SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU APO-BICALUTAMID 150 Potahované tablety 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna tableta obsahuje bicalutamidum 150 mg. Pomocné látky: Jedna tableta obsahuje 168,75 mg monohydrátu laktózy. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Potahované tablety. Bílé, kulaté, bikonvexní, potahované tablety. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Apo-Bicalutamid 150 je indikován buď samostatně nebo jako adjuvantní léčba k radikální prostatektomii nebo radioterapii u pacientů s lokálně pokročilým karcinomem prostaty s vysokým rizikem progrese nemoci (viz bod 5.1). 4.2 Dávkování a způsob podání Dospělí muži včetně starších pacientů: Jedna 150 mg tableta denně každý den ve stejnou dobu (obvykle ráno nebo večer), s jídlem nebo mezi jídly. Apo-Bicalutamid 150 by se měl užívat nepřetržitě alespoň 2 roky nebo dokud jsou známky progrese onemocnění. Děti a mladiství: Pro podávání bikalutamidu dětem a mladistvým neexistuje indikace. Porucha funkce ledvin: U pacientů s poruchou funkce ledvin není třeba upravovat dávkování. Nejsou zkušenosti s užíváním bikalutamidu u pacientů se závažným poškozením funkce ledvin (clearance kreatininu 30 ml/min) (viz bod 4.4). Porucha funkce jater: U pacientů s mírnou poruchou funkce jater není třeba upravovat dávkování. U pacientů se středně těžkým a těžkým poškozením funkce jater může dojít ke kumulaci léčiva (viz bod 4.3 a 4.4). 4.3 Kontraindikace Apo-Bicalutamid 150 je kontraindikován u pacientů s hypersenzitivitou na léčivou látku nebo na kteroukoliv pomocnou látku. Bicalutamid je kontraindikován u žen a dětí. 1/7
Bikalutamid se nesmí podávat současně s terfenadinem, astemizolem nebo cisapridem (viz bod 4.5). 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Léčba by měla být zahájena pod přímou kontrolou odborného lékaře. Bikalutamid je intenzivně metabolizován v játrech. Dostupné údaje nasvědčují tomu, že eliminace bikalutamidu může být pomalejší u pacientů se závažným poškozením funkce jater, což může vést k jeho zvýšené kumulaci. Proto se má u pacientů se středně těžkým až těžkým poškozením funkce jater bikalutamid 150 mg užívat s opatrností (viz také bod 5.3). Doporučuje se pravidelné sledování jaterních funkcí, aby byly zachyceny případné jaterní změny. Většina změn by se měla objevit během 6 měsíců od začátku léčby bikalutamidem. Závažná poškození jater a jaterní selhání byla při užívání bikalutamidu 150 mg pozorována zřídka (viz bod 4.8). Léčba bikalutamidem 150 mg se má ukončit, pokud jsou změny jaterních funkcí závažné. Protože není dostatečná zkušenost s užíváním bikalutamidu pacienty se závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 30 ml/min), má se bikalutamid u těchto pacientů používat pouze se zvýšenou opatrností. U pacientů, kteří mají objektivní progresi choroby spolu se zvýšením PSA, je nutno zvážit ukončení léčby bikalutamidem. Bylo zjištěno, že bikalutamid inhibuje cytochrom P450 (CYP 3A4), proto je nutná opatrnost při souběžném podávání přípravků metabolizovaných převážně cytochromem CYP 3A4 (viz body 4.3 a 4.5). Přípravek obsahuje monohydrát laktózy. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, vrozeným deficitem laktosy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy by tento přípravek neměli užívat. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Neexistují důkazy farmakodynamických či farmakokinetických interakcí mezi bikalutamidem a analogy LHRH. In vitro studie prokázaly, že R-enantiomer bikalutamidu je inhibitor CYP 3A4 s menším inhibičním účinkem na aktivitu CYP 2C9, 2C19 a 2D6. Ačkoliv klinické studie s antipyrinem jako markerem aktivity cytochromu P450 (CYP) neprokázaly potenciální interakce s bikalutamidem, střední expozice midazolamu (AUC) byla po společném podávání s bikalutamidem po dobu 28 dnů zvýšena až o 80 %. V případě látek s úzkým terapeutickým indexem může být takovýto nárůst klinicky významný. Proto je současné užívání terfenadinu, astemizolu a cisapridu kontraindikováno (viz bod 4.3) a při současném podávání bikalutamidu s látkami jako jsou cyklosporin a blokátory kalciového kanálu, je třeba opatrnosti. Snížení dávky těchto léků je nutné zejména v případě, kdy se prokáže zvýšený efekt nebo nežádoucí účinky. U cyklosporinu se doporučuje pravidelně sledovat plazmatické hladiny a klinický stav pacienta na začátku léčby bikalutamidem a po jejím ukončení. Při předepisování bikalutamidu s jinými léčivými přípravky inhibujícími oxidační pochody v játrech, např. cimetidin a ketokonazol, je třeba opatrnosti. Teoreticky by to mohlo vést ke zvýšení plazmatických koncentrací bikalutamidu a nárůstu nežádoucích účinků. 2/7
In vitro studie ukázaly, že bikalutamid může vytěsňovat kumarinové antikoagulancium warfarin z jeho vazby na bílkoviny. Proto se doporučuje důsledné sledování protrombinového času u pacientů, kteří již užívají kumarinová antikoagulancia a začínají užívat bikalutamid 150 mg. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Bikalutamid není indikován u žen, proto se nesmí podávat těhotným ženám či kojícím matkám. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Není pravděpodobné, že by bikalutamid zhoršil schopnost pacientů řídit či obsluhovat stroje. Při řízení a obsluze strojů je však třeba si uvědomit, že se může příležitostně objevit závrať nebo ospalost (viz bod 4.8). Pacienti s těmito účinky by měli tyto činnosti vykonávat s opatrností. 4.8 Nežádoucí účinky Farmakologický účinek bikalutamidu může vést k určitým nežádoucím účinkům. V tomto bodě jsou nežádoucí účinky definovány následovně: velmi časté ( 1/10); časté ( 1/100, <1/10), méně časté ( 1/1 000, <1/100); vzácné ( 1/10 000, <1/1 000); velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze zjistit). Systém, orgán, třída Frekvence Bicalutamid 50 mg (+ LHRH analog) Poruchy krve a lymfatického Časté Anémie systému Poruchy imunitního systému Méně časté Alergické reakce (zahrnující angioneurotický edém a urtikárii) Poruchy metabolismu a výživy Časté Anorexie Psychiatrické poruchy Časté Snížené libido, deprese Poruchy nervového systému Časté Závrať, ospalost Cévní poruchy Časté Návaly horka Respirační, hrudní a mediastální Méně časté Intersticiální plicní nemoc. poruchy Gastrointestinální poruchy Časté Bolest břicha, zácpa, dyspepsie, plynatost, nevolnost Poruchy jater a žlučových cest Časté Vzácné Jaterní změny (včetně zvýšené hladiny transamináz, cholestázy, žloutenky) / poruchy jater a žlučových cesta Jaterní selháníb Poruchy kůže a podkožní tkáně Velmi časté Vyrážka Časté Alopecie, hirsutismus/obnovení vlasového porostu, suchá pokožka, svědění Poruchy ledvin a močových Časté Hematurie cest Poruchy reprodukčního systému a prsu Velmi časté Časté Gynekomastie a citlivost prsůc Impotence Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Velmi časté Časté Asténie Bolest na hrudi, edém Vyšetření Časté Zvýšená tělesná hmotnost a Jaterní změny nebývají závažné a často odezněly nebo se zmírnily při pokračování v léčbě, nebo ustaly po jejím přerušení. 3/7
b Vzácně se u pacientů léčených bikalutamidem vyskytlo jaterní selhání, příčinná souvislost však nebyla s jistotou určena. Je třeba zvážit pravidelné vyšetřování jaterních funkcí (viz bod 4.4). c U většiny pacientů užívajících bikalutamid 150 mg se vyskytne gynekomastie a/nebo bolest prsou. Ve studiích byly tyto symptomy označeny jako závažné u 5% pacientů. Gynekomastie nemusí spontánně ustoupit po vysazení léčby, zvláště po dlouhodobé léčbě. Kromě toho byly v klinických studiích s bikalutamidem a analogem LHRH pozorovány případy selhání srdce (podle názoru zkoušejících jako možné nežádoucí účinky s četností > 1 %). Příčinná souvislost s léčbou nebyla prokázána. 4.9 Předávkování Neexistují zkušenosti s předávkováním u lidí. Není známo specifické antidotum; léčba má být symptomatická. Není pravděpodobné, že by byla dialýza účinná, protože bikalutamid se ve velké míře váže na plazmatické bílkoviny a není vylučován močí v nezměněné formě. Je indikována všeobecná podpůrná léčba včetně častého monitorování vitálních funkcí. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: antiandrogen. ATC klasifikace: L02 B B03 Bikalutamid je nesteroidní antiandrogen, který nemá žádnou další endokrinní aktivitu. Váže se na androgenní receptory bez aktivace genové exprese, a tím inhibuje androgenní stimulaci. Výsledkem této inhibice je regrese tumorů prostaty. Přerušení léčby bikalutamidem může u některých pacientů klinicky způsobit manifestaci syndromu z vysazení antiandrogenu. Bikalutamid 150 mg byl studován jako přípravek k léčbě pacientů s lokalizovaným (T1-T2, N0 nebo NX, M0)) nebo lokálně pokročilým (T3-T4, jakékoliv N, M0; T1-T2, N+, M0) nemetastatickým nádorem prostaty v kombinované analýze tří placebem kontrolovaných, dvojitě zaslepených studií, provedených celkem na 8113 pacientech, kdy byl bikalutamid podáván jako okamžitá hormonální léčba nebo jako adjuvantní léčba k radikální prostatektomii nebo radioterapii (především ozařování vnějším svazkem). Při další době sledování s mediánem 7,4 roku došlo u 27,4% resp. 30,7% pacientů léčených bikalutamidem resp. placebem k objektivní progresi onemocnění. Snížení rizika objektivní progrese onemocnění bylo pozorováno ve všech skupinách pacientů, nejpatrnější však bylo u pacientů s nejvyšším rizikem progrese onemocnění. Proto se mohou kliničtí lékaři rozhodnout, že optimální léčebná strategie pro pacienta s nízkým rizikem progrese onemocnění, především při adjuvantní léčbě po radikální prostatektomii, může spočívat v odložení hormonální terapie, dokud se neobjeví známky progrese choroby. Při délce sledování s mediánem 7,4 roku nebyl pozorován rozdíl v celkovém přežití s mortalitou 22,9% (HR = 0,99; 95% interval spolehlivosti 0,91 až 1,09). Některé trendy však byly zjevné při výzkumné analýze podskupin. Data vztahující se k přežití bez progrese a celková data vztahující se k přežití u pacientů s lokálně pokročilým onemocněním jsou souhrnně uvedena v tabulce 1 a tabulce 2. Tabulka 1: Přežití bez progrese u lokálně pokročilého onemocnění podle podskupin léčby Analyzovaná populace Příhody (%) u pacientů užívajících bikalutamid Příhody (%) u pacientů užívajících placebo Poměr rizik (95% interval spolehlivosti) 4/7
Vyčkávání pod 193/335 (57.6) 222/322 (68,9) 0,60 (0,49 až 0,73) dohledem ( watchful waiting ) Radioterapie 66/161 (41.0) 86/144 (59,7) 0,56 (0,40 až 0,78) Radikální prostatektomie 179/870 (20.6) 213/849 (25,1) 0,75 (0,61 až 0,91) Tabulka 2: Celková míra přežití u lokálně pokročilého onemocnění podle podskupin členěných dle léčby Analyzovaná populace Úmrtí (%) u pacientů léčených Úmrtí (%) u pacientů Poměr rizik (95% interval bikalutamidem léčených placebem spolehlivosti) 164/335 (49,0) 183/322 (56,8) 0,81 (0,66 až 1,01) Vyčkávání pod dohledem ( watchful waiting ) Radioterapie 49/161 (30,4) 61/144 (42,4) 0,65 (0,44 až 0,95) Radikální prostatektomie 137/870 (15,7) 122/849 (14,4) 1,09 (0,85 až 1,39) U pacientů s lokalizovaným onemocněním, jimž byl podáván pouze bikalutamid, nebyl signifikantní rozdíl v přežití bez progrese onemocnění. U těchto pacientů byl patrný trend k nižší míře přežití ve srovnání s pacienty dostávajícími placebo (HR = 1,16; 95% interval spolehlivosti 0,99 až 1,37). Vzhledem k tomu není profil pro užívání přípravku bikalutamidu pro tuto skupinu pacientů považován za příznivý. Odděleně byla hodnocena účinnost bikalutamidu 150 mg v léčbě pacientů s lokálně pokročilým nemetastatickým karcinomem prostaty, u nichž byla indikována primární hormonální terapie, a to metaanalýzou dvou studií na 480 dosud neléčených pacientech s nemetastatickým (M0) karcinomem prostaty. Nebyl statisticky významný rozdíl v přežití (HR=1,05 (CI=0,81-1,36), p=0,669) ani v délce doby do progrese (HR=1,20 (CI 0,96-1,51), p=0,107) mezi skupinou léčenou bikalutamidem 150 mg a skupinou léčenou kastrací. Byl pozorován obecný trend ve prospěch bikalutamidu 150 mg oproti kastraci, s ohledem na kvalitu života, se statisticky významně vyšší sexuální apetencí (p=0,029) a tělesnou zdatností (p=0,046) u těch podskupin, kde byla tato data k dispozici. Kombinovaná analýza 2 klinických studií, zahrnující 805 dříve neléčených pacientů s metastatickým (M1) prostatickým karcinomem s očekávanou mortalitou 43%, prokázala, že léčba bikalutamidem v dávce 150 mg je méně účinná než kastrace, pokud jde o dobu přežití (HR = 1,30 [interval spolehlivosti 1,04 1,65]) s odhadovaným rozdílem 42 dnů (6 týdnů) při střední době přežití 2 roky. Bikalutamid je racemát s antiandrogenním účinkem téměř výlučně souvisejícím s jeho (R)- enantiomerem. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Bikalutamid je po perorálním podání dobře absorbován. Nebyl prokázán klinicky relevantní účinek potravy na biologickou dostupnost. (S)-enantiomer je rychle vylučován ve srovnání s (R)-enantiomerem, jehož poločas plazmatické eliminace je asi 1 týden. Při každodenním podávání bikalutamidu 150 mg se (R)-enantiomer kumuluje v plazmě asi desetinásobně ve srovnání s (S)-enantiomerem v důsledku jeho dlouhé eliminačního poločasu. 5/7
Při každodenním podávání bikalutamidu 150 mg jsou dosaženy rovnovážné plazmatické koncentrace (R)-enantiomeru 9 mikrogramů/ml. V rovnovážném stavu hlavní účinný (R)-enantiomer představuje 99% celkového bikalutamidu v oběhu. Farmakokinetika (R)-enantiomeru není ovlivněna věkem, poruchou funkce ledvin nebo mírnou až středně závažnou poruchou funkce jater. Bylo prokázáno, že (R)-enantiomer je mnohem pomaleji vylučován z plazmy pacientů se závažnou poruchou funkce jater. Bikalutamid se ve velké míře váže na plazmatické bílkoviny (racemát až 96%, (R)-enantiomer >99%) a je rozsáhle metabolizován (oxidací a glukuronidací); jeho metabolity jsou vylučovány ledvinami a žlučí v přibližně stejné míře. V klinické studii v semeni mužů, kteří užívali bikalutamid 150, byla nalezena průměrná koncentrace R-bikalutamidu 4,9 ug/ml. Dávka bikalutamidu, která se může přenést sexuálním stykem na ženu, je malá a pohybuje se okolo 0,3 ug/kg. Toto množství je nižší než dávka nutná pro vyvolání změn u mláďat laboratorních zvířat. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Bikalutamid je selektivní a účinný antagonista androgenních receptorů u experimentálních zvířat i u lidí. Hlavním sekundárním farmakologickým mechanizmem je indukce jaterních CYP 450 dependentních oxidáz se smíšenými funkcemi. Enzymová indukce nebyla u člověka pozorována. U žádného z nálezů preklinického zkoušení nebyl prokázán vztah k léčbě pacientů s nádorem prostaty. Atrofie semenotvorných kanálků patří k předpokládaným účinkům antiandorgenů a byla pozorována u všech zkoumaných živočišných druhů. K úplnému zotavení testikulární atrofie došlo po 24 týdnech u potkanů, kterým byl bikalutamid podáván v 12měsíční toxikologické studii, ačkoliv funkční zotavení bylo patrné ve studiích na reprodukční toxicitu 7 týdnů po ukončení 11týdenního dávkovacího intervalu. Období subfertility a infertility lze očekávat i u mužů. Změny cílových orgánů u zvířat jsou v jasné souvislosti s primárním a sekundárním farmakologickým účinkem bikalutamidu a zahrnují involuci androgen-dependentních tkání; hyperplazie a neoplazie nebo karcinom thyroidálních, jaterních a Leydigových buněk; poruchy sexuální diferenciace mužských potomků; reverzibilní poruchy fertility u mužů. Studie genotoxicity neodhalily žádný mutagenní potenciál bikalutamidu. Předpokládá se, že všechny nežádoucí účinky pozorované ve studiích na zvířatech nejsou relevantní pro léčbu pacientů s pokročilým karcinomem prostaty. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Jádro tablety Monohydrát laktosy Sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A) Povidon Krospovidon typ B Magnesium-stearát Potahová vrstva Hypromelosa Makrogol 300 Oxid titaničitý (E171). 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6/7
6.3 Doba použitelnosti 5 let 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. 6.5 Druh obalu a velikost balení PVC/Al blistr. Velikost balení: 28, 30 a 100 tablet. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Apotex Europe B.V., Leiden, Nizozemsko. 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 44/235/09 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 25.02.2009 / 29.9.2011 10. DATUM REVIZE TEXTU 6.4.2012 7/7