Příloha Vědecké závěry a zdůvodnění zamítnutí předložené Evropskou agenturou pro léčivé přípravky
Vědecké závěry předložené Evropskou agenturou pro léčivé přípravky Celkové shrnutí vědeckého zhodnocení přípravku Luveniq Kvalita Bylo prokázáno, že léčivá látka voclosporin je stabilní a vhodná pro výrobu přípravku Luveniq ve formě měkké želatinové kapsle s aplikovanou dávkou 10 mg. Výsledky provedených testů vykazují uspokojivou shodu všech významných charakteristik jakosti produktu. Dokumentace žádosti předložená společností Lux Bioscience včetně základního dokumentu o léčivé látce je dostatečně kvalitní. Vhodným způsobem byly zohledněny všechny související směrnice a regulační doporučení. Byla prokázána přijatelná farmaceutická kvalita zkoumaného léčivého produktu. Na základě předložených dat lze konstatovat, že léčivý produkt by měl mít při klinickém použití uspokojivý a rovnoměrný výkon. Neklinická hlediska Imunosupresivní vlastnosti a toxikologický profil voclosporinu celkově spadají do rozmezí očekávaných parametrů terapeutické třídy (inhibitory kalcineurinu). Jsou možné farmakokinetické interakce s CYP3A4 a/nebo PgP-inhibitory (zvýšená expozice voclosporinu), nicméně tyto interakce jsou dostatečně popsány v informacích o přípravku. Přesto přetrvává určitá nejistota týkající se druhově specifických účinků, které nejsou v současné době u voclosporinu známy. Klinická farmakologická hlediska Žadatel řešil klinicko-farmakologická hlediska buď změnami v informaci o přípravku, nebo přijetím závazků, i když bylo zřejmé, že intenzivní monitorování doporučené v informacích o přípravku může představovat pro pacienty i lékaře velkou zátěž. Stále nevyřešená zůstává přesná strategie vytváření dat týkajících se interakcí s mírnými až středními inhibitory CYP3A4/5 v období po udělení registrace. Hlediska účinnosti Návrh a provedení klinických studií Na podporu původní požadované indikace k léčbě chronické neinfekční uveitidy postihující střední a zadní segmenty oka byly předloženy dvě klinické studie: studie LX211-01, zaměřená na podporu podskupiny pacientů s aktivní chronickou neinfekční uveitidou a studie LX211-02 u pacientů s chronickou neinfekční uveitidou v klidovém stavu. Stěžejní studie byly typu randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované zkoušky bez skupiny s aktivním komparátorem. To bylo považováno za hlavní nedostatek v jejich návrhu, protože absence aktivní kontrolní skupiny narušuje smysluplnou interpretaci výsledku studií. Ve svých odpovědích žadatel uvedl, že kortikosteroidy používané ve studii LX211-01 ve skupině placebo představují standardní léčbu, že k dispozici je omezené množství klinických dat týkajících se účinnosti cyklosporinu a že při používání cyklosporinu k léčbě neinfekční uveitidy existuje bezpečnostní riziko. Výbor následně uznal, že ačkoliv přímé porovnání head-to-head s cyklosporinem by bylo přínosné, nebude vyžadováno provedení studie s aktivním komparátorem. Podle protokolu studie byli všichni pacienti včetně skupiny s placebem léčeni perorálními steroidy s postupným snižováním dávky na denní dávku 5 mg prednisonu nebo méně, což ztěžuje interpretaci výsledků. Toto terapeutické paradigma navíc nezohlednilo navrhovanou terapii první volby voclosporinem. Žadatel byl požádán, aby odůvodnil dodatečnou léčbu steroidy jak ve skupině s placebem, tak ve skupině s léčivým přípravkem. Ve své odpovědi žadatel uvedl, že studie se řídí současnými pokyny pro léčbu neinfekční uveitidy postihující střední a zadní segmenty oka, které doporučují přidání imunosupresivního přípravku k systémovému kortikosteroidu a následné snižování
dávky perorálních steroidů. Tento způsob argumentace Výbor pro humánní léčivé přípravky akceptoval. Výbor nicméně požaduje, aby žadatel omezil indikaci na terapii druhé volby u pacientů, u kterých nevedly kortikosteroidy k adekvátním výsledkům nebo u kterých nemohla být dávka prednisolonu (nebo jeho ekvivalentu) snížena pod 10 mg/den. Významný podíl (44 %) subjektů zařazených do studie bylo jihoasijského (indického) původu, proto Výbor pro humánní léčivé přípravky požaduje, aby se žadatel vyjádřil k vlivu demografických rozdílů na účinnost a bezpečnost voclosporinu. Dvě stěžejní studie LX211-01 a LX211-02 byly podrobeny kontrole podle správné klinické praxe (GCP) provedené v rámci tohoto postupu udělení rozhodnutí o registraci. Během inspekcí dvou výzkumných pracovišť a pracoviště organizovaného klinického výzkumu (CRO) byla učiněna zásadní a důležitá zjištění, zvláště ve vztahu ke kvantifikaci a záznamu renálních funkcí. Opakovaná analýza dat s vyloučením prověřených pracovišť i pracovišť v Indii ukázala, že podpůrné důkazy analýzy podle protokolu ve prospěch voclosporinu jsou omezené. Údaje o účinnosti a další analýzy senzitivity Studie LX211-02, do které byli zařazeni pacienti s chronickou neinfekční uveitidou v klidovém stavu, byla na základě výsledků opakované analýzy dat primární účinnosti zahrnující dvě analýzy senzitivity považována za neúspěšnou. Následkem této skutečnosti a vzhledem k použití kortikosteroidu v obou studiích, jak je výše uvedeno, souhlasil žadatel s tím, že omezí indikaci na podskupinu dospělých pacientů s chronickou aktivní neinfekční uveitidou postihující zadní nebo střední segmenty oka, charakterizovanou vysokým stupněm zánětu, přičemž jestliže kortikosteroidy nejsou vhodné, neposkytují adekvátní kontrolu nebo jejich dávka nemůže být snížena pod 10 mg/den. Byla proto důkladně posouzena průkaznost údajů z jediné zbývající stěžejní studie LX211-01, do níž byli zařazeni pacienti s chronickou neinfekční aktivní uveitidou, včetně možného vlivu vysokého počtu pacientů, kteří od léčby upustili nebo potřebovali záchrannou léčbu. Byl zvážen klinický význam pozorovaných účinků včetně steroidů šetřících účinek. Výsledek primárních a sekundárních koncových bodů, průkaznost dat a klinická významnost koncových bodů Výbor provedl analýzu předložených dat, nicméně i nadále zastává názor, že studie LX211-01 nepředkládá pádné a dostatečně přesvědčivé výsledky pro podporu účinnosti voclosporinu v požadované omezené indikaci včetně omezení na terapii druhé volby. Pozitivní efekt léčby nebyl konzistentně prokázán u žádného z obou spojených primárních koncových bodů. Po 24 týdnech léčby byla signifikantní pouze analýza LOCF. Vzhledem k tomu, že voclosporin vykazoval u pacientů, kteří dokončili studii, podřízenost vůči placebu, jak ukazuje analýza BOCF, neměla by být analýza LOCF považována za hlavní důkaz účinnosti. Po 16 týdnech léčby neprokázaly analýzy BOCF ani WOCF nadřazenost nad placebem. Kromě přetrvávajících omezení týkajících se průkaznosti dat Výbor zvážil, že snížení koncového bodu "sklivcový zákal" (VH) nesouvisí přímo se zlepšením zraku pacientů. Zůstává nejasné, zda omezení VH může být považováno za spolehlivý prediktor klinického průběhu, protože pacienti v průběhu léčby nepociťovali žádné klinické zlepšení. Možný vliv vysokého počtu pacientů, kteří byli staženi ze studie nebo kteří vyžadovali záchrannou léčbu Výbor pro humánní léčivé přípravky zvážil, že možné zkreslení (bias) v analýze LOCF mohl způsobit vysoký podíl pacientů, kteří byli ze studie staženi nebo kteří potřebovali záchrannou léčbu (více než 60 %), nedostatek předem určených pravidel pro zahájení záchranné léčby a nakládání s těmito pacienty v rámci analýzy účinnosti. I když bylo toto zkreslení (bias) malé, bylo považováno za velký
problém, protože stupeň statistické významnosti nebyl dostatečný a výsledky od těch subjektů, které dokončily léčbu bez záchranné léčby, hovořily ve prospěch placeba. Steroidy šetřící účinek Výbor zvážil průkaznost a významnost tzv. steroidy šetřícího efektu. Úroveň záchranné léčby v 16. týdnu ve skupině s 0,4 mg/ kg byla méně než poloviční oproti úrovni pozorované ve skupině s placebem (0,22 vs. 0,50). Byl oceněn přínos nižší potřeby steroidů. I když lze očekávat, že snížení dávek u steroidní léčby povede k omezení nežádoucích účinků steroidů, nebyly předloženy žádné údaje, které by skutečně prokázaly snížení nežádoucích účinků, které se projevily po podávání steroidů u pacientů v průběhu studií. Závěrem lze konstatovat, že účinnost přípravku Luveniq pro léčbu uveitidy v klidovém stavu nebyla prokázána (studie LX211-02). U aktivní chronické neinfekční uveitidy přetrvávají obavy a nejistoty vzhledem k omezené průkaznosti údajů o účinnosti a významnost účinku v jediné stěžejní studii LX211-01. Nebylo přesvědčivě prokázáno, že by farmakologická aktivita a možná mírná účinnost přípravku Luveniq u pacientů s chronickou neinfekční aktivní uveitidou vedly k jednoznačnému a trvale udržitelnému přínosu, který by převážil nejistoty a rizika. Problematika bezpečnosti Celkové základní údaje o bezpečnosti jsou přijatelné, pokud zvážíme prevalenci indikace. Přesto je nutno provádět odhady rizik opatrně, protože jak expozice, tak počet pacientů, jimž byla podávána dávka určená k léčbě uveitidy, byly omezeny na 159 subjektů, což představuje expozici 57,5 osob na rok (PY). Indická populace, která tvoří více než 44 % zkoumané populace s uvetidou, měla nižší průměrnou výšku, hmotnost, BMI, kreatinin v séru (scr), BUN, albumin, hořčík a vyšší hladiny alkalické fosfatázy ve srovnání s pacienty z jiných oblastí. Tato skutečnost se promítla do incidence a interpretace některých nežádoucích účinků, např. poklesu renálních funkcí a hypertenze. Významné jsou některé dobře známé a závažné skupinové účinky inhibitorů kalcineurinu, jako např. snížení funkce ledvin a hypertenze, kde platí vztah mezi dávkou a účinkem. Ve studiích zkoumajících uveitidu došlo přibližně u 25 % subjektů bez zjištěné hypertenze v úvodu studie ke vzniku hypertenze, a to ve skupině s voclosporinem 0,4 mg/kg. Omezená expozice osob/rok neumožňuje učinit závěry ohledně jiných možných skupinových efektů, jako jsou novotvary nebo účinky na nervový systém. Výbor pro humánní léčivé přípravky projednal incidenci kmitání srdečních síní, síňové fibrilace a prodloužení QTc a potvrdil, že tato rizika vyžadují další sledování. U makulárního edému bylo obtížné zjistit příčinnost pro nedostatečný počet vzorků k tomu, aby bylo možno vyvodit smysluplné závěry. Z důvodu vysoké míry odstoupení pacientů z klinických studií je k dispozici omezené množství údajů o dlouhodobé bezpečnosti. K vyřešení této problematiky byla projednána možnost požadovat PASS. Závěrem lze konstatovat, že bezpečnostní profil přípravku Luveniq byl podobný dalším inhibitorům kalcineurinu se skupinovými účinky jako např. renální toxicita, hypertenze nebo poruchy nervového systému. Zvýšenou toxicitu voclosporinu lze předpokládat u pacientů s poruchou ledvin a jater.
Zdůvodnění zamítnutí Vzhledem k tomu, že žádost o vydání rozhodnutí o registraci přípravku Luveniq (voclosporin) je založena na jediné stěžejní studii. V případě, že jsou potvrzující důkazy podloženy pouze jednou stěžejní studií, musí být tato studie výjimečně přesvědčivá. Stěžejní studie zkoumající přípravek Luveniq nepředkládá požadované statistické důkazy, které by byly výrazně silnější než p<0,05, ani ji nedoplňuje přesný odhad účinků léčby, přičemž analýzy senzitivity zpochybňují průkaznost výsledků. Zůstává nejasné, zda či v jakém rozsahu je klinicky významný účinek na sklivcový zákal, tj. zda a v jakém rozsahu znamená přínos, který by byl reálně vnímán pacienty; účinnost nebyla přesvědčivě prokázána a vzhledem k tomu, že nebyl prokázán bezpečný profil voclosporinu ani příznivý poměr přínosů a rizik u požadované indikace pro léčbu dospělých pacientů s chronickou neinfekční uveitidou postihující zadní a střední segmenty oka, charakterizovanou vysokým stupněm zánětu, přičemž v případech, kdy kortikosteroidy nejsou vhodné, neposkytují dostatečnou léčbu nebo jejich dávka nemůže být snížena pod 10 mg/den; výbor CHMP je názoru, že podle článku 12 nařízení (ES) č. 726/2004 nebyla řádně či dostatečně prokázána účinnost výše uvedeného léčivého přípravku.. Výbor CHMP proto doporučil zamítnout udělení rozhodnutí o registraci přípravku Luveniq.