka pozorována. U žádného z nálezů preklinického zkoušení nebyl prokázán vztah k léčbě pacientů s pokročilým maligním nádorem prostaty. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Jádro tablety: Mikrokrystalická celulosa Povidon Sodná sůl kroskarmelosy Natrium-lauryl-sulfát Monohydrát laktosy Koloidní bezvodý oxid křemičitý Magnesium-stearát Potahovaná vrstva: Hypromelosa 2910/15 (E464) Polydextrosa (E 1200) 5/6
Oxid titaničitý (E 171) Makrogol 4000 6.2 Inkompatibility Nejsou známy. 6.3 Doba použitelnosti 2 roky 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. 6.5 Druh obalu a velikost balení Průhledný PVC/PVdC/Al blistr, papírová krabička 50 mg: 20, 28, 30, 40, 50, 56, 60, 84, 90 a 100 potahovaných tablet 150 mg: 20, 28, 30, 40, 56, 60, 84, 90 a 100 potahovaných tablet Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Návod k použití přípravku, zacházení s ním (a k jeho likvidaci) Žádné zvláštní požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Ingers Industrial Solutions s.r.o., Brno, Česká republika 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A): Bicaluplex 50 mg: 44/411/05-C Bicaluplex 150 mg: 44/412/05-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/ PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 30.11.2005 10. DATUM REVIZE TEXTU 5.4.2006 6/6