NEURITOGEN A DIABETICKÁ NEUROPATICKÁ BOLEST NEURITOGEN AND DIABETIC NEUROPATHIC PAIN PAVEL OTRUBA Neurologická klinika, Lékařská fakulta Univerzity Palackého a Fakultní nemocnice Olomouc SOUHRN Diabetická neuropatie představuje chronickou komplikaci diabetes mellitus a je nejčastější periferní neuropatií. Současnými terapeutickými možnostmi neuropatické bolesti podle platných doporučení kromě kompenzace základního onemocnění s udržováním normoglykemie jsou antikonvulziva a antidepresiva. Neuritogen, doplněk stravy, obsahuje tři polyfenolické antioxidanty kurkumin, resveratrol a extrakt z Mangifera indica, dále vitaminy B 2 a B 6, lecitin a piperin. Vzhledem k dostupným informacím o účincích jeho jednotlivých složek jej lze považovat za přípravek s antioxidačním a neuroprotektivním působením. Cílem prospektivní neintervenční studie bylo ověřit účinnost a bezpečnost Neuritogenu u pacientů s bolestivou diabetickou neuropatií, kteří byli dosud buď bez léčby diabetické neuropatické bolesti (DNB), nebo již měli zavedenou léčbu DNB. Na 11 specializovaných pracovištích v České republice bylo po dobu 2 měsíců sledováno 120 pacientů (59 % mužů a 41 % žen) s DNB. Neuritogen byl podáván v dávce 2 tablety denně. Hodnocenými hlavními parametry byla intenzita bolesti (vizuální analogová škála VAS) a kvalita života měřená validovaným dotazníkem EQ-5D (EuroQol-5D). Výsledky vykázaly po jednom i dvou měsících statisticky vysoce významný (p < 0,01) pokles intenzity bolesti (VAS při vstupu 5,34, při prvním a druhém vyšetření 4,48 a 3,97), statisticky vysoce významný (p < 0,01) vzestup kvality života (vstup 0,703, při prvním a druhém vyšetření 0,745 a 0,762) a statisticky vysoce významný vzestup na škále EQ-VAS (vstup 54,2, při prvním a druhém vyšetření 60,6 a 66,5). Zaznamenané nežádoucí účinky byly nezávažné, po prvním měsíci užívání u 3,3 % a po druhém měsíci užívání u 5,5 % pacientů. Pozitivní efekt byl zaznamenán i u obou podskupin, tedy u pacientů, kteří byli doposud bez léčby, a také u pacientů s již zavedenou léčbou antikonvulzivy, antidepresivy nebo kombinací. Nadějné výsledky studie však bude nutné ověřit dalším sledováním v randomizované, dvojitě zaslepené klinické studii. Klíčová slova: diabetická neuropatická bolest, Neuritogen, kurkumin, resveratrol, mangiferin, EQ-5D, kvalita života SUMMARY Diabetic neuropathy represents a chronic complication of diabetes mellitus and is the most common peripheral neuropathy. Current therapeutic options for neuropathic pain according to actual guidelines include anticonvulsants and antidepressants along with compensation of underlying disease and maintenance of normoglycemia. Neuritogen, food supplement, contains polyphenolic antioxidants curcumin, resveratrol and Mangifera indica extract, as well as vitamins B2 and B6, lecithin and piperine. Available information on the effects of the individual components suggest that the product exhibits antioxidant and neuroprotective properties. The aim of the prospective non-interventional study was to assess the efficacy and safety of Neuritogen in patients with painful diabetic neuropathy who had previously either no treatment of diabetic neuropathic pain (DNB) or already had an established treatment of DNB. 120 patients (59 % men and 41 % women) with DNB were followed at 11 specialized centers in the Czech Republic for 2 months. Neuritogen was administered at a dose of 2 tablets per day. The main evaluated parameters were pain intensity (visual analogue scale VAS) and quality of life measured by a validated questionnaire EQ-5D (EuroQol-5D). The results showed after both one and two months, a statistically highly significant (p <0.01) decrease in pain intensity (baseline VAS 5.34, the first and second control 4.48 and 3.97 respectively), a statistically highly significant (p <0, 01) increase in quality of life (baseline 0.703, the first and second control 0.745 and 0.762 respectively) and statistically highly significant increase of the EQ-VAS scale (baseline 54.2, the first and second control 60.6 and 66.5 respectively). Reported adverse drug reactions were not serious, 3.3% after the first month and 5.5% after the second month of use. The positive effect was recorded in both subgroups in patients who were previously untreated, and also in patients with already established anticonvulsant, antidepressant, or combined medication. Promising results of the study, however, need to be verified by further follow-up in randomized double blind clinical trial. Key words: diabetic neuropathic pain, Neuritogen, curcumin, resveratrol, mangiferin, EQ-5D, quality of life DMEV ROČNÍK 18 2015 ČÍSLO 2 61
DIABETICKÁ NEUROPATIE Diabetická neuropatie představuje chronickou komplikaci diabetes mellitus a je nejčastější periferní neuropatií (Doporučený postup, 2012, Zendulka, 2013). Jedná se o poškození funkce a také struktury periferních senzomotorických a také často autonomních nervů na podkladě komplexního patofyziologického metabolicko-vaskulárního procesu. Velmi heterogenní klinické projevy a často velmi dlouhé asymptomatické období nemoci komplikují včasný zásah u ohrožených pacientů a v případě senzorimotorické neuropatie mohou vzniknout fatální následky a např. se rozvine i syndrom diabetické nohy. I v případech, kdy se nemoc nedostane do tohoto pokročilého stadia, má onemocnění výrazný dopad na kvalitu života diabetika (Zendulka, 2013). Na rozvoji onemocnění se podílí především hyperglykemie, která startuje kaskádu biochemických změn přímo v neuronech a jejich těsném okolí, které pak způsobují oxidační procesy, zánětlivé reakce v okolí periferní nervové buňky a současné postižení neurovaskulární mikrocirkulace. Stimuluje se proces aterosklerózy a potlačuje se vlastní regenerační schopnost nervových vláken (Doporučený postup, 2012; Šmejkal, 2014). Mnohé experimentální modely, ale i klinická data dokládají zvýšené hladiny prozánětlivých cytokinů u diabetiků, především interleukinů (IL-1, IL-6, IL-8), tumor necrosis factor alfa, transforming growth factor beta, dále pak nukleárního faktoru kappa B a inhibitoru aktivátoru plazminogenu a současnou depleci NADPH, redukovaného glutathionu a dalších přirozených antioxidačně působících látek v buňkách (Zendulka, 2013; Šmejkal, 2014; Li et al., 2013). Hyperglykemie s následnou glykací proteinů společně s rozvojem endoteliální dysfunkce s nastoupením aterosklerózy vyvolávají ischemizaci tkání především dolních končetin. Tímto nastartují bludný kruh oxidačního stresu, zánětlivých a degradačních změn, které postihují kůži, svalstvo i nervová zakončení a ústí právě ve vznik bolestivé periferní diabetické neuropatie. Primárním cílem v léčbě diabetiků je předcházení těmto komplikacím, základním léčebným opatřením je těsná kompenzace diabetu s udržováním normoglykemie a prevencí přidružení dalších symptomů metabolického syndromu. Léčba neuropatické bolesti podle českých i světových doporučení se v první volbě opírá o antikonvulziva a antidepresiva. Jako nejvhodnější antikonvulzivum se podle kritérií EBM jeví pregabalin, následovaný gabapentinem; mezi antidepresivy je možné vybírat jak mezi tricyklickými antidepresivy (především amitriptylin), tak preparáty SNRI (venlafaxin, duloxetin) (Bril et al., 2011). V případě nutnosti zesilovat účinek léčiv první volby je možné přidat středně silná analgetika typu tramadolu nebo opioidy (Zendulka, 2013; Bril et al., 2011). Jelikož jde o léčbu čistě symptomatickou s poměrně výraznými vedlejšími účinky a zároveň obvykle doživotní, je nutné vyhledávat látky, jejichž účinkem je zásah do patogeneze onemocnění. Nabízí se především látky s antioxidačním účinkem, optimálně schopné i posilovat vlastní regenerační procesy (zvyšovat hladinu NGF nerve growth factor) či zeslabovat zánětlivé a jiné patofyziologické děje (Šmejkal, 2014). Jistou naději vzbuzuje skupina přírodních antioxidantů, polyfenolů, z nichž některé již prokázaly své účinky in vitro/in vivo v experimentálních studiích (Zendulka, 2013; Šmejkal, 2014; Li et al., 2013; Jain et al., 2006). Kurkumin Kurkumin je polyfenolický pigment, obsažený v oddencích rostlin rodu Kurkuma (Zingiberaceae), který prokázal v experimentech antioxidační, protizánětlivý a hypolipidemický efekt. Přispíval ke snížení hladiny glukózy v krvi, prokázal také neuroprotektivní účinek. Byly zjištěny jeho účinky v eliminaci volných kyslíkových radikálů a také schopnost indukovat endogenní antioxidační mechanismy (Šmejkal, 2014; Li et al., 2013; Jain et al., 2006). Trans-resveratrol Resveratrol je sekundární metabolit, který je produkovaný mnoha rostlinami, patří do skupiny stilbenoidů. Nejznámějším zdrojem jsou slupky a semena bobulí révy vinné (Vitis vinifera), dalšími poměrně bohatými zdroji jsou i semena bobulí černého rybízu, moruší, borůvek nebo grepu. Resveratrol existuje ve dvou izomerních formách, z nichž trans-resveratrol je považován za aktivní formu. Studie dokládají jeho přímý antioxidační účinek i schopnost indukovat endogenní antioxidační systém, což jsou účinky spojované s jeho neuroprotektivními vlastnostmi. Recentní studie doložila u diabetiků i schopnost snižovat množství glykovaného hemoglobinu a celkového cholesterolu i systolický tlak (Zendulka, 2013). Známé jsou jeho účinky kardioprotektivní, antiapoptické a protizánětlivé (Šmejkal, 2014). Mangiferin Mangiferin patří mezi xantony, izoluje se z kůry mangovníku (Mangifera indica, Anacardiaceae), ale tvoří se i v jiných rostlinách. Prokázány byly jeho účinky antioxidační, protizánětlivé, antiaterosklerotické, imunomodulační, antidiabetické a další. Antioxidační účinek je zprostředkován více mechanismy: popsána byla schopnost chelatace železnatých iontů, zvýšení aktivity superoxiddismutázy a inhibice myeloperoxidázy (Zendulka, 2013; Šmejkal, 2014). Lecitin Lecitin se díky podobnosti s biologickými membránami (fosfatidylcholin) používá pro zlepšení přenosu některých látek přes membrány (např. polyfenolů kurkuminu a resveratrolu). Extrakt z Piper nigrum Piper nigrum významně zpomaluje potlačením jaterní metabolizace odbourávání některých aktivních látek (např. kurkuminu). Současně vitalizuje nervový systém a má významné antioxidační vlastnosti. Neuritogen Přípravek Neuritogen je vhodným doplňkem stravy, který obsahuje v jedné tabletě sójový lecitin (300 mg), kurkumin (150 mg), extrakt z Mangifera indica (100 mg), resveratrol (50 mg), vitamin B 2 (0,7 mg), vitamin B 6 (0,7 mg), extrakt z Piper nigrum (0,5 mg). Doporučená dávka je 1 2 tablety denně před jídlem. Tento přípravek obsahuje tři polyfenolické antioxidanty, lecitin, vitaminy skupiny B a piperin. Vzhledem k dostupným informacím o jeho jednotlivých složkách jej lze považovat za přípravek s antioxidačním a neuroprotektivním působením. Cílem prospektivní studie bylo ověřit jeho účinnost u pacientů s bolestivou diabetickou neuropatií. 62 DMEV ROČNÍK 18 2015 ČÍSLO 2
NEURITOGEN A DIABETICKÁ NEUROPATICKÁ BOLEST Prospektivní, otevřená neintervenční studie sledující vliv přípravku Neuritogen na bolest a kvalitu života u pacientů trpících diabetickou neuropatickou bolestí (DNB) probíhala v 9 neurologických, 1 diabetologické a 1 angiologické ambulanci v České republice. SOUBOR PACIENTŮ Do souboru byli zařazeni pacienti s projevy distální symetrické neuropatie, která byla potvrzená klinicky a elektrofyziologicky, pacienti byli rozděleni do skupin podle současné užívané medikace na potlačení DNB. Studie se zúčastnilo 120 pacientů (59 % mužů a 41 % žen) průměrného věku 66 let. Průměrná délka trvání obtíží byla 5 let (3 měsíce až 25 let, medián 1 rok 16,7 % pacientů). Při vstupu do studie bylo 39 % pacientů doposud bez léčby DNB, 38 % bylo léčeno antikonvulzivy, 7,5 % antidepresivy a 25 % jinou medikací. METODIKA Neuritogen užívali všichni pacienti ve studii spolu s dosavadní léčbou, která se po dobu sledování, tj. 2 měsíce, neměnila. Užívaná dávka byla u všech pacientů 2 tablety denně. Při vstupu do studie, po 1 měsíci užívání a po 2 měsících užívání byly hodnoceny a znamenány informace od pacientů týkající se bolesti a kvality života. U bolesti byla hodnocena četnost (velmi zřídka, občas hlavně v noci, často ve dne i v noci, trvale), charakter (ostrá, vystřelující, pálivá, brnění/mravenčení, zvýšená citlivost, tupá, svědivá; bylo možné vybrat více charakteristik současně) a intenzita škálou VAS. Kvalita života byla hodnocena validovaným dotazníkem EQ-5D (EuroQol-5D), který je zaměřen na údaje o pohyblivosti pacienta, schopnost sebeobsluhy a výkon obvyklých činností, výskyt bolesti či obtíží a úzkosti nebo deprese. Aktuální zdravotní stav hodnotili pacienti také na škále EQ-VAS (v hodnotách 0 = nejhorší představitelný zdravotní stav až 100 = nejlepší představitelný zdravotní stav). Při dalších vyšetřeních byli pacienti dotazováni také na možný výskyt nežádoucích účinků při užívání Neuritogenu. Popisná statistika souboru pacientů zahrnovala absolutní a relativní četnosti pro data kategoriální; průměr a medián, minima a maxima pro data kvantitativní. Statistická významnost změn stavu pacientů v čase byla testována McNemarovým- -Bowkerovým testem (kategoriální data) a Wilcoxonovým testem (kvantitativní data). Soubor pacientů byl ve všech parametrech hodnocen jako celek, v některých pak ještě uměle rozdělen do dvou podskupin podle dosavadní léčby DNB (bez léčby a s léčbou). Pro srovnání kvantitativních dat mezi skupinami pacientů bylo použito Mannova-Whitneyova testu. Hodnoty na hladině statistické významnosti p < 0,05 jsou považovány za statisticky významné a p < 0,01 za statisticky vysoce významné. Statistické zpracování provedla IBA (Institut biostatistiky a analýz Lékařské a Přírodovědecké fakulty Masarykovy univerzity Brno). VÝSLEDKY Četnost bolesti Pacienti byli rozděleni do čtyř skupin podle subjektivního vnímání četnosti bolesti. Ve skupinách s trvalou a velmi častou bolestí bylo při vstupu do studie 58 % pacientů. Po měsíci užívání Neuritogenu klesl jejich počet na 42 % a po dalším měsíci na 30 %. Oba poklesy byly oproti počátečnímu stavu statisticky významné (obr. 1). Charakter bolesti Pacienti dále subjektivně charakterizovali typ bolesti, nejčastějším pocitem bylo při vstupní návštěvě udáváno brnění/mravenčení (64 %), následované pálivou (33 %), tupou bolestí (32 %) a zvýšenou citlivostí (26 %); ostatní Četnost bolesti N = 120 Vstupní vyšetření po 1 měsíci po 2 měsících p < 0,001 p < 0,001 p = 0,003* 8 % 18 % 16 % 22 % 34 % 26 % 21 % 9 % 27 % 40 % 36 % 43 % Velmi zřídka Občas hlavně v noci Často ve dne i v noci Trvale K testování byl použit McNemarův-Bowkerův test. * Testován rozdíl mezi vyšetřením po 1 měsíci a vyšetřením po 2 měsících. Obr. 1: Četnost bolesti DMEV ROČNÍK 18 2015 ČÍSLO 2 63
Intenzita bolesti N = 120 Intenzita bolesti 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 Vstupní vyšetření po 1 měsíci po 2 měsících p < 0,001 p < 0,001 p < 0,001* Maximum Průměr sm. odchylka Průměr Průměr + sm. odchylka Minimum Vstupní vyšetření po 1 měsíci po 2 měsících Průměr 5,34 4,48 3,97 Medián 5 4 4 Minimum 2 1 1 Maximum 10 9 9 K testování byl použit Wilcoxonův test. * Testován rozdíl mezi vyšetřením po 1 měsíci a vyšetřením po 2 měsících Obr. 2: Intenzita bolesti Intenzita bolesti Rozdělení dle typu dosavadní léčby neuropatické bolesti Bez léčby Antikonvulziva,antidepresiva či jiná léčba N (%) 47 (39,2 %) 73 (60,8 %) p Rozdílmezi skupinami s léčbou a bez léčby dle vyšetření Vstupní vyšetření 5,00;5 (2 9) 5,56;5 (3 10) 0,119 1. měsíc 4,49; 5 (1 8) 4,48; 4 (1 9) 0,814 2. měsíc 3,96; 4 (1 9) 3,97; 4 (1 9) 0,861 Rozdíl mezi vyšetřeními dle léčby Vstupní vyšetření vs. 1. měsíc p = 0,004 p < 0,001 Vstupní vyšetření vs. 2. měsíc p < 0,001 p < 0,001 1. měsíc vs. 2. měsíc p = 0,001 p = 0,001 Popisná statistika: průměr; medián (min max) K testování rozdílu mezi skupinami s léčbou a bez byl použit Mannův-Whitneyův test. K testování rozdílu mezi vyšetřeními byl použit Wilcoxonův test. Obr. 3: Intenzita bolesti při rozdělení pacientů dle dosavadní léčby neuropatické bolesti typy bolesti byly zaznamenány u méně než 20 % pacientů. Výsledky po prvním ani druhém měsíci užívání Neuritogenu nereflektují statisticky významné změny v charakteru bolesti. Intenzita bolesti Průměrná intenzita bolesti na VAS byla při vstupním vyšetření 5,34, při následujících návštěvách poklesla na 4,48, resp. na 3,97 po druhém měsíci užívání Neuritogenu. Oba poklesy byly oproti vstupnímu stavu statisticky významné. Intenzita bolesti klesala v čase statisticky významně jak u pacientů bez další léčby, tak u pacientů s již zavedenou léčbou. Mezi takto vytvořenými skupinami nebyl v poklesu statisticky významný rozdíl (obr. 2 a 3). KVALITA ŽIVOTA DLE DOTAZNÍKU EQ-5D (OBR. 4) Pohyblivost Potíže s chůzí mělo při vstupním vyšetření 65 % pacientů, při vyšetření po prvním měsíci to bylo 55 % a po druhém měsíci udávalo obtíže s chůzí celkem 49 % probandů. Zjištěné výsledky po prvním a druhém měsíci sledování jsou ve srovnání s výchozím stavem statisticky významné. Sebeobsluha S péčí o sebe mělo na vstupu určité problémy 18 % pacientů, po prvním měsíci 18 % a po dvou měsících 15 % pacientů, změny nebyly statisticky významné. Obvyklá činnost (např. práce, studium, domácí práce, rodinné či oddechové činnosti) Problémy s vykonáváním obvyklých činností mělo při vstupním vyšetření 38 % pacientů, při vyšetření po prvním měsíci 30 % a vyšetření ve druhém měsíci to bylo u 28 %. Výsledky obou vyšetření jsou ve srovnání s výchozím stavem statisticky významné. Bolest/obtíže Při subjektivním hodnocení četnosti bolesti udávalo 91 % každodenní výskyt bolesti v průběhu dne nebo v noci, při 64 DMEV ROČNÍK 18 2015 ČÍSLO 2
Kvalita života (EQ-5D) N = 120 EQ-5D 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 Vstupní vyšetření po 1 měsíci po 2 měsících p < 0,001 p < 0,001 p = 0,024* Maximum Průměr sm. odchylka Průměr Průměr + sm. odchylka Minimum Vstupní vyšetření po 1 měsíci po 2 měsících Průměr 0,703 0,745 0,762 Medián 0,725 0,725 0,781 Minimum 0,162 0,242 0,242 Maximum 0,962 0,962 0,962 K testování byl použit Wilcoxonův test. * Testován rozdíl mezi vyšetřením po 1 měsíci a vyšetřením po 2 měsících. Obr. 4: Kvalita života (EQ-5D) Kvalita života (EQ-5D) Rozdělení dle typu dosavadní léčby neuropatické bolesti Antikonvulziva, Bez léčby antidepresiva či jiná léčba N (%) 47 (39,2 %) 73 (60,8 %) p Rozdílmezi skupinami s léčbou a bez léčby dle vyšetření Vstupní vyšetření 0,74;0,73 (0,34 0,96) 0,68;0,70 (0,16 0,96) 0,034 1. měsíc 0,78; 0,79 (0,25 0,96) 0,72; 0,73 (0,24 0,96) 0,042 2. měsíc 0,77; 0,78 (0,33 0,96) 0,76; 0,78 (0,24 0,96) 0,702 Rozdíl mezi vyšetřeními dle léčby Vstupní vyšetření vs. 1. měsíc p = 0,010 p = 0,003 Vstupní vyšetření vs. 2. měsíc p = 0,044 p < 0,001 1. měsíc vs. 2. měsíc p = 0,687 p = 0,001 Popisná statistika: průměr; medián (min max) K testování rozdílu mezi skupinami s léčbou a bez byl použit Mannův-Whitneyův test. K testování rozdílu mezi vyšetřeními byl použit Wilcoxonův test. Obr. 5: Kvalita života (EQ-5D) při rozdělení dle dosavadní léčby neuropatické bolesti návštěvě v prvním měsíci byl zaznamenán pokles na 80 % a při další návštěvě ve druhém měsíci byl zaznamenán pokles na 78 %, změny byly statisticky významné. Výsledky při návštěvách po prvním a druhém měsíci jsou ve srovnání s výchozím stavem statisticky významné. Úzkost/deprese Úzkosti či deprese mělo při vstupním vyšetření 39 % pacientů, při dalších vyšetřeních v prvním a druhém měsíci to bylo 40 %, resp. 31 %. CELKOVÉ HODNOCENÍ KVALITY ŽIVOTA PODLE DOTAZNÍKU EQ-5D Kvalita života dle EQ-5D byla stanovena při vstupním vyšetření na hodnotu 0,703, při dalších vyšetření v prvním a druhém měsíci stoupla na hodnoty 0,745, resp. 0,762. Obě tyto změny byly proti vstupnímu stavu statisticky významné. HODNOCENÍ KVALITY ŽIVOTA PODLE EQ-5D PŘI ROZDĚLENÍ PACIENTŮ PODLE DOSAVADNÍ LÉČBY NEUROPATICKÉ BOLESTI Kvalita života pacientů bez dosavadní léčby byla již při vstupním vyšetření statisticky významně lepší než u pacientů již léčených. Významný rozdíl mezi skupinami byl pozorovatelný ještě po prvním měsíci užívání Neuritogenu a po druhém měsíci byl rozdíl jen nepatrný. U skupiny pacientů, kteří již byli léčeni, byly rozdíly mezi vyšetřeními výraznější, vždy statisticky významné (obr. 5). HODNOCENÍ ZDRAVOTNÍHO STAVU PODLE EQ-VAS Hodnocení zdravotního stavu podle EQ-VAS bylo při vstupním vyšetření stanoveno na 54,2, při první a druhé návštěvě byl pozorován nárůst na 60,6 a 66,5. Obě změny byly oproti vstupnímu stavu statisticky významné (obr. 6). DMEV ROČNÍK 18 2015 ČÍSLO 2 65
Stupnice kvality života (EQ-VAS) N = 120 EQ-VAS 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Vstupní vyšetření po 1 měsíci po 2 měsících p < 0,001 p < 0,001 p < 0,001* Maximum Průměr sm. odchylka Průměr Průměr + sm. odchylka Minimum Vstupní vyšetření po 1 měsíci po 2 měsících Průměr 54,18 60,56 66,51 Medián 55,50 61 70 Minimum 5 10 20 Maximum 88 91 93 K testování byl použit Wilcoxonův test. * Testován rozdíl mezi vyšetřením po 1 měsíci a vyšetřením po 2 měsících. Obr. 6: Kvalita života dle EQ-VAS Stupnice kvality života (EQ-VAS) Rozdělení dle typu dosavadní léčby neuropatické bolesti Antikonvulziva, Bez léčby antidepresiva či jiná léčba N (%) 47 (39,2 %) 73 (60,8 %) p Rozdílmezi skupinami s léčbou a bez léčby dle vyšetření Vstupní vyšetření 60,0;60 (29 88) 50,4;50 (5 82) 0,008 1. měsíc 63,0; 65 (29 91) 59,0; 60 (10 89) 0,228 2. měsíc 69,7; 73 (39 92) 64,5; 67 (20 93) 0,068 Rozdíl mezi vyšetřeními dle léčby Vstupní vyšetření vs. 1. měsíc p = 0,018 p < 0,001 Vstupní vyšetření vs. 2. měsíc p < 0,001 p < 0,001 1. měsíc vs. 2. měsíc p < 0,001 p < 0,001 Popisná statistika: průměr; medián (min max) K testování rozdílu mezi skupinami s léčbou a bez byl použit Mannův-Whitneyův test. K testování rozdílu mezi vyšetřeními byl použit Wilcoxonův test. Obr. 7: Kvalita života (EQ-VAS) při rozdělení dle dosavadní léčby neuropatické bolesti HODNOCENÍ KVALITY ŽIVOTA PODLE EQ-VAS PŘI ROZDĚLENÍ PODLE DOSAVADNÍ LÉČBY NEUROPATICKÉ BOLESTI Kvalita života podle EQ-VAS stoupala v čase při užívání Neuritogenu v následujících vyšetřeních u obou skupin statisticky významně. Rozdíl ve zlepšení mezi oběma skupinami statisticky významný nebyl (obr. 7). VÝSKYT NEŽÁDOUCÍCH ÚČINKŮ Při hodnocení stavu po prvním měsíci užívání byl výskyt veškerých nežádoucích účinků na hodnotě 3,3 % a po druhém měsíci užívání na 5,5 %. Jednalo se o nezávažné, převážně gastrointestinální nežádoucí účinky, které nevedly k vysazení přípravku (nadýmání, průjem, zvýšená chuť k jídlu). DISKUSE Pozitivní účinky kurkuminu, resveratrolu i mangiferinu byly prokázány v preklinických experimentech, je známo, že kurkumin inhibuje některé transkripční faktory, např. NF-kB, activator protein AP-1, early growth response protein 1 (Egr-1), snižuje expresi cyklooxygenázy-2, lipooxygenázy, NO-syntázy, metaloproteinázy MMP-1, TNF-alfa, cyklinu D1 atd. a snižuje i proliferaci buněk (Šmejkal, 2014; Jain et al., 2006). Li a kol. prokázali výborný účinek kurkuminu na sledované parametry v modelu streptozocinem indukovaného diabetu u potkanů. Výsledky jejich experimentu potvrdily, že kurkumin podporuje utilizaci glukózy, snižuje množství TNF-alfa i jeho receptorů v zadních kořenech míšních, a proto má schopnost snížit hyperalgezii a alodynii (Li et al., 2013). Jain a kol. sledovali chování erytrocytů vystavených vysoké koncentraci glukózy simulující diabetes v podmínkách in vitro a prokázali, že v přítomnosti kurkuminu dochází k signifikantně nižší glykaci hemoglobinu a inhibici lipoperoxidace 66 DMEV ROČNÍK 18 2015 ČÍSLO 2
(Jain et al., 2006). Výsledky nejen těchto studií tudíž dávají jistou naději, že podobně by mohly antioxidačně účinné polyfenoly působit i v lidském organismu, mírnit tak projevy diabetu a oddalovat vznik závažných komplikací této choroby. Klinické studie hodnotící účinky různých léčiv na tlumení bolestivých projevů diabetické periferní neuropatie využívají mnohé široce respektované a validované dotazníky a škály zaznamenávající změny v různých aspektech lidského zdraví, ale často opomíjejí hodnotit kvalitu života pacientů. Při hodnocení účinnosti v léčbě bolestivé diabetické neuropatie mnohdy opomíjejí informaci o dopadu léčby na kvalitu života pacienta. Prozatím jediná studie s gabapentinem hodnotila také kvalitu života, ale neprokázala žádný efekt na celkovou kvalitu života, několik studií s pregabalinem prokázalo statisticky významné zlepšení kvality života diabetiků. Z antioxidantů se do vyhodnocování kvality života dostala pouze kyselina alfa-lipoová, testovaná ve třech studiích, které sice prokazují její mírnou efektivitu ve snižování bolesti, nicméně nevyhovují metodikou (Bril et al., 2011). Dotazník EQ-5D (EuroQuality Five Dimension) je kalibrován podle preferencí široké populace a umožňuje tak srovnávat kvalitu života zdravé populace se skupinami pacientů s různými chronickými nemocemi i tyto skupiny mezi sebou (Grandy et al., 2012). Studie hodnotící srovnatelnost EQ-5D s jinými škálami pro hodnocení kvality života, včetně komorbidit, jako je obezita a deprese, uzavřela, že jde o nástroj dostačující k hodnocení kvality života diabetiků. K tomuto závěru dospěla po srovnání výsledků několika hodnotících škál u 385 pacientů; ve srovnání byly dotazníky SF-12 (hodnotící obecně zdravotní stav), ADDQoL (An Audit of Diabetes-Dependent Quality of Life Audit míry kvality života s diabetes mellitus) a CES-D (Center for Epidemiologic Studies Depression). Jelikož je EQ-5D dotazníkem, v němž pacient vyjadřuje svůj stav v pěti oblastech svého života výběrem z několika navržených slovních hodnocení, je možné předpokládat, že se nad každou z nich zamýšlí separátně. Nicméně pocit zdraví či celkový náhled na vlastní zdravotní stav může být vnímán samotným pacientem jinak, než vyčíslí pětibodový dotazník. Z tohoto důvodu byli pacienti v naší studii dotazováni také na pocit aktuálního zdravotního stavu, který mohli vyjádřit graficky, resp. numericky na stupnici EQ-VAS (škála 0 100). Vizuální analogová škála (VAS) k hodnocení bolesti je široce používanou metodou často doplňující různé jiné dotazníky. Kombinací dotazníků EQ-5D, EQ-VAS a škálou bolesti VAS dostatečně zhodnotíme samotnou bolest, aktuální celkový zdravotní stav i celkovou kvalitu života pacienta s diabetem a periferní neuropatickou bolestí. Soubor pacientů se průměrným věkem 66 let blížil skupinám diabetiků sledovaných v jiných studiích, stejně tak výchozí hodnoty EQ-5D (0,703) byly srovnatelné: Gore a kol. (2005) ve své studii pracovali s 255 diabetickými pacienty s bolestivou periferní neuropatií v průměrném věku 61 let a EQ-5D skóre 0,5. Sundaram a kol. studovali 385 dotazníků získaných od diabetiků užívajících inzulin nebo jen perorální antidiabetika a jejich průměrné EQ-5D bylo 0,71, přičemž skupina s těžším diabetem (na inzulinu i perorálních antidiabetikách) měla horší skóre EQ-5D (0,65), podobně jako naši pacienti s větší délkou diabetických komplikací (0,67) oproti pacientům s lehčím diabetem (jen na perorálních antidiabetikách) s EQ-5D 0,76, podobně jako naši pacienti s kratší délkou neuropatických bolestí (0,72) (Sundaram et al., 2006). Cocito a kol. sledovali pouhých 27 pacientů s diabetickou nebo traumatickou periferní neuropatií, jimž podávali tělu vlastní palmitoylethanolamid po dobu 40 dní, přičemž 10. a 40. den hodnotili mimo jiné intenzitu bolesti (VAS) a EQ-5D. Vstupní skóre EQ-5D bylo 0,12 u skupiny diabetiků s PDB, zatímco průměrné skóre všech pacientů ve studii bylo 0,30. Při následném vyšetření (po 40 dnech) stouplo skóre o +0,8 (Cocito et al., 2014). Velká americká studie sledující vývoj kvality života diabetiků (n = 1741) ve srovnání se zdravou populací (n = 4543) během pěti let zaznamenala podobné údaje (Grandy et al., 2012): Diabetičtí pacienti průměrného věku 60,6 let a s výchozím EQ-5D skóre 0,798 se během pěti let přirozeně propadli na skóre 0,767, zatímco zdravé populaci se kvalita života zhoršila jen o 0,016 z výchozí hodnoty 0,838 na 0,822. Průměrné zhoršení bylo ještě markantnější u diabetiků s neuropatií (n = 436), kde byl pokles o 0,061 a také progrese zhoršení jejich celkového zdravotního stavu měřeného na EQ-VAS byla dvakrát větší, i když statisticky nevýznamně ( 2,005 vs. 1,219; p = 0,43). Pacientům užívajícím Neuritogen v naší studii naopak EQ-5D stoupalo po měsíci v průměru o +0,043 a po druhém měsíci užívání ještě o +0,036 (p < 0,01 při srovnání s výchozím stavem). Stejně tak celkový zdravotní stav hodnocený na EQ-VAS se u našich pacientů statisticky významně zlepšoval: po prvním měsíci o +6,38 a po druhém měsíci užívání ještě o +5,95. Přestože jde o nesrovnatelně kratší dobu sledování pacientů a výsledky v dlouhodobém horizontu nelze předjímat, zlepšení v námi sledovaných parametrech jsou povzbudivá. Otázkou je ale i optimální délka sledování, protože ani příliš dlouhé období nemusí objektivně popisovat reálné změny kvality života a zdravotního stavu, protože chronicky nemocný pacient si na svůj stav může takříkajíc zvyknout a s přirozeným stárnutím také měnit priority v hodnocení svého stavu. Z hlediska bezpečnosti je možné konstatovat, že výskyt nežádoucích účinků byl ve srovnání s konvenční léčbou zanedbatelný. Přehled z roku 2010 srovnávající studie s pregabalinem, lidokainem a duloxetinem konstatuje, že pouhých 8 studií ze 17 zahrnutých informovalo o nějakých nežádoucích účincích souvisejících s užíváním zmíněných léčiv. Incidence nežádoucích účinků mezi těmito studiemi byla velmi variabilní a pohybovala se mezi 0 42 % (Plested et al., 2010). Tato inkonzistence však spíše ukazuje na nedostatky v metodice sledování (hlášení) NÚ. ZÁVĚR Během našeho dvouměsíčního sledování u pacientů s bolestivou diabetickou neuropatií, kteří užívali přípravek Neuritogen, statisticky vysoce významně poklesla intenzita bolesti (VAS). Stejně tak sledovaná kvalita života hodnocená validovaným dotazníkem EQ-5D stoupala během sledování statisticky vysoce významně. Stejnou statistickou významnost vykázal i vzestup na škále EQ-VAS hodnotící aktuální zdravotní stav pacientů ve studii. Zajímavé je zjištění, že pozitivní efekt byl zaznamenán jak u podskupiny pacientů, kteří byli doposud bez léčby, tak také u pacientů s již zavedenou léčbou antikonvulzivy, antidepresivy nebo kombinací. DMEV ROČNÍK 18 2015 ČÍSLO 2 67
Závěry pilotní studie poprvé potvrdily pozitivní vliv kombinovaného přípravku Neuritogenu na ovlivnění některých sledovaných parametrů u pacientů s bolestivou diabetickou neuropatií. Tyto nadějné výsledky bude však nutné ověřit dalším, a zejména delším sledováním v randomizované, dvojitě zaslepené klinické studii. Studie proběhla na 11 odborných pracovištích v České republice: MUDr. Niedermayerová Ingrid, Brno; MUDr. Záhumenský Emil, Zlín; MUDr. Serafin Juraj, Frýdlant; MUDr. Kubát Aleš, Olomouc; MUDr. Hlinková Lenka, Praha; MUDr. Božovský Tomáš, Plzeň; MUDr. Inneman Michael, Kladno; MUDr. Kykalová Blanka, Praha; MUDr. Matuška Jiří, Hodonín; MUDr. Otruba Pavel, Olomouc; MUDr. Procházková Věra, Praha Studie byla podpořena grantem společnosti Angelini Pharma Česká republika s. r. o. LITERATURA 1. Bril V, England JD, Franklin GM, Backonja M, Cohen JA, Del Toro DR, Feldman EL, Iverson DJ, Perkins B, Russel JW, Zochodne DW. Evidence-based Guideline: Treatment of painful diabetic neuropathy report of the American Association of Neuromuscular and Electrodiagnostic Medicine, the American Academy of Neurology, and the American Academy of Physical Medicine & Rehabilitation. Muscle Nerve 2011;43(6):910 917. 2. Cocito D, Peci E, Ciaramitaro P, Merola A, Lopiano L. Short-term efficacy of ultramicronized palmitoylethanolamide in peripheral neuropathic pain. Pain Res Treat 2014;2014:854560. 3. Doporučený postup diagnostiky a léčby diabetické neuropatie České diabetologické společnosti ČLS JEP 2012 http://www. diab.cz/dokumenty/standardy_dn_2011.pdf 4. Gore M, Brandenburg NA, Dukes E, Hoffman DL, Tai KS, Stacey B. Pain severity in diabetic peripheral neuropathy is associated with patient functioning, symptom levels of anxiety and depression, and sleep. J Pain Symptom Manage 2005;30(4):374 85. 5. Grandy S, Fox KM, SHIELD Study Group. Change in health status (EQ-5D) over 5 years among individuals with and without type 2 diabetes mellitus in the SHIELD longitudinal study. Health Qual Life Outcomes 2012;21(10):99. 6. Jain SK, Rains J, Jones K. Effect of curcumin on protein glycosylation, lipid peroxidation, and oxygen radical generation in human red blood cells exposed to high glucose levels. Free Radic Biol Med 2006;41(1):92 6. 7. Li Y, Zhang Y, Liu D, Liu H, Hou W, Dong Y. Curcumin Attenuates Diabetic Neuropathic Pain by Downregulating TNF- in Rat Model. International Journal of Medical Sciences 2013;10(4):377 381. 8. Plested M, Dudhia S, Gabriel Z. Pregabalin, the lidocaine plaster and duloxetine in patients with refractory neuropathic pain: a systematic review. BMC Neurol 2010;19(10):116. 9. Šmejkal K. Selected natuaral phenolic compounds potential treatment for periferal neuropathy? Ceska Slov Farm 2014;63(2):55 70. 10. Sundaram M, Kavookjian J, Miller LA. EQ-5D In Type 2 Diabetes: Relationships With Quality Of Life And Comorbid Conditions. Value in Health 2006;9(3):A42. 11. Zendulka O. Perspektivní farmakoterapeutické možnosti u diabetické a cytostatiky indukované neuropatie. Remedia 2013;23(4):270 277. Prim. MUDr. Pavel Otruba, MBA Neurologická klinika LF UP a FN Olomouc I. P. Pavlova 6 775 20 Olomouc e-mail: pavel.otruba@fnol.cz Do redakce přišlo: 19. 2. 2015 K publikaci přijato: 3. 3. 2015 Článek byl převzat z časopisu Bolest 2015;18(1):29-35. 68 DMEV ROČNÍK 18 2015 ČÍSLO 2