Autoimunitní procesy Jana Švarcová, Tereza Popelková
Autoimunitní onemocnění fyziologický jev - schopnost imunitního systému rozpoznávat antigeny vlastních tkání (homeostatické mechanizmy) autoimunitní onemocnění autoimunitní reakce vedoucí k poškození tkání zánět hlavní rys autoimun. chorob označení IMID (immune mediated inflammatory disorders)
Etiologie autoimunitních chorob Vnitřní faktory genetické asociace s MHC - HLA geny geny kódující cytokiny deficit/nadbytek určitého cytokinu geny regulující apoptózu hormonální častější u žen (dospívání porod těhotenství) rozdílná citlivost regulačních T-buněk k estrogenům u žen a mužů Vnější faktory spouštěče infekce různé mechanizmy; kombinace stres aktivace neuroendokrinní osy a hormonální dysbalance léky modifikace autoantigenů a porušení regulačních mechanizmů Chemikálie UV záření
Autoimunitní onemocnění Postupný vznik Fáze: vnímavost genetická predispozice iniciace porucha tolerance tvorba protilátek propagace známky zánětlivého poškození tkání regulace zhojení zánětu (spontánně/léčba) nezhojený zánět progrese (jeden/více orgánů) Konečné stádium nevratné poškození
Autoprotilátky Ig specificky namířeny proti vlastním tkáním Orgánově specifické a nespecifické Nález = diagnóza autoimunitní choroby Prognostický ukazatel, ukazatel aktivity či podtypu Nález je nutno posuzovat s klinickými symptomy
Klasifikace autoimunitních onemocnění Orgánově specifické autoimunitní choroby Diabetes mellitus 1.typu - postižení ostrůvků slinivky břišní Hashimotova thyreoiditida a Graves- Basedowova nemoc - štítná žláza Celiakie, Crohnova nemoc, ulcerózní kolitida - zažívací ústrojí Roztroušená skleróza, Guillain-Barrého syndrom - CNS Addisonova nemoc -nadledviny Primární biliární cirhóza, sklerozující cholangitida, autoimunitní hepatitida játra Systémové autoimunitní choroby Revmatoidní artritida - postižení kloubů, méně často plic nebo kůže Systémový lupus erythematodes (SLE) - multiorgánové postižení (zvláště ledviny a mozek), postižení kůže, kloubů, ledvin, srdce, mozku, erytrocytů aj. Sklerodermie - pojivové tkáně (kolagenóza); chronický progredující charakter. Nejprve postihuje kůži a pohybový systém, později vnitřní orgány. Sjögrenův syndrom - postižení slinných žláz, slzných žláz, kloubů Goodpastureův syndrom - postižení plic a ledvin Wegenerova granulomatóza - nekrotizující vaskulitida, postihuje dýchacího ústrojí s tvorbou granulomů a glomerulonefritidou Polymyalgia rheumatica - zánětlivé revmatické onemocnění; především starší populace. Bolest ramenních a pánevních pletenců a šíjových svalů, spojená s výraznou ztuhlostí Temporální artritida/velkobuněčná artritida - postižení tepen hlavy a krku
Revmatoidní artritida (RA) systémové onemocnění zánětlivá polyartritida (chronický zánět - synoviální hypertrofie s infiltrací zánětlivých b., destrukce kloubní chrupavky a dekalcifikace kosti) výskyt převážně mladí nemocní (20-40 let) a premenopauzální ženy převaha žen k mužům (2-3 : 1) přibližně 1 % populace
RA hlavním příznakem RA symetrický otok a bolestivost kloubů; zejména drobné klouby rukou a nohou ranní ztuhlost trvající déle než 1 hod. postupně vede k rozvoji kloubních destrukcí a deformit etiologie příčina vzniku a rozvoje RA stále neznámá. Na vzniku se podílí více faktorů (gen. predispozice, virové a bakteriální Ag), které aktivují imunitní systém. U 80 % pacientů přítomny revmatoidní faktory (AB proti Fc fragmentu IgG).
Účinek cytokinů na patogenezi RA autoantigen aktivace a proliferace T-buněk produkce prozánětlivých cytokinů vznik autoimunitní reakce postižené ložisko lymfocyty, neutrofily, makrofágy klíčová úloha T-lymfocyty, které poté aktivují B-buňky produkující Ab v postiženém kloubu zánětlivé buňky produkují ROS (původně určené pro likvidaci Ag) nadbytek radikálů destrukce chrupavky (chondrocyty) a kostních buněk
Diagnostika - Laboratorní nálezy zánětlivé markery I. reaktanty akutní fáze zánětu (CRP), FW elektroforéza sérových bílkovin akutní/chronický stav (α 2 -globuliny/ γ-globuliny), Alb synoviální tekutina žlutá, zakalená a má sníženou viskozitu
Diagnostika - Laboratorní nálezy II. autoprotilátky: revmatoidní faktory (RF) Ab reagují s Fc částí molekuly IgG 70 80 % pacientů s RA (tzv. séropozitivni) 20 % pacientů test negativní (tzv. séronegativní) antinukleární protilátky (ANA) - pozitivní 33 52 % případů protilátky proti citrulinovanému cyklickému peptidu (ACPA) velká specifičnost 80 % pacientů (1 % populace) antiperinukleární faktory (APF)
Diagnostika RA III. anamnéza se zaměřením na revmatologickou symptomatologii artrosonografie (časná stádia RA) RTG vyšetření kloubů MR
Roztroušená skleróza (RS) chronické zánětlivé onemocnění CNS, při kterém dochází k poškození nervové tkáně odbouráváním myelinu a následně k rozpadu axonů cílovými antigeny autoimunitního útoku - antigeny myelinové pochvy obalující nervová vlákna
Epidemiologie RS vliv zeměpisné šířky (u nás nejčastější invalidizující onemocnění z neurologických příčin u mladších pacientů); výskyt onemocnění se zvyšuje se vzdáleností od rovníku, nejhojnější je v mírném pásu severní polokoule počátek onemocnění mezi 20-40 let převaha žen k mužům, cca 2:1 prevalence v ČR cca 100/100 000 obyvatel genetická dispozice
Patogeneze RS iniciátory nemoci Tlymfocyty (autoagresivní) vznik mnohočetných zánětlivých ložisek (tzv. plaků) v bílé hmotě mozku a míše velikost plaků mm - cm
Projevy nemoci RS příznaky ložiskové i celkové neurologické příznaky - dány dráhou, v jejímž průběhu se demyelinizace a axonální ztráta odehrávají rozmanitost příznaků různé lokality mozku, míchy a zrakových nervů nejčastější příznaky začátku onemocnění - poruchy zraku (tzv. optická neuritida) a poruchy citlivosti, poruchy rovnováhy 30 % nemocných - poruchy učení, pozornosti, rychlosti zpracování informací a paměti nejzávažnějšími příznaky - poruchy hybnosti (1-4 končetiny v různých kombinacích). Reverzibilita poruch hybnosti je větší na počátku onemocnění. příznaky celkové únava, poruchy spánku, změny nálad (poruchy nálad - až 55 % pacientů; velmi často deprese)
Diagnostika RS dg cíl - průkaz diseminace zánětlivého procesu v prostoru CNS a čase; definitivní diagnóza - stanovena podle charakteru průběhu podezření na toto onemocnění abnormální výsledky tří pomocných vyšetření: MR, vyšetření MMM a evokované potenciály (EP) definitivní stanovení diagnózy RS - McDonaldova kritéria; zásadní přínos těchto kritérií - začlenění MR nálezů (tzn. zahrnují klinický, laboratorní a radiologický nález)
Diagnostika - Laboratorní nálezy vyšetření MMM - intratekální syntéza IgG kvalitativně přítomnost oligoklonálních IgG pásů kvantitativně zvýšená produkce IgG v CNS Typ 1 v séru i v moku pouze polyklonální IgG normální nález Typ 2 oligoklonální proužky pouze v moku lokální syntéza IgG (např. RS) Typ 3 oligoklonální proužky v moku a další oligoklonální proužky v likvoru i v séru lokální syntéza IgG a produkce protilátek v organizmu (např. chronická infekce CNS, RS)
Humorální imunita u RS antigeny u RS: cizorodé (viry spalniček, zarděnek, herpes) vlastní autoantigeny neuronů (myelin) MBP - AA sekvence tohoto proteinu obdobná u většiny živočichů (Mr 18 500 Da) - lokalizace cytoplazmatická strana myelinové vrstvy - shoda v AA sekvenci pozice 84-101 např. se sekvencemi hemaglutininu viru chřipky, polymerázou HBV, proteiny virů spalniček a EBV!! k indukci onemocnění stačí shoda pouze v několika AA proteinu MBP Hlavní proteiny autoimunitní imunopatologické reakce: MBP - myelinový bazický protein PLP - proteolipidový protein MOG - myelinový oligodendrocytární glykoprotein MAG - glykoprotein asociovaný s myelinem
Autoimunitní postižení endokrinního systému Hashimotova thyreoiditida Graves-Basedowova choroba Diabetes mellitus I. typu Addisonova choroba Autoimunitní polyglandulární syndrom
Graves-Basedowova choroba hyperfunkce thyroidu (thyreotoxikóza) projevy hyperthyroidismus thyreotoxikóza často exoftalmus
Graves-Basedowova choroba struma měkká, difúzní, bohatě vaskularizovaná (víry, šelesty); u starších pacientů tvorba uzlů hypermetabolický syndrom kůže vlhká, opocená, teplá, vypadávání vlasů, třepení nehtů úzkostnost, emoční labilita, svalová slabost a atrofie (tyreotoxická myopatie) jemný třes rukou, nespavost, neklid, tlaky v očích váhový úbytek (v krátké době i > 10 kg) často se zvýšenou chutí k jídlu výrazné kardiovaskulární příznaky starší pac. tachykardie, poruchy rytmu (fibrilace síní)
Diagnostika ft4, TSH, ft3 doplnění: anti-tpo_ab, TRAK (Ab proti tyreoidálnímu receptoru) UZ nehomogenní ŠŽ, uzlovatění a typická vysoká perfuze
Systémový lupus erythematodes (SLE) chronické zánětlivé onemocnění, které může postihnout všechny tkáně a orgány v těle genetická dispozice HLA DR2, HLA DR3 převážně ženy (9:1), prevalence 1:4000 imunopatogeneze ukládání imunokomplexů ve tkáních: glomeruly nefritida kůže motýlovitý erytém ve tváři diskoidní lupus (horní část trupu, paže, krk, hlava) fotosenzitivita
Klinický obraz a diagnostika celkové projevy - postižení CNS (bolesti hlavy, křeče, cévní mozková příhoda; poruchy nálad a chování, deprese, poruchy koncentrace a paměti) artritida nebo artralgie zánět pohrudnice / zánět osrdečníku anémie ledviny lupusová glomerulonefritida proteinurie, sediment válce, erytrocyturie, pyurie
Diagnostika - Laboratorní nálezy autoprotilátky proti jaderným Ag (ANA) autoprotilátky proti dsdna ( 70 % nemocných) antikardiolipinové Ab antikardiolipinový sy. KO leukocyty, erytrocyty, trombocyty, Hb FW, CRP
KAZUISTIKY
Pacientka, 41 let Kazuistika I. OA: běžné dětské nemoci. V dětství opakované angíny, v 18 letech tonzilektomie. RA: otec po infarktu myokardu, vysoký TK; matka léčena pro deprese a sníženou fci štítné žlázy; bratr zdráv NO: v poslední době trpí velkým stresem, rozvod před 6 měsíci. Před měsícem prodělána protahovaná viróza doprovázená bolestí svalů a kloubů. Od této doby pociťování únavy, nechutenství a v odpoledních hodinách teplota (do 37,5 C). Před týdnem otoky kloubů, silně bolestivé; bolestivá chůze. Ráno ztuhlost kloubů, cca 2 hodiny. Pro kloubní obtíže znemožněn výkon zaměstnání grafička.
Kazuistika I. Fyzikální vyšetření: TK 100/60; P 72/min; T 37,3 C; uzliny nehmatné, ŠŽ nezvětšena; srdeční akce pravidelná HK symetrický otok kloubů; klouby teplé, bolestivost při stisku/pohybu, nedovření pěsti DK kyčel volná pohyblivost; kolenní klouby oteklé, teplé, možnost výpotku Páteř volná pohyblivost Laboratoř: FW 75/88; KO norma; CRP 46,3 mg/l; základní BCH norma; Moč/sediment - norma? Dg?
Kazuistika II. Pacientka, 34 let: NO: časté pocení, netolerance tepla, únava, nesoustředěnost, padání vlasů, řidší stolice, úbytek váhy (7 kg/rok), bušení srdce, zvýšená klidová srdeční frekvence (cca 120/min) OA: před 10 lety-nespecifikované onem. ŠŽ RA: bez pozoruhodností FA: HA
Kazuistika II. Fyz.vyšetření: TK 120/55 mmhg, TF 118/min, DF 14/min, teplota 36,7 C, opocená, řidší vlasy, exoftalmus, mírně zvětšená ŠŽ, systolický šelest nad mitrální chlopní Laboratoř: biochemie v normě, TSH (0,002 miu/l), glykémie (20 mmol/l), ft4 (42,7 pmol/l), TRAK (25 IU/l) RTG: norma EKG: sinusová tachykardie? Dg? Které onemocnění způsobilo výše popsané symptomy a nálezy? Imunopatolo. mechanismy tohoto onem.? Jaké jiné příznaky by přicházely u pacientky v úvahu? Můžeme na základě popsaných nálezů očekávat přítomnost jiného autoimunitního onem., jestli ano, tak jakého + testy na předpokládané jiné autoim.onem.?