NOVÝ KONSENSUS V LÉÈBÌ SUBARACHNOIDÁLNÌ APLIKOVANÝMI LÉKY

NOVÝ KONSENSUS V LÉÈBÌ SUBARACHNOIDÁLNÌ APLIKOVANÝMI LÉKY NEW CONSENSUS IN THE TREATMENT OF INTRATHECALLY DRUG DELIVERY IVAN VRBA Nemocnice na Homolce, ARO, Praha SOUHRN Subarachnoidálnì (s.a.) aplikované léky jsou celosvìtovì rozšíøenou èástí neuromodulaèní léèby neztišitelných chronických bolestí. Od 80. let minulého století již bylo implantováno více než 95 000 pumpových systémù pro dlouhodobou s.a. aplikaci lékù. Od vydání závìrù tøetí konference o polyanalgetickém konsensu z roku 2007 se velmi zvýšil poèet publikovaných studií o problematice s.a. podávaných lékù. Proto v roce 2012 došlo k revizi stávajících algoritmù na podkladì nejnovìjších dostupných poznatkù, publikací a diskuze odborníkù. Souèasný algoritmus pro s.a. terapii je doporuèením pro klinické použití ve snaze optimalizovat a racionalizovat s.a. léèbu, jak pøi použití jednotlivých lékù, tak lékových kombinací. Nejvìtším rozdílem od pøedešlého konsensu je oddìlení algoritmù s.a. léèby pro nociceptivní, neuropatickou a smíšenou bolest a zamìøení na úèinnost a bezpeènost této léèby. Léky jsou v jednotlivých algoritmech uspoøádány právì na podkladì dùkazù o jejich úèinnosti a bezpeènosti. Morfin a zikonotid jsou stále jedinými schválenými léky pro s.a. léèbu jak v USA, tak v Evropì, zatímco u ostatních lékù doporuèení k jejich použití vychází ze zkušeností s jejich použitím odborníky v této léèbì a konsensu tìchto odborníkù na podkladì vzrùstajících dùkazù o jejich bezpeènosti a úèinnosti v léèbì pacientù. Souèasný algoritmus by mìl být podkladem pro nejvhodnìjší a nejbezpeènìjší použití s.a. aplikovaných lékù v léèbì bolesti pro všechny lékaøe, kteøí tuto léèbu používají. Ale je samozøejmé, že tito lékaøi musí být velmi obezøetní a odpovìdní pøi volbì lékù pro s.a. aplikaci, zejména pøi použití off-label podávaných lékù. Lékaøi by mìli vycházet pøi rozhodování o použití tìchto lékù též z jednotlivých národních doporuèení, pøípadnì je konzultovat s pøíslušnými odborníky. Je jisté, že probíhající výzkum a studie i novì získané zkušenosti povedou bìhem nìkolika let k další revizi souèasných doporuèení pro opìtné zvýšení efektivity a bezpeènosti v tomto dùležitém typu léèby chronické bolesti. Klíèová slova: chronická bolest, neuromodulace, polyanalgetický konsensus, subarachnoidální terapie, léèebný algoritmus, úèinnost a bezpeènost SUMMARY Intrathecally (IT) drug delivery is a worldwide use as a part of neuromodulation treatment of intractable chronic pain. More than 95 000 IT drugdelivery systems have been implanted since the 1980s for long-term IT drug delivery. Since the publication of the third polyanalgesic consensus conference (PACC) in 2007, the published literature on IT therapy has expanded, and the 2012 updated vision of the PACC treatment algorithm is based on the best available evidence from publisher reports and on panel discussions. The current algorithm for drug selection provides clinical practice guidelines for optimization of IT therapy both with single-drug treatment and drug combinations in a rational and prioritized order. Unlike the previous PACC algorithms, the current algorithm contains separate approaches for neuropathic, nociceptive and mixed chronic pain states and aims to safety a effectivity of IT treatment. The drugs are arranged in a hierarchy on the basis of evidence of efficacy and safety. Morphine and ziconotide are still the only two agents approved in USA and Europe for IT analgesia, while the use of other agent is common among pain practitioners who manage IT pumps, and discussions of such agents are included to give guidence on safe practice and patient safety. Current algorithms were created to help guide clinicians in the safe and effective use of IT therapy, however physicians should use their own best clinical judgment in making treatment decisions for their patients, mainly at off-label use of medications. Physicians should consult their national approval processes and specialists when making decisions. Sure, that next science development a practice experience will aim to a new revision of current recommendations for next improvement of safety and efficacy in this important type of chronic pain treatment. Key words: chronic pain, neuromodulation, polyanalgesic consensus, intrathecallly drug delivery, treatment algorithm, efficacy and safety Úvod Použití subarachnoidální (s.a.) aplikace lékù k léèbì pacientù s chronickou bolestí se celosvìtovì stále zvyšuje od zavedení do léèby v roce 1980. S.a. aplikované léky jsou velmi rozšíøenou èástí neuromodulaèní léèby jinak neovlivnitelných a neztišitelných chronických bolestí. Od 80. let minulého století již bylo celosvìtovì implantováno více než 95 000 pumpových systémù pro dlouhodobou s.a. terapii. S tímto rozvojem souvisí i potøeba klinických studií a výzkumù v této problematice. První konference pro polyanalgetický konsensus byla svolána v roce 2000 (Bennet et al., 2000). Výsledky toho prvního panelu vznikly na podkladì tehdejších nejvýznamnìjších studií a postojù expertù, pøehledù literatury a dalších poznatkù v této problematice. Od té doby jsou panely odborníkù vždy složeny z nejvýznamnìjší odborníkù na poli léèby s.a. terapie. Další setkání odborníkù zhodnotila a upravila algoritmy v léèbì s.a. aplikace léky na podkladì novì dostupných studií, poznatkù a zkušeností v roce 2003 (Hassenbusch et al., 2004) a 2007 (Deer et al., 2007). V roce 2011 se sešli odborníci ke kritickému zhodnocení pøedešlého konsensu z roku 2007 a vzniklo nové doporuèení s využitím vhodných a dostupných literárních zdrojù, vydaných od 15. ledna 2007 do 1. bøezna 2011. Byly použity tyto literární zdroje s preklinickými i klinickými daty o problematice s.a. 16 BOLEST ROÈNÍK 16 2013 ÈÍSLO 1

Tabulka 1: Algoritmus pro subarachnoidální aplikaci lékù u neuropatické bolesti 2007 1. linie: morfin, hydromorfon, zikonotid 2. linie: fentanyl, morfin nebo hydromorfon + zikonotid, morfin nebo hydromorfon + bupivacain nebo klonidin 3. linie: klonidin, morfin nebo hydromorfon nebo fentanyl nebo bupivacain + klonidin nebo zikonotid 4. linie: sufentanil, sufentanil + bupivacain + klonidin + zikonotid 5. linie: ropivacain, buprenorfin, midazolam, meperidin, ketolorac 6. linie: experimentální léky (napø. gabapentin, octreotid, conopeptid, neostigmin, adenosin) Tabulka 3: Algoritmus pro subarachnoidální aplikaci lékù u nociceptivní bolesti 2012 1. linie: morfin, hydromorfon, zikonotid, fentanyl 2. linie: morfin + bupivacain, zikonotid + opioid, hydromorfon + bupivacain, fentanyl + bupivacain 3. linie: opioid (morfin, hydromorfon, fentanyl) + klonidin, sufentanil 4. linie: opioid + klonidin + bupivacain, sufentanil + bupivacain nebo klonidin 5. linie: sufentanil + bupivacain + klonidin Pøehledné èlánky Tabulka 2: Algoritmus pro subarachnoidální aplikaci lékù u neuropatické bolesti 2012 1. linie: morfin, zikonotid, morfin + bupivacain 2. linie: hydromorfon, hydromorfon + bupivacain nebo hydromorfon + klonidin, morfin + klonidin 3. linie: klonidin, zikonotid + opioid, fentanyl, fentanyl + bupivacain nebo fentanyl + klonidin 4. linie: opioid + klonidin + bupivacain, bupivacain + klonidin 5. linie: baclofen terapie: MEDLINE, BioMed Central, Current Contents Connect, Embase, International Pharmaceutical Abstracts, Web of Science. Nakonec bylo vybráno 391 èlánkù, které byly použity pro vytvoøení 4 základních èlánkù s problematikou s.a. aplikace lékù v léèbì bolesti s doporuèeními pro její úèinné a bezpeèné použití (Deer et al., 2012). Nejdùležitìjší èlánek má v originále název Polyanalgesic Consensus Conference 2012: Recommendations for the Management of Pain by Intrathecal (Intraspinal) Drug Delivery: Report of an Interdisciplinary Expert Panel (Deer et al., 2012a) a pojednává o základních problémech, algoritmech a doporuèeních v léèbì s.a. aplikovanými léky. Základem èlánku jsou mírnì zmìnìné nové algoritmy v poøadí doporuèených lékù pro s.a. aplikaci v léèbì bolesti. Pro srovnání je v tabulce 1 ukázán algoritmus, který byl doporuèen pro s.a. léèbu bolesti v roce 2007 (Deer et al., 2007). Tabulka 2 ukazuje novì navržený algoritmus pro léèbu neuropatické bolesti. Hlavní zmìnou oproti pøedešlému spoleènému algoritmu je zaøazení kombinace morfinu s lokálním anestetikem bupivacainem do 1. linie na podkladì rozšíøeného klinického použití a pøesvìdèivé bezpeènosti této kombinace. Podobnì jako v pøedešlém algoritmu (tab. 1) jsou v dalších liniích ukázány léky s klesajícím doporuèením k použití na podkladì snižující se úèinnosti a bezpeènosti tìchto lékù èi smìsí. Hydromorfon pøi samostatném použití v léèbì neuropatické bolesti klesl do 2. linie vhodnosti použití, kde jsou i jeho kombinace s bupivacainem nebo klonidinem. Tabulka 3 ukazuje navržený algoritmus pro léèbu nociceptivní bolesti s.a. aplikovanými léky. Do 1. linie se novì pøiøadil k morfinu, hydromorfonu a zikonotidu silný opioid fentanyl pro jeho dlouhodobì prokázanou bezpeènost, zejména pro neprokázaný vznik granulomu i pøi dlouhodobém použití. Jelikož se jedná o lipofilní opioid, mìlo by být umístìní konce katétru co nejblíže zdroje bolesti. V 2. linii jsou zaøazeny kombinace z 1. linie. Odborníci nevytvoøili speciální algoritmus pro léèbu smíšené bolesti. Dle nich by lékaøi mìli dle svého uvážení použít dva nové algoritmy dle pøevládajícího typu bolesti u smíšené Tabulka 4: Doporuèené startovací dávky pro subarachnoidální aplikaci lékù Morfin Hydromorfon Zikonotid Fentanyl Bupivacain Klonidin Sufentanil 0,1 0,5 mg/den 0,02 0,5 mg/den 0,5 2,4 μg/den 25 75 μg/den 1 4 mg/den 40 100 μg/den 10 20 μg/den bolesti pro každého individuálního nemocného a tento výbìr by mìli upravovat dle vývoje onemocnìní a bolesti. Dalším doporuèením v tomto èlánku jsou startovací dávky pro s.a. aplikaci u jednotlivých lékù (tabulka 4). Výbìr vhodné dávky z doporuèeného rozmezí by se mìl provádìt na podkladì pacientova perorálního nebo transdermálního pøívodu lékù (opioidù) v dobì pøevodu na s.a. aplikaci. Velmi zajímavou kapitolou je pojednání o prùtoku a dynamice mozkomíšního moku. Z nejzajímavìjších poznatkù z této kapitoly je zjištìní, že pøi pomalé kontinuální aplikaci léku katétrem je rozšíøení lékù pouze do nìkolika centimetrù od konce katétru a že základem pro pohyb mozkomíšního moku je èinnost srdce. Pohyb mozkomíšního moku je ale velmi komplexní a je velmi nesnadné jej u jednotlivých nemocných pøedvídat. Bylo též prokázáno, že terapeutický efekt je snížen pøi použití nízkého prùtoku a vysokých koncentrací lékù, což je dùležité pro výpoèet optimální denní dávky. Další kapitoly pojednávají o kontinuální aplikaci lékù a intermitentních bolusových dávek. Bolusové dávky mohou být aplikovány jen programovatelnými pumpami v konceptu pacientem kontrolované analgezie (PCA). Doporuèované dávky jsou mezi 5 20 % kontinuální denní dávky. Zvýšená pozornost by mìla být pøi použití klonidinu (nepodávat bolus vyšší než 20 μg) a bupivacainu (bolus by nemìl pøevýšit 3 mg) pro nebezpeèí vzniku hypotenze èi motorického bloku. Zdùraznìn je lipofilní èi hydrofilní charakteru opioidù hydrofilní opioidy (morfin, hydromorfon) mají výraznìjší šíøení v mozkomíšním moku než lipofilní (fentanyl, sufentanil), které úèinkují pouze v blízkosti konce katétru. Další kapitoly jsou vìnovány zkušebnímu období, ale to je obsahem vlastního èlánku. Stejnì tak kapitoly týkající se problematiky rizikových faktorù a vedlejších nežádoucích úèinkù v s.a. terapii jsou probrány též ve vlastních èláncích o snížení morbidity a mortality a problematice granulomu. Další kapitoly se týkají zmìn pøi s.a. aplikaci lékù èi ukonèení této terapie. Tyto pøístupy by mìly být zvažovány, jestliže BOLEST ROÈNÍK 16 2013 ÈÍSLO 1 17

Tabulka 5: Maximální dávka a koncentrace lékù pro subarachnoidální aplikaci Lék Max. koncentrace Max. denní dávka Morfin 20 mg/ml 15 mg Hydromorfon 15 mg/ml 10 mg Fentanyl 10 μg/ml Není urèena Sufentanil 5 μg/ml Není urèena Bupivacain 30 mg/ml 10 mg Klonidin 1000 μg /ml 600 μg Zikonotid 100 μg /ml 19,2 μg Tabulka 6: Nedoporuèené léky pro subarachnoidální aplikaci pro jejich prokázanou neurotoxicitu (s výjimkou speciálních situací) Opioidy: meperidin, methadon, tramadol Lokální anestetika: tetracain Adrenergní agonista: dexmedetomidin NMDA antagonisté: všechny zástupci Ostatní: droperidol, midazolam, methyprednisolon, ondansetron Tabulka 7: Bezpeèné léky, u kterých však není prokázána úèinnost pro léèbu chronické bolesti pøi subarachnoidální aplikaci GABA analogy: gabapentin, baclofen Peptidomimetika: octreotid Lokální anestetika: ropivacain úroveò bolesti, funkènost èi kvalita života jsou nedostateènì pozitivnì ovlivnìny i pøi použití maximální úrovnì s.a. léèby. V dalších kapitolách jsou rozebrány psychologické aspekty s.a. terapie. Vždy by mìlo být dùslednì provedeno vyšetøení všech možných komorbidit ve smyslu psychologických onemocnìní, jako jsou napø. strach a závislost a patologie v chování, stravování, spánku a osobnostní, aby nevznikla interference s tìmito psychosociálními problémy po zavedení s.a. terapie. Psychologické vyšetøení je požadováno èasto i z dùvodù pokrytí platby zdravotními pojišśovnami a mìlo by být provedeno zkušeným klinickým psychologem. Další odstavec je vìnován psychiatrickému vyšetøení pøed použitím zikonotidu v s.a. aplikaci. Je zdùraznìno úzké terapeutické okno u zikonotidu s nutností použití nízké poèáteèní dávky a dostateèné a dlouhodobé monitorace nežádoucích vedlejších úèinkù. Dalším dùležitým faktorem je vzrùstající výskyt sebevražedných pokusù u zikonotidem léèených nemocných, a proto je velmi dùležité zamìøení na prevenci vzniku a výskytu této nebezpeèné komplikace. V další kapitole je ukázána tabulka 5 s maximálními doporuèenými koncentracemi a maximálními doporuèenými denními dávkami u jednotlivých lékù za úèelem minimalizace komplikací, vedlejších nežádoucích úèinkù a prevence vzniku granulomu. Autoøi ale poukazují, že tyto bezpeènìjší aplikace zvyšují poèet-frekvenci plnìní rezervoáru pumpy, což mùže pøinášet komplikace èasové, finanèní a zejména infekèní. Rozsáhlá kapitola je vìnována dalším, ménì používaným lékùm a lékovým kombinacím v s.a. terapii. V této kapitole jsou zajímavé dvì tabulky, které ukazují léky, u kterých byla prokázána neurotoxicita (tab. 6), a léky, které pro svoji neúèinnost nejsou vhodné pro s.a. terapii (tab. 7). Panel odborníkù však dovoluje ve speciálních pøípadech použití i tìchto lékù pro dosažení maximální úèinnosti s.a. léèby, jestliže se jedná o stavy nemocných s krátkou dobou pøežití a po podepsání informovaného souhlasu takto léèeného nemocného, ale zdùrazòuji vysokou pozornost a péèi pøi takové léèbì. Na to navazuje speciální odstavec, který je vìnován použití s.a. terapie u nádorové bolesti. Panel odborníkù zdùraznil, že bolest, která doprovází nádorová onemocnìní, je èasto s.a. aplikací lékù úspìšnìji kontrolována než systémovou analgetickou terapií. Panel dokonce v urèitých pøípadech dovoluje použití s.a. terapie i pøi nejistotì pøežití více než 3 mìsíce (mimo stavù bezprostøednì hrozících smrtí) pro zlepšení analgezie a kvality života tìchto nemocných. Zde je možné použití neurotoxických analgetik, použití vysokých dávek i koncentrací a vynechání zkouškového období, jestliže byla prokázána dobrá analgetická odpovìï na systémovou (opioidní) terapii. Použití s.a. terapie se má vždy rozhodnout na podkladì komplexního zvážení pøínosu (kvalita života a analgezie) oproti rizikùm (napø. chirurgický zákrok a infekce). Další odstavce jsou vyplnìny rozsáhlými literárními pøehledy, zamìøenými zejména na úèinnost a bezpeènost u jednotlivých lékù a lékových kombinací v obou nových algoritmech pro s.a. léèbu. Druhá èást závìrù polykonsensu odborníkù v léèbì s.a. léky byla nazvána Polyanalgesic Consensus Conference 2012: Recommendations to Reduce Morbidity and Mortality in Intrathecal Drug Delivery in the Treatment of Chronic Pain (Deer et al., 2012b). Je dlouhodobì známo, že s.a. aplikace lékù je spojena s riziky, která mohou zpùsobit vážné nežádoucí následky a komplikace morbiditu a i mortalitu. V tomto èlánku odborníci dávají doporuèení ke zvýšení bezpeènosti s.a. terapie a pro zlepšení výsledkù léèby pro pacienta. Doporuèení vznikla po porovnání bezpeènosti, úèinnosti a cenové efektivnosti s jinými srovnatelnými analgetickými léèebnými postupy. Problémy a onemocnìní vznikající pøi s.a. léèbì mohou mít rùzné pøíèiny. Patøí k nim komplikace spojené s vlastní implantací systému, vzniklé na podkladì lékových reakcí nebo nežádoucích vedlejších úèinkù, chybou nebo selháním systému èi lidskou chybou pøi plnìní nebo programování systému. Tyto komplikace mohou napø. poškozovat nerv, vyvolávat hormonální a endokrinní útlum, periferní otoky, systémová onemocnìní a v nìkterých pøípadech až smrt. Coffey se spolupracovníky (2010) na podkladì postmortálních epidemiologických studií zjistil, že mortalita bìhem prvních tøí dnù s.a. terapie je 0,088 % a vzrùstá do jednoho roku po implantaci až na 3,89 %. Na podkladì použité rozsáhlé literatury, klinických a osobních zkušeností odborníkù byla vytvoøena základní doporuèení ke snížení morbidity a mortality u nemocných se zavedeným systémem pro s.a. aplikaci lékù (tab. 8). Èlánek dále pokraèuje detailním rozborem jednotlivých možných komplikací, jejich prevencí a léèbou. Nejdùležitìjší jsou asi doporuèení pro prevenci vzniku dýchacích problémù. Jedná se o øídkou, ale velmi nebezpeènou komplikaci. Zvláštní pozornost by se mìla vìnovat nemocným s významnými 18 BOLEST ROÈNÍK 16 2013 ÈÍSLO 1

Tabulka 8: Základní doporuèení ke snížení morbidity a mortality pøi subarachnoidální léèbì Použití s.a. terapie jako souèást léèebného algoritmu pøi selhání konzervativnìjších pøístupù a léèby. Výbìr s.a. léèby na podkladì bezpeènosti, úèinnosti, ekonomiènosti a vhodnosti pro daného nemocného. Pøednost neurostimulaèní analgetické léèby pøed s.a. aplikací lékù. Odhalení všech infekèních rizikových faktorù (napø. nedostateènì kontrolovaný diabetes, neutropenie, imunosuprese nádor, HIV). Dùsledné zhodnocení psychosociálního stavu a stability u nemocných s nenádorovým onemocnìním pøed implantací. U nádorových onemocnìní by se mìla s.a. léèba kombinovat se spirituální, psychologickou a sociální podporou. Vhodná a dostateèná pøíprava lékaøská i ostatního personálu podpora, výchova a vytvoøení kvalitních podmínek pro komplexní péèi o nemocného. Vždy (až na výjimky pokroèilá nádorová bolest) provést zkušební období s plánovaným lékem pro zjištìní úèinnosti a vedlejších nežádoucích úèinkù. Snížení perorálnì èi transdermálnì podávaných opioidù buï pøed implantací, nebo bìhem prvních 12 týdnù po implantaci. Snížení adjuvantní medikace, zejména ovlivòující centrální nervový systém, co nejdøíve v postimplantaèním období. ventilaèními riziky (obezita, kouøení, plicní onemocnìní, spánková apnoe, abúzus tlumivých lékù benzodiazepiny, psychotropika, antihistaminika a systémové opioidy). Nejzávažnìjším upozornìním odborníkù je, že pøi pøerušení léèby na delší dobu než 24 hodin (napø. pøi katétrovém poškození, chybì pumpy èi zastavení aplikace lékù) se musí pøi opìtném zahájení léèby brát nemocný jako opioid-naive (tedy jako nemocný nikdy neužívající opioidy), tedy zaèít opìt s iniciálními, tedy nízkými dávkami lékù, zejména opioidù. Opìtné zahájení s pøedešlými, tedy vyššími dávkami mùže vést až k letálnímu pøedávkování. V tìchto pøípadech se doporuèuje radìji nemocného hospitalizovat k prevenci ventilaèní deprese i abstinenèních pøíznakù. Pøi zahájení aplikace s.a. lékù, zejména opioidù, se doporuèuje dùsledná monitorace kvality dýchání (prvních 12 hod. po zahájení s.a. léèby každou hodinu a poté každé 2 hodiny dalších 6 12 hodin). Vždy by mìly být dostupné léky, vybavení a personální zabezpeèení pro øešení ventilaèních komplikací. Další doporuèení se týká prevence vzniku infekèních komplikací pøi s.a. léèbì. Zajímavostí je doporuèení o vyplachování operaèních ran velkými objemy roztokù antibiotik k prevenci vzniku infekce. Výbìr lokálních antibiotik i pro systémovou antibiotickou prevenci je závislý na místních mikrobiologických podmínkách. Vìtšina odborníkù doporuèuje pooperaèní podávání antibiotik i nìkolik dnù po implantaci, aèkoliv k tomuto tvrzení není stále dostatek literárních poznatkù. Další dùležité doporuèení se týká hormonálních a endokrinních zmìn bìhem s.a. terapie. Pøi dlouhodobìjší s.a. terapii, zejména opioidy, se mohou snížovat hladiny hormonù. Snížení hladiny rùstového hormonu mùže omezovat rùst u dìtí (u dìtí je proto s.a. terapie kontraindikována), u dospìlých se mùže projevit únavou. Snížení hladiny folikuly-stimulujícího hormonu mùže u žen snižovat libido. Snížení hladiny luteinizaèního hormonu se mùže projevit nepøíjemnými pocity v oblasti prsou. S.a. léèba mùže vyvolat hypogonadotrofický hypogonadizmus, snižující hladiny estrogenu a testosteronu. Snížení hladiny testosteronu se mùže projevit únavou, ztrátou libida a problémy s koncentrací. Odborníci doporuèují preventivní odbìry hormonálních hladin pøed implantací s.a. systému a jejich monitorací v postimplantaèním období. Jestliže se hormonální zmìny bìhem s.a. léèby objeví, pak by se mìlo zvážit snížení èi ukonèení s.a. léèby opioidy, pøíp. je zmìnit na s.a. aplikovaný zikonotid. Další možností je hormonální substituèní terapie. Tato léèba ale mùže být riziková (napø. vznik karcinomu), a proto by mìla být vedena s pomocí pøíslušných specialistù, nejlépe pøímo endokrinologù. V dalším textu jsou probrány ostatní komplikace s.a. terapie. Mùže vzniknout periferní edém na podkladì ovlivnìní antidiuretického hormonu dùležité je odebrání pøíslušné anamnézy, minimalizace dávky opioidu, vhodná je preference zikonotidu, pøi vzniku komplikace vhodná léèba (napø. kompresivní punèochy a diuretika). K dalším komplikacím patøí postpunkèní bolesti hlavy k možnostem prevence a léèby patøí minimální traumatizace pøi výkonu, následný klid, dostateèná hydratace, pøíp. hospitalizace a provedení blood patch a dále hyperalgezie, která vzniká nejspíše cholecystokininem zprostøedkovanou descendentní upregulací na úrovni rostrální ventromediální medully léèbou je pøerušení aplikace opioidu, nejnovìji se doporuèují mikrodávky opioidù (napø. u morfinu i dávky nižší než 25 μ/den). Další doporuèení se vìnují prevenci vzniku a léèby katétrových a pumpových komplikací, použití nejvhodnìjšího typu anestézie pøi implantaci s.a. systému, minimalizaci psychiatrických komplikací pøi použití s.a. zikonotidu, postupùm pøi obstrukci katétru, pøi zmìnì koncentrací léku, pøi snižování systémovì podávaných lékù-opioidù a pøi plnìní pumpy. Zde odborníci zvláštì zdùrazòují nutnost vylouèení vzniku pump pocket fill jedná se o komplikaci pøi subkutánnì aplikovaném léku, místo toho aby byl aplikován do rezervoáru pumpy, s možností velmi nebezpeèného pøedávkování, zejména pøi použití opioidù. Závìrem odborníci doporuèují velmi kvalitní a komplexní odborný výcvik a získání dostateèných zkušeností pro všechny, kteøí se starají o nemocné s s.a. terapií od výbìru vhodných pacientù, provedení vlastní implantace, plnìní rezervoárù pump až k dlouhodobé péèi o tyto nemocné po provedené implantaci. Morbidita i mortalita se mùže minimalizovat vhodnou a peèlivou péèí o nemocného, odpovìdnou a kvalitní operaèní technikou, zkvalitòováním veškerých èinností s pumpou, dostateèným sledováním nemocného a vèasným odhalováním komplikací s následnou jejich neodkladnou a vhodnou léèbou. To vše by mìlo zvyšovat úèinnost a zejména bezpeènost pøi s.a. léèbì. Další díl doporuèení má název Polyanalgesic Consensus Conference 2012: Recommendations on Trialing for Pøehledné èlánky BOLEST ROÈNÍK 16 2013 ÈÍSLO 1 19

Tabulka 9: Doporuèené subarachnoidální bolusové dávky pro zkoušku vhodnosti léku Morfin Hydromorfon Zikonotid Fentanyl Bupivacain Klonidin Sufentanil 0,2 1,0 mg 0,04 0,2 mg 1 5 μg 25 75 μg 0,5 2,5 mg 5 20 μg 5 20 μg Intrathecal (Intraspinal) Drug Delivery: Report of an Interdisciplinary Expert Panel (Deer et al., 2012c). V úvodu odborníci poukazují na to, že provádìní zkušebního období je èasto závislé na pojišśovnách a plátcích zdravotní péèe v jednotlivých zemích. Dále zdùrazòují, že optimální protokol pro provádìní zkouškového období není stále definován a liší se mezi jednotlivými odborníky i jednotlivými neuromodulaèními centry. Cílem zkušebního období je zvážení vhodnosti nemocného k neuromodulaèní léèbì a jejímu typu (s.a. terapie nebo neurostimulaèní léèba). V textu je uveden algoritmus pro provádìní zkušebního období, který je však pro podmínky v Èeské republice málo použitelný (napø. použití zikonotidu), a proto jej ve svém èlánku neuvádím. V èlánku se dále diskutují rùzné zpùsoby provádìní zkoušky, zejména rozdíly mezi s.a. a epidurálním pøístupem pomocí zevního testovacího systému (upøednostòován je s.a. pøístup, ale nejsou jednoznaèné prospektivní studie) a rozdíly mezi bolusovým a kontinuálním pøístupem (není významnìjší preference ani jednoho pøístupu). Dále je v textu doporuèení dávek jednotlivých lékù pro bolusovou s.a. aplikaci ve zkušebním období (tab. 9). Tyto dávky by mìly být urèovány podle rozsahu systémovì používané medikace v pøedimplantaèním období. Odborníci zdùrazòují vhodnost použití sonografického vyšetøení pøi aplikaci a dostateèné sledování nemocného po s.a. aplikaci léku. Poukazují i na velmi významné ovlivnìní zkoušky soubìžnì podávanými léky a pøídatnými onemocnìními (napø. diabetes mellitus, infekce, imunosuprese). U nemocných s tìmito onemocnìními je nutné dále pokraèovat v nasazené terapii, u imunosupresivních nemocných je vhodné použití antibiotik a u nemocných léèených antikoagulaèní terapií je nutná prevence vzniku krvácení. Odborníci zdùrazòují snahu o snížení èi pøímo odstranìní systémových opioidù a benzodiazepinù pøed zkouškou nebo alespoò v jejím prùbìhu. Nesmí se zapomenout na zjištìní kvality psychologicko-sociálních faktorù u každého nemocného (napø. realistické oèekávání, stabilní mentální stav, adekvátní domácí podpora). Nedílnou souèástí zkušebního období je i dostateèná edukace a pouèení nemocného. Významné je co nejbezpeènìjší provádìní zkušebního období (sledování-monitorace), prevence možných komplikací technických i infekèních a vyhodnocení úèinnosti léku èi lékù (stále platí, že úspìšná zkouška by mìla snížit úroveò bolesti alespoò o 50 %). Existuje konsensus, kdy zkoušku neprovádìt (napø. terminální stádium nádorových onemocnìní a nezpochybnitelné bolestivé onemocnìní napø. angina pectoris). Ale u nìkterých situací všeobecný konsensus stále neexistuje, napø. pro délku zkušebního období. Zajímavé Tabulka 10: Pøíznaky vznikajícího granulomu Nové nebo odlišné senzorické symptomy Novì vzniklé èi odlišné neurologické symptomy Novì vzniklá dysfunkce sfinkterù Nová èi zhoršující se motorická slabost a zmìny chùze Zmìny v charakteru, kvalitì èi intenzitì bolesti Èasté èi pøíliš vysoké zvyšování dávky s.a. aplikovaných lékù Pouze pøechodná úleva bolesti i pøi zvýšené s.a. dávce lékù Nová radikální bolest v dermatomu, kde je umístìn hrot katétru je sdìlení odborníkù o použití placeba bìhem zkoušky pro kontrolu úèinnosti daného zkoušeného léku èi smìsi. V èlánku jsou detailnì probrána zkušební období pro nejdùležitìjší, tedy nejvíce používané léky v s.a. léèbì. Odborníci se zmiòují o možnosti opakovat neúspìšnou zkoušku s jiným lékem èi lékovou kombinací, pøíp. s použitím zobrazovacích èi ultrazvukových vyšetøení pro její zkvalitnìní a zvýšení bezpeènosti pøi jejím provádìní. Závìrem zdùrazòují, že zkušební období je dùležitou a nedílnou souèástí s.a. léèby. Je ale nutné provést další studie ke zkvalitnìní a upøesnìní zkušebního období (napø. použití nejvhodnìjších aplikaèních cest a prediktivního zhodnocení dlouhodobé úspìšnosti s.a. terapie). Posledním èlánkem je Polyanalgesic Consensus Conference 2012: Consensus on Diagnosis, Detection, and Treatment of Catheter-Tip Granulomas (Inflammatory Masses) (Deer et al., 2012d). První pøípad granulomu na konci katétru pøi s.a. aplikaci morfinu byl popsán v roce 1991 Northem (North et al., 1991). Granulom je definován jako aseptická, kulatá nebo oválná kolekce makrofágù, bunìk plazmy, eonosofilù nebo lymfocytù, vznikající z arachnoideální meningeální vrstvy (Yaksh et al., 2003; Jhas a Tuly, 2008). Granulom charakteristicky vzniká na distálním konci katétru (Miele et al., 2006). Èetnost nálezù granulomù celosvìtovì vzrùstá. Již v konsensu z roku 2007 se uvádí, že nejvýznamnìjšími pøièinami vzniku granulomù je vysoká koncentrace s.a. aplikovaných lékù, pomalý prùtok mozkomíšního moku a s.a. aplikace opioidù, zejméma morfinu (Deer et al., 2007). Ukazuje se, že detekce granulomu není jednoduchá, protože mnoho s.a. léèených nemocných mùže mít podobné pøíznaky jako pøi vzniku granulomu (napø. novou èi zvýšenou bolest a neurologické pøíznaky), ale z jiných pøíèin, napø. na podkladì progrese jejich bolestivého onemocnìní nebo vzrùstající lékové tolerance. Incidence vzniku granulomu je u nemocných se zavedeným systémem pro aplikaci s.a. lékù odhadována na 0,49 %. Výskyt bude asi vyšší, protože detekce granulomu se odvíjí pouze z výskytu typických klinických, zejména neurologických a bolestivých pøíznakù (tab. 10). Preventivní zobrazovací vyšetøení se u nemocných se zavedenými s.a. systémy samozøejmì rutinnì neprovádìjí. Zajímavé je zjištìní, že vznik granulomu má nejspíše bifázický charakter, s nejvìtším výskytem pøibližnì po 2 a 12 letech od zavedení s.a. léèby. Velmi dùležitá je prevence vzniku granulomu (tab. 11). Základem je použití co nejnižší koncentrace a dávky léku, zejména u tìch, které prokazatelnì vyvolávají granulom opioidy, zejména morfin a hydromorfon (tab. 5). Dalšími preventivními opatøeními je využití bolusových dávek místo kontinuální infuze, použití lipofilních opioidù (fentanyl a sufentanil) a zikonotidu a použití systémových adjuvantních lékù. Odborníci se naopak 20 BOLEST ROÈNÍK 16 2013 ÈÍSLO 1

Zvýšení s.a.medikace Zmìna s.a. medikace Pøidání s.a. medikace Posunutí s.a. katétru Ztráta úlevy od bolesti, nová bolest nebo významné zmìny v senzorických, motorických èi proprioreceptivních funkcích negativní nález Provést MRI nebo CT-myelogram Má nemocný významný neurologický deficit v progresi? ne pozitivní nález ano Pøehledné èlánky Jedná se o první výskyt granulomu u pacienta? Chirurgická konzultace ne ano Zmìna s.a. opioidù za zikonotid Posunout katétr o 2 3 cm Snížení dávky/koncentrace morfinu Výmìna za jiný opioid nebo zikonotid Ponechat katétr ano Je granulom malý a neutiskuje míchu? ÚPRAVA SYMPTONÙ Opakování MR (CT) do 6 mìsícù ÚPRAVA SYMPTONÙ Výmìna katétru + výmìna opioidù za fyziologický roztok + p.o. aplikace opioidù ne Odstranit nebo vymìnit katétr Obrázek 1: Algoritmus pøi podezøení na vznik/výskyt granulomu Tabulka 11: Prevence vzniku granulomu Použití nejnižší efektivní koncentrace a dávky léku Použití bolusových dávek místo kontinuální s.a. aplikace Umístìní konce katétru pod úroveò obratle L1-2 Zmìna opioidní s.a. terapie za zikonotid Minimálnì každé 3 mìsíce kontroly nemocného s fyzikálním vyšetøením Dostateèná edukace lékaøù a radiologù pro zvýšení znalosti pøíznakù granulomu Použití systémových neopioidních analgetik a adjuvantní terapie neshodli na doporuèení ideální polohy konce katétru pro prevenci vzniku granulomu. Velmi dùležitá je vèasná detekce vzniku granulomu. Každý lékaø, který pracuje s nemocnými se zavedenou s.a. léèbou, musí být ostražitý, aby vèas identifikoval symptomy vzniku granulomu, zejména jestliže se jedná o nemocného se s.a. aplikací opioidù morfinu. Nezbytná je zde samozøejmì dostateèná edukace nemocného o všech možných pøíznacích pøi vzniku granulomu. Pøi podezøení na vznik granulomu se musí odebrat peèlivá anamnéza a provést neurologické vyšetøení. Pro detekci, vyšetøení a následnou terapii byl odborníky doporuèen algoritmus, o kterém si myslím, že je dobøe využitelný i v našich podmínkách, a proto jej v textu v pøekladu uvádím (obr. 1). Základním vyšetøením pro zjištìní granulomu je magnetická rezonance (MR), nejlépe s použitím vhodného kontrastu pro zlepšení identifikaci granulomu. Jestliže není MR dostupná nebo kontraindikovaná, pøichází v úvahu CT-myelogram s aplikací neionického kontrastu boèním portem pumpy, a to vždy za rentgenologické kontroly. Léèba granulomu závisí na urgentnosti klinických, zejména neurologických pøíznakù u nemocného. Pøi nemožnosti èi neúèinnosti jiné léèby se doporuèuje pøerušení opioidní léèby a s.a. aplikace fyziologického roztoku bez preservativních pøísad. Granulom vìtšinou ustupuje bìhem 2 až 5 mìsícù po tomto postupu. Granulom je v souèasné dobì již velmi dobøe poznaná komplikace s.a. terapie a podezøení na nìj by mìlo pøicházet vždy pøi vzniku typických klinických stavù (tab. 10). Odborníci zdùrazòují, že je nutný další výzkum a klinická sledování pro ještì podrobnìjší poznání pøíèin vzniku granulomu, pro pøesnìjší urèení rizikových faktorù pro jeho vznik a zlepšení strategií pro prevenci a léèbu granulomu. Závìr Již v souèasné dobì jsou navrhované a zkoušené nové technologie, které by mìly zvýšit úèinnost a zejména bezpeènost s.a. terapie. Na vzestupu je použití ultrazvuku k potvrzení správného umístìní plnicí jehly a použitého léku (k vylouèení pump pocket fill) a použití nových materiálù, které zvyšují pevnost katétru. Novì zavádìným pøístupem je i použití mikrodávek opioidù (do 25 50 g/den) pøi vzniku tolerance èi pøi vzniku opioidy indukované hyperalgezie. Je to pøístup zatím kontroverzní, ale asi perspektivní. Velmi intenzivnì se pracuje na výzkumu a vývoji nových s.a. aplikovaných lékù, zejména konopeptidù a nových lékových kombinací. Velká pozornost se vìnuje zvýšení bezpeènosti u zaøízení pro s.a. terapii (použití indikátoru umístìní jehly, indikátoru správného naplnìní BOLEST ROÈNÍK 16 2013 ÈÍSLO 1 21

rezervoáru a objemu pumpy a zaøízení pro mìøení obstrukce katétru). Už nyní se ukazuje nezbytnost dalšího výzkumu, studií a komplexní pøípravy k další revizi polykonsensu v léèbì s.a. léky ke zvýšení efektivnosti léèby a její bezpeènosti (Deer et al., 2012a). Literatura 1. Bennet G, Burchiel K, Buchser E. Clinical guidelines for intraspinal infusion: report of an expert panel. PolyAnalgesic Consensus Conference 2000. J.Pain Symptom Manage 2000: 20, 37-43. Rauck R, Saulino M, Sitzman BT, Staats P, Stanton-Hicks M, Stearns L, Wallace M, Willis KD, Witt W, Yaksh T, Mekhail N. Polyanalgesic Consensus Conference 2012: Consensus on Diagnosis, Detection, and Treatment of Catheter-Tip Granulomas (Inflammatory Masses). Neuromodulation 2012, 5: 483-496d. 7. Deer T, Krames ES, Hassenbusch SJ. Polynalgesic Consensus Conference 2007: recommendations for the management of pain by intrathecal (intraspinal) drug delivery: report of an interdisciplinary expert panel. Neuromodulation 2007, 10: 300-328. 8. Hassenbusch SJ, Portenoy RK, Cousins M. Polyanalgesic Conference 2003: an update on the management of pain by intraspinal drug delivery: report of an interdisciplinary expert panel. J Pain Symptom Manage 2004, 5: 540-563. 2. Coffey RL, Owens ML, Broste SK. Medical practice perspective: Identification and mitigation of risk factors for mortality associated with intrathecal opioids for non-cancer pain. Pain Med 2010, 11: 1001-1009. 3. Deer TR, Prager J, Levy R, Buchser E, Burton A, Caraway D, Cousins M, De Andrés J, Diwan S, Erdek M, Grigsby E, Huntoon M, Jacobs MS, Kim P, Kumar K, Leong M, Liem L, McDowell GC, Panchal S, Rauck R, Saulino M, Sitzman BT, Staats P, Stanton-Hicks M, Stearns L, Wallace M, Willis KD, Witt W, Yaksh T, Mekhail N. Polyanalgesic Consensus Conference 2012: Recommendations for the Management of Pain by Intrathecal (Intraspinal) Drug Delivery: Report of an Interdisciplinary Expert Panel. Neuromodulation 2012, 5: 436-466a. 4. Deer TR, Prager J, Lev R, Rathmell J, Buchser E, Burton A, Caraway D, Cousins M, De Andrés J, Diwan S, Erdek M, Grigsby E, Huntoon M, Jacobs MS. Kim P, Kumar K, Leong M, Liem L, McDowell GC, Panchal S, Rauck R, Saulino M, Sitzman BT, Staats P, Stanton-Hicks M, Stearns L, Wallace M, Willis KD, Witt W, Yaksh T, Mekhail N. Polyanalgesic Consensus Conference - 2012: Recommendations to Reduce Morbidity and Mortality in Intrathecal Drug Delivery in the Treatment of Chronic Pain. Neuromodulation 2012, 5: 467-482b. 5. Deer TR, Prager J, Lev R, Rathmell J, Buchser E, Burton A, Caraway D, Cousins M, De Andrés J, Diwan S, Erdek M, Grigsby E, Huntoon M, Jacobs MS. Kim P, Kumar K, Leong M, Liem L, McDowell GC, Panchal S, Rauck R, Saulino M, Sitzman BT, Staats P, Stanton-Hicks M, Stearns L, Wallace M, Willis KD, Witt W, Yaksh T, Mekhail N. Polyanalgesic Consensus Conference - 2012: Recommendations on Trialing for Intrathecal (Intraspinal) Drug Delivery: Report of an Interdisciplinary Expert Panel. Neuromodulation 2012, 5: 420-435c. 6. Deer TR, Prager J, Lev R, Rathmell J, Buchser E, Burton A, Caraway D, Cousins M, De Andrés J, Diwan S, Erdek M, Grigsby E, Huntoon M, Jacobs MS. Kim P, Kumar K, Leong M, Liem L, McDowell GC, Panchal S, 9. Jhas S, Tuli S. Intrathecal catheter-tip inflammatory masses: an intraparenchymal granuloma. J Neurosurg Spine 2008, 9: 196-199. 10. Miele VJ, Price KO, Bloomfield S, Hagg J, Bailes JE. A review of intrathecal morphine therapy related granulomas. Eur J Pain 2006, 10: 251-261. 11. North RB, Cutchis PN, Epstein JA, Long DM. Spinal cord compression complicating subarachnoid infusion of morphine: case report and laboratory experience. Neurosurgery 1991, 29: 778-784. 12. Yaksh TL, Hassenbusch S, Burchiel K, Hildebrand KR, Page LM, Coffey RJ. Inflammmatory massess associated with intrathecal drug infusion: a review of preclinical evidence and human date. Pain Med 2002, 3: 300-312. MUDr. Ivan Vrba Anesteziologické a resuscitaèní oddìlení Nemocnice Na Homolce Roentgenova 2 150 30 Praha 5 E-mail: ivan.vrba@homolka.cz Do redakce došlo: 12. 1. 2013 K publikaci pøijato: 11. 2. 2013 22 BOLEST ROÈNÍK 16 2013 ÈÍSLO 1