Hypertenze. Hypertenze

Hypertenze Hypertenze HYPERTENZE bulletin České společnosti pro hypertenzi Obsah Ohlédnutí za konferencí v Českém Krumlově (str. 3) Český Krumlov, 2. 4. října 2008 Pozvání do Mikulova (str. 7) Mikulov, 1. 3. října 2009 Alfablokátory a problémy s jejich preskripcí: aktuální situace (str. 9) Výsledky velkých klinických studií (str. 10) ACCOMPLISH (str. 10) BEAUTIFUL (str. 14) TRANSCEND (str. 17) PRoFESS (str. 20) UKPDS po 10 letech (str. 24) ACCORD a srovnání s ADVANCE (str. 27) ESH Newsletter: Statiny a hypertenze (str. 31) Letní škola hypertenze ESH (str. 35) Annecy, Francie, 13. 19. září 2008 Advanced Course on Hypertension (str. 36) Courmayeur, Itálie, 7. 14. března 2009 Kalendář akcí (str. 38) XII. ročník 1/2009

Vážené a milé kolegyně, vážení a milí kolegové, otevíráte první číslo letošního bulletinu naší společnosti. Najdete v něm stručné a přehledné informace o velkých klinických studiích poslední doby (ACCOMPLISH, TRANSCEND, PRoFESS, BEAUTIFUL, ACCORD, ADVANCE a UKPDS extenze). Nejvýznamnější z nich z pohledu léčby hypertenze je patrně studie ACCOMPLISH, jejíž výsledky mohou ovlivnit strategii kombinační léčby hypertenze. Ohlédneme se i za poslední výroční konferencí naší společnosti, která se uskutečnila loni v Českém Krumlově. Jak jsme avizovali v zápisu z jednání výboru, na stránkách bulletinu stručně shrnujeme aktuální situaci týkající se preskripce alfablokátorů u hypertenze. Díky intenzivnímu vyjednávání se SÚKL mohou již od 1. 1. 2009 specialisté (internisté, kardiologové a nefrologové) předepisovat doxazosin (zatím jen sílu 4 mg) bez obav z penalizace. Snad se podaří během letošního roku kompletně vyřešit tento dlouhotrvající a pro nás nepochopitelný problém. Závěrem jsme pro Vás připravili pozvánku na letošní konferenci do Mikulova (1. 3. října 2009), kam se již nyní všichni těšíme. Prof. MUDr. Jiří Widimský jr., CSc. předseda České společnosti pro hypertenzi Vážené kolegyně, vážení kolegové, s prvním číslem letošního bulletinu vstupujeme do druhého roku spolupráce s novým sponzorem, kterým je KRKA ČR, s.r.o. Hlavní změna našeho časopisu spočívá v grafické úpravě, kde dominuje svěží zelená. Potěšující je, že nový sponzor bulletinu žádným způsobem neinterferuje s náplní čísla a v loňském roce souhlasil s výrazným navýšením počtu stránek v důsledku uveřejnění Doporučení diagnostických a léčebných postupů u arteriální hypertenze verze 2007. Naší snahou je i nadále přinášet zajímavé a užitečné informace v příjemné grafické podobě. Budeme vděčni za podnětné připomínky z Vaší strany. Prof. MUDr. Renata Cífková, CSc. místopředsedkyně České společnosti pro hypertenzi šéfredaktorka bulletinu HYPERTENZE V Praze dne 19. dubna 2009 www.hypertension.cz Navštivte internetové stránky České společnosti pro hypertenzi! 2

OHLÉDNUTÍ ZA KONFERENCÍ V ČESKÉM KRUMLOVĚ Český Krumlov, 2. 4. října 2008 Jiří Widimský jr. Ve dnech 2. 4. října 2008 se konala XXV. konference České společnosti pro hypertenzi (ČSH) a současně XVII. konference pracovní skupiny Preventivní kardiologie České kardiologické společnosti (ČKS) a XIII. konference pracovní skupiny Srdeční selhání ČKS. Tato konference byla již potřetí uspořádána v překrásném prostředí Českého Krumlova. Předchozí konference se zde konaly v letech 2001 a 2005. Rádi se do Krumlova vracíme, protože kromě atraktivity města je zámecká jízdárna vhodnou lokalitou pro organizaci výročních konferencí ČSH. Odborný program probíhal kromě jízdárny (čtvrtek pátek) i v Jezuitském sále bloku konference zařadili jedno přehledné sdělení. Výjimkou z tohoto pravidla byly sekce Preventivní kardiologie I a II, kde byla po předchozí dohodě prezentována vesměs přehledná sdělení na atraktivní klinická témata. Odborný program Jednotlivé odborné sekce konference byly následující: Léčba hypertenze, Endokrinní hypertenze, Hypertenze varia I a II, HOT-LINES, Experimentální hypertenze, Preventivní kardiologie I a II a Srdeční selhání. Pohled do Jezuitského sálu hotelu Růže Registrace účastníků hotelu Růže (sobota dopoledne). Stejně jako v posledních letech jsme zorganizovali i sesterskou sekci, která se uskutečnila v pátek v prostorách hotelu Růže. Program našich výročních konferencí tvoří převážně vlastní výsledková sdělení, kde zejména mladší autoři mohou získat cenné zkušenosti. Výroční konference ČSH je tak spolu s kardiologickým sjezdem v Brně hlavní příležitostí pro prezentaci výsledků v oblasti arteriální hypertenze u nás. Pro větší atraktivitu jsme do každého odborného Přehledná sdělení na úvod jednotlivých sekcí tvořila následující témata: Emergentní hypertenzní krize (T. Janota), Primární hyperaldosteronismus, diagnostické a léčebné přístupy (J. Widimský jr.), Aortální rigidita nadešel čas pro její uplatnění v klinické praxi? (J. Filipovský), Jak může experiment přispět k pochopení příčin esenciální hypertenze (J. Kuneš), Digoxin Popelka či ošklivé káčátko u srdečního selhání ( J. Vítovec). 3

Do bloku HOT-LINES byly zařazeny výsledky následujících, nedávno proběhlých studií: ONTARGET, TRANSCEND, ACCOMPLISH, HYVET, CORD, AVOID, ADVANCE, VADT, ACCORD, BEAUTIFUL a STAR-LET. Do programu byl zařazen i tradiční slavnostní blok ČSH. Jaký byl jeho obsah? Prof. Jiří Widimský jr., Mgr. Jaroslav Hořejší, prof. Renata Cífková Přednáškový sál v zámecké jízdárně Prof. Aleš Linhart Brodovu přednášku přednesl J. Widimský sr. na téma léčby hypertenze založené na důkazech. Poté následovalo předávání cen ČSH za nejlepší publikovanou práci nebo soubor prací v uplynulém roce (pro autory do 40 let věku). První místo obsadil T. Zelinka z III. interní kliniky VFN v Praze (název slavnostní přednášky Feochromocytom: nádor mnoha tváří), na druhém místě se společně umístili J. Václavík (I. interní klinika FN Olomouc, Interní odd. nemocnice Šternberk) a L. Kopkan (Centrum experimentální medicíny IKEM, Praha). Na třetím místě se umístila S. Lišková (Fyziologický ústav ČSAV, Praha). Je třeba konstatovat, že všichni jmenovaní nositelé ceny ČSH publikovali nejméně jednu práci v prestižním časopise s impact faktorem. Na tomto místě se sluší poděkovat dlouholetému partnerovi a sponzorovi cen ČSH, společnosti SERVIER s.r.o. V průběhu odborného bloku byla předána čestná členství České společnosti pro hypertenzi dr. J. Kunešovi (Fyziologický ústav ČSAV, Praha), dr. J. Stříbrné (IKEM, Praha) a prof. S. Oparil (University of Alabama, Birmingham, Alabama, USA), všem za dlouholeté a významné působení v oblasti arteriální hypertenze. Závěr slavnostního, téměř dvouhodinového bloku, tvořily přednášky našich milých zahraničních hostů: prof. Oparil z USA (Estrogeny a kardiovaskulární choroby u žen), dr. Brguljan ze Slovinska (AT 1 -blokátory v léčbě hypertenze) a prof. Riečanského ze Slovenska (Hypertenze a akutní koronární syndromy). 4

Neoddělitelnou součástí odborného programu byla posterová sekce, kterou jsme uspořádali ve čtvrtek v poledních hodinách. Do tohoto bloku bylo zařazeno celkem 13 sdělení, vesměs velmi dobré kvality, což znesnadňovalo rozhodování o zařazení do programu. V řadě případů jsme však přihlédli k preferenci autorů. Sesterská sekce obsahovala celkem 15 sdělení. Jednotlivé přednášky byly doprovázeny živou diskuzí svědčící o zájmu věnovaném této velmi důležité problematice. Domnívám se, že sesterská sekce se tak stala vítaným zpestřením a již neoddělitelnou součástí programu našich konferencí. V průběhu konference jsme uspořádali i valné hromady ČSH a obou pracovních skupin. Tradičně nízká účast na těchto blocích již nikoho nepřekvapuje ani nepohoršuje, protože nejinak je tomu prakticky na všech ostatních tuzemských i zahraničních konferencích. Společenský program Kromě odborného programu jsme na čtvrteční večer zařadili tradiční posezení v krumlovských stylových restauracích a krčmách, které se v minulých letech těšilo značné oblibě a stejně tomu bylo i vloni. Jsme rádi, že se prostředí krčem líbilo i našim zahraničním hostům. Pro páteční večer jsme připravili atraktivní kulturní zážitek v podobě vystoupení skupiny Spirituál kvintet v Městském divadle v Českém Krumlově. Závěr Celé konference se zúčastnilo celkem 620 osob (lékařů, sester a zástupců vystavujících firem), což je rekordní počet v historii konferencí ČSH. Již méně potěšitelná byla však slabší účast v průběhu jednání na začátku konference ve čtvrtek. Tato skutečnost se na našich konferencích opakuje a nutí nás k zamyšlení, zdali bychom vlastní zahájení našich konferencí neměli posunout až na pozdější dopolední hodinu (například na 10,00 hod.). Umožnili bychom tak některým účastníkům včasný příjezd na konferenci. Hodnocení celé akce nechávám na každém účastníkovi, protože mně jako organizátorovi toto nepřísluší. Poděkování Rádi bychom na tomto místě poděkovali všem následujícím partnerům a sponzorům konference: 5

Generální sponzor KRKA ČR s.r.o. Hlavní sponzoři (v abecedním pořadí) Apotex (ČR), spol. s r.o. AstraZeneca Czech Republic, s.r.o. Berlin-Chemie Menarini Group Boehringer Ingelheim, spol. s r.o. Celimed, s.r.o. Pfizer, spol. s r.o. PRO.MED.CS Praha, a.s. Sanofi-aventis, s.r.o. SERVIER, s.r.o. ZENTIVA, a.s. Sponzoři (v abecedním pořadí) Abbott Laboratories, s.r.o. HOSPIMED Gedeon Richter ROCHE Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o. UNILEVER ČR, spol. s r.o. Vystavovatelé (v abecedním pořadí): BTL zdravotnická technika COMPEK MEDICAL SERVICES EGIS Praha HARTMANN RICO a.s. MERCK PHARMA Novartis Czech Republic s.r.o. Solvay Pharma s.r.o. Mediální partner MEDICAL TRIBUNE Poděkování patří v neposlední řadě agentuře Galén-Symposion s.r.o. za velmi dobrou organizaci celé konference, což nebylo vždy snadné s ohledem na vzdálenost jednotlivých míst programu (jízdárna zámek hotel Růže) a přítomnost zahraničních účastníků. Rádi bychom poděkovali i primáři dr. J. Floriánovi za pomoc při lokální organizaci a paní Bc. S. Krutské za velmi dobrou organizaci sesterské části. 6

POZVÁNÍ DO MIKULOVA XXVI. konference České společnosti pro hypertenzi XVIII. konference pracovní skupiny Preventivní kardiologie ČKS XIV. konference pracovní skupiny Srdečního selhání ČKS Mikulov, 1. 3. října 2009 Vážené kolegyně, vážení kolegové, dovoluji si Vás pozvat na XXVI. konferenci České společnosti pro hypertenzi, které se již tradičně účastní pracovní skupiny Preventivní kardiologie a Srdečního selhání České kardiologické společnosti. Tato akce se bude konat ve dnech 1. 3. října 2009 opět v příjemném prostředí mikulovského zámku. Rád bych Vás co nejsrdečněji pozval na jižní Moravu, do míst, která již důvěrně známe, kde jsme již naše kongresy pořádali a prožili zde hezké chvíle. Mikulov nabízí nová místa na ubytování, zlepšené vybavení sálů promítací technikou a dobré zázemí pro firemní stánky. Dodržujeme tradici střídání hypertenzních konferencí mezi městy v Čechách a na Moravě. V posledních letech se oblíbenými místy staly Český Krumlov a právě Mikulov. Věřím, že se nám podaří připravit program, který zaujme všechny a přinese nové a užitečné poznatky pro praxi. Program bude sestaven z bloků hypertenzní společnosti a bloků pracovních skupin podílejících na připravované konferenci. Tradičně zařadíme poznatky jak z oblasti experimentální, tak i klinické praxe. Předneseme výsledky nových studií a jejich možné dopady pro každodenní léčbu našich pacientů. Součástí odborného programu bude sesterská sekce, která má nejen zvyšující se návštěvnost, ale i rostoucí odbornou úroveň. Konference je určena pro internisty, kardiology, specialisty, ale především pro praktické lékaře, v jejichž ambulancích se léčí většina pacientů s hypertenzí. Naše setkání by měla přispět k tomu, abychom se vzájemně seznámili s novinkami v diagnostice a léčbě vysokého krevního tlaku a vzájemnou 7

výměnou názorů a nových poznatků přispěli ke zlepšení péče o hypertoniky v klinické praxi. Hypertenze je nejčastějším kardiovaskulárním onemocněním a dosažení cílových hodnot krevního tlaku nám stále dělá velké problémy. Podobně jako v předchozích letech, připravili jsme bohatý kulturní program s celou řadou vystoupení známých umělců a doprovodný program s možností poznání přírodních krás okolí Mikulova a zažití příjemné atmosféry moravských sklípků. Věříme, že se podobně jako v minulých letech zúčastníte naší společné konference v hojném počtu a svými aktivními příspěvky obohatíte její program. Předběžná témata konference Léčba hypertenze Poškození cílových orgánů Nefrologické aspekty hypertenze Experimentální hypertenze Endokrinní aspekty hypertenze Preventivní kardiologie Srdeční selhání Hot-lines Varia MUDr. Milan Tržil Ilona Růžičková Hana Musilová Organizační zajištění konference Alžběta Mráčková organizace konference tel.: 737 287 522 Milena Notová sponzoring a vystavovatelé tel.: 736 484 159 Kateřina Kantová registrace, ubytování tel.: 737 282 842 Meritis s.r.o. Medica Healthworld, a.s. Obrovského 644, 141 00 Praha 4 e-mail: mikulov2009@meritis.cz tel.: 272 774 064, fax.: 272 767 597 Důležitá data přihláška k aktivní účasti odeslání abstrakt přihláška k ubytování úhrada registračního poplatku vše do 31. května 2009 Organizační výbor Prof. MUDr. Miroslav Souček, CSc. předseda organizačního výboru Prim. MUDr. Petr Svačina Prof. MUDr. Jindřich Špinar, CSc. Prof. MUDr. Jiří Vítovec, CSc. Prof. MUDr. Miroslav Souček, CSc. předseda organizačního výboru www.meritis.cz/mikulov2009 8

ALFABLOKÁTORY A PROBLÉMY S JEJICH PRESKRIPCÍ: AKTUÁLNÍ SITUACE Jiří Widimský jr. V posledních letech se opakovaně diskutuje problematika omezení preskripce alfablokátorů jako skupiny antihypertenziv (doxazosin, terazosin a dříve dokud byl dostupný i prazosin) pro internisty a kardiology. V SPC u této skupiny látek (ATC skupina C) je na prvním místě uvedena léčba hypertenze a teprve na druhém léčba hypertrofie prostaty. V minulých letech se v sazebníku u alfablokátorů střídavě objevoval různý výklad preskripčního omezení URN (jednou zakazující a podruhé povolující předepisování alfablokátorů pro internisty a kardiology). Odbornost urologů mohla a může alfablokátory s významným antihypertenzním působením předepisovat zcela volně. Opakovaně se v minulosti ze strany pojišťoven objevovaly snahy o penalizaci internistů a kardiologů za předepisování alfablokátorů u arteriální hypertenze. To vedlo k paradoxní a absurdní situaci, že namísto odměňování lékařů za zlepšení kontroly hypertenze (jak je tomu v některých evropských zemích) díky používání alfablokátorů, byli tito odborníci naopak penalizováni. V zatím jediném proběhlém správním řízení o stanovení úhrady dal Státní ústav pro kontrolu léčiv (SÚKL) toto preskripční omezení L: URN (lékař se specializací I. nebo II. stupně v oboru urologie, lékař se specializací II. stupně v oboru interního lékařství, lékař s nástavbovou specializací v oboru nefrologie). Bohužel SÚKL ponechal pro alfablokátory (doxazosin, terazosin, alfuzosin, tamsulosin) indikační omezení P, specifikované pouze na urologa (nebo jím pověřeného praktického lékaře, který tuto léčbu může provádět 6 měsíců) pouze v indikaci benigní hyperplazie prostaty. Pokračování léčby alfablokátory bylo možné jen na základě kontroly účinnosti léčby, kterou prováděl urolog vždy po 6 měsících. Česká společnost pro hypertenzi na tento problém upozorňuje již dlouho a opakovaně. V loňském čísle bulletinu jsme uveřejnili náš dopis s interpelací z 5. 11. 2007, který jsme zaslali jménem tří odborných společností (kromě ČSH i Česká internistická a Česká kardiologická společnost) nejen Ministerstvu zdravotnictví ČR, ale i odboru léčiv a ZP VZP a SÚKL. Do dnešního dne na náš doporučený dopis nikdo oficiálně neodpověděl. Z pověření výboru ČSH jsem se i nadále snažil tomuto závažnému problému v loňském roce věnovat. Jaký byl výsledek této snahy? Ve spolupráci s komisí pro lékovou politiku a kategorizaci léčiv ČLS JEP a Českou kardiologickou společností jsme znovu vstoupili v roce 2008 do jednání se SÚKL a navrhli jsme, aby alfa-adrenergní blokátory (zejména doxazosin a terazosin) mohli předepisovat nejen internisté a kardiologové, ale i nefrologové, diabetologové a endokrinologové v indikaci rezistentní hypertenze (tj. při nedosažení cílových hodnot TK nejméně trojkombinací) a u feochromocytomu (jak v předoperační, tak i pooperační léčbě). Při jednání s představiteli SÚKL nám byla přislíbena podpora s tím, že naše požadavky budou zohledněny v plánované či probíhající revizi systému úhrad. Osobně jsem navíc problém preskripce alfablokátorů řešil ústním jednáním a čilou e-mailovou korespondencí s představiteli SÚKL. Podle posledních informací ze SÚKL (dr. L. Fuksa, sekce cenové a úhradové regulace) z přelomu roku nabylo právní moci dne 1. 1. 2009 rozhodnutí u přípravku s obsahem alfalytika doxazosin 4 mg se zohledněním požadavků ČSH. Toto léčivo tedy mohou od 1. 1. 2009 předepisovat internisté a kardiologové u rezistentní hypertenze a u feochromocytomu v souladu s platnou legislativou bez obav z penalizace. Každého prvního dne v měsíci SÚKL vydává Seznam (dříve číselník) a o 5 pracovních dní později jeho dodatečnou Aktualizaci. Měsíční přírůstek nových právoplatných rozhodnutí o úhradách je navíc uveden ve zvláštním souboru Nová úhrada. Pokroky při jednání se SÚKL je tak možné ověřit. Pro celkovou úpravu nevyhovujícího stavu je přirozeně nutná systémová revize úhrad všech alfalytik, která dle informací SÚKL bude probíhat v průběhu roku 2009. Snad se tedy do konce roku podaří vše vyřešit k naší spokojenosti. Prozatím doporučuji předepisovat u rezistentní hypertenze či feochromocytomu výhradně doxazosin 4 mg tbl. (užívat buď celé nebo půlit). Závěrem bych rád poděkoval dr. L. Fuksovi (SÚKL) za podporu a konstruktivní přístup a řadě našich kolegů, zejména dr. B. Lačňákovi (interní oddělení Vsetín) za cenné a užitečné podněty. Celá tato dlouhá a překvapivě komplikovaná problematika by se dala nazvat Vážnost a význam odborné společnosti v podmínkách zdravotnického systému ČR. 9

VÝSLEDKY VELKÝCH KLINICKÝCH STUDIÍ Studie ACCOMPLISH Renata Cífková V léčbě hypertenze se řídíme dvěma základními principy. Prvním z nich je snížení hodnoty krevního tlaku a dosažení cílové hodnoty, druhým je výběr antihypertenziva s ohledem na ostatní rizikové faktory a případně zajištění ochrany před poškozením cílových orgánů u hypertenze. Dnes již není pochyb o závislosti mezi hodnotou krevního tlaku a pravděpodobností kardiovaskulárních příhod. Malé rozdíly v systolickém krevním tlaku (2 mmhg) mají zásadní dopad na incidenci fatálních mozkových a koronárních příhod. Naproti tomu většina populačních studií ukazuje nedostatečnou kontrolu hypertenze v obecné populaci. Cílem studie ACCOMPLISH (Avoiding Cardiovascular Events through COMbination Therapy in Patients LIving with Systolic Hypertension) bylo porovnat účinek dvou fixních kombinací na snížení kardiovaskulární morbidity a mortality u hypertoniků s vysokým rizikem. Design studie Celkem 11 506 pacientů bylo náhodným způsobem zařazeno k léčbě fixní kombinací benazeprilu/amlodipinu (20 mg/5 mg) nebo benazeprilu a hydrochlorothiazidu (20 mg/12,5 mg) (obrázek č. 1). Pokud nebylo po 1 měsíci dosaženo cílových hodnot < 140/90 mmhg Design studie ACCOMPLISH SCREENING Randomizace amlodipin 5 mg + benazepril 20 mg benazepril 20 mg + HCHT 12,5 mg amlodipin 5 mg + benazepril 40 mg benazepril 40 mg + HCHT 12,5 mg Titrace s cílem TK < 140/90 mmhg TK < 130/80 mmhg u diabetiků nebo pacientů s renální dysfunkcí amlodipin 10 mg + benazepril 40 mg benazepril 20 mg + HCHT 25 mg + další antihypertenziva* + další antihypertenziva* 14 dní den 1 měsíc 1 měsíc 2 měsíc 3 rok 5 * betablokátory, alfablokátory, clonidin, event. kličková diuretika HCHT = hydrochlorothiazid 10

a < 130/80 mmhg u diabetiků a pacientů s renální insuficiencí, byla dávka benazeprilu zvýšena na 40 mg. Pokud nebylo po 2 měsících dosaženo cílových hodnot TK, dávka amlodipinu nebo hydrochlorothiazidu se zdvojnásobila. Teprve po 3 měsících léčby v případě nedosažení cílových hodnot bylo možno přidat další antihypertenziva (betablokátory, alfablokátory, clonidin, případně kličková diuretika). Vstupní charakteristiky souboru Benazepril/amlodipin n = 5 744 Benazepril/HCHT n = 5 762 Pohlaví Muži (%) 3 448 (67,0) 3 515 (61,0) Ženy (%) 2 296 (40,0) 2 246 (39,0) Věk Průměr (roky) 68,4 ± 6,86 68,3 ± 6,86 65 let (%) 38,13 (66,4) 38,27 (66,4) 70 let (%) 23,63 (41,1) 23,40 (40,6) Etnická skupina Běloši (%) 4 817 (83,9) 4 795 (83,2) Černoši (%) 697 (12,1) 719 (12,5) Hispánci (%) 300 (5,2) 323 (5,6) Ostatní (%) 230 (4,0) 247 (4,3) Oblast USA (%) 4 067 (70,8) 4 086 (70,9) Skandinávie (%) 1 677 (29,2) 1 676 (29,1) Tělesná hmotnost (kg) 88,7 ± 19 88,5 ± 18,9 BMI (kg/m 2 ) 31,0 ± 6,2 31,0 ± 6,2 STK (mmhg) 145,3 ± 18,4 145,4 ± 18,1 DTK (mmhg) 80,1 ± 10,8 80,0 ± 10,7 TF (počet tepů/min.) 70,5 ± 10,9 70,3 ± 11,1 Odhadovaná GF (ml/min/1,73 m 2 ) 78,9 ± 21,2 79,0 ± 21,5 Počet antihypertenziv 0 169 (2,9) 153 (2,7) 1 1 312 (22,8) 1 279 (22,2) 2 2 116 (36,8) 2 047 (35,5) 3 2 147 (37,4) 2 283 (39,6) Hypolipidemika 3 851 (67,0) 3 971 (68,9) Betablokátory 2 675 (46,6) 2 807 (48,7) Antiagregační látky 3 710 (64,6) 3 735 (64,8) Tabulka č. 1 HCHT = hydrochlorothiazid; BMI = body mass index; GF = glomerulární filtrace 11

Soubor nemocných Počty pacientů benazepril + amlodipin 5 740 5 517 5 404 5 178 5 010 4 866 4 298 2 804 1 074 benazepril + HCHT 5 757 5 537 5 408 5 222 5 033 4 825 4 299 2 529 1 042 Graf č. 1 benazepril + amlodipin benazepril + HCHT krevní tlak (mmhg) Počty pacientů 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 0 3 6 12 18 24 30 36 42 měsíce HCHT = hydrochlorothiazid systolický diastolický benazepril + amlodipin 5 512 5 317 5 141 4 959 4 739 2 826 1 447 benazepril + HCHT 5 483 5 274 5 082 4 892 4 655 2 749 1 390 Graf č. 2 pacienti s primárním sledovaným parametrem (%) benazepril + amlodipin benazepril + HCHT 16 14 12 10 8 6 4 2 HR = 0,80 (0,72 0,90); p < 0,001 0 0 6 12 18 24 30 36 42 měsíce HCHT = hydrochlorothiazid; HR = poměr rizik (hazard ratio) Vstupní charakteristiky pacientů jsou uvedeny v tabulce č. 1. Průměrný věk pacientů byl 68,4 ± 6,9 let, více než 40 % pacientů bylo starších 70 let. Převažovali muži (60,7 %) a běloši (83,9 %), přestože 70 % pacientů bylo rekrutováno v USA. Nově diagnostikovanou hypertenzi mělo jen 2,8 % pacientů. Převážná většina pacientů zařazených do studie byla již dříve medikamentózně léčena minimálně jedním lékem (97,2 %). Kombinaci minimálně dvou antihypertenziv užívalo před vstupem do studie 74,7 % nemocných. Výčet kardiovaskulárních a renálních onemocnění pacientů při zahájení studie je uveden v tabulce č. 2. Infarkt myokardu v anamnéze mělo 23 % nemocných, cévní mozkovou příhodu prodělalo 13 % a diabetes mělo 60 % zařazených pacientů. Renální onemocnění bylo přítomno na začátku studie u 6,1 % pacientů. Výčet onemocnění v tabulce č. 2 jasně dokumentuje vysoké kardiovaskulární riziko hypertoniků zařazených do studie. Výsledky Již po 6 měsících studie byla hlášena neobvykle vysoká úspěšnost léčby hypertenze. Komise pro sledování bezpečnosti léčby ve studii (Data Safety Monitoring Board) oznámila v říjnu 2007 získání 60 % očekávaných informací a doporučila studii ukončit. Kontrolní vyšetření posledního pacienta ve studii proběhlo 24. 1. 2008 a výsledky 30měsíčního sledování byly prezentovány na kongresu American College of Cardiology v Chicagu dne 31. 3. 2008. Výsledky in extenso byly publikovány v prestižním New England Journal of Medicine 4. prosince 2008. Krevní tlak Vstupní hodnoty TK byly podobné v obou skupinách, stejně jako pokles TK v průběhu studie (graf č. 1). Průměrná hodnota TK činila po úpravě dávky 131,6/73,3 mmhg 12

KVO, diabetes a renální onemocnění při zahájení studie Benazepril/amlodipin n = 5 744 Benazepril/HCHT n = 5 762 IM v anamnéze (%) 1 337 (23,3) 1 372 (23,8) CMP (%) 762 (13,3) 736 (12,8) Hospitalizace pro NAP (%) 653 (11,4) 671 (11,6) CABG (%) 1 248 (21,7) 1 197 (20,8) PCI (%) 1 055 (18,4) 1 123 (19,5) Diabetes mellitus (%) 3 478 (60,6) 3 468 (60,2) Renální onemocnění (%) 352 (6,1) 353 (6,1) Odhadovaná GF < 60 (ml/min/1,73 m 2 ) (%) 1 047 (18,2) 1 030 (17,9) Tabulka č. 2 KVO = kardiovaskulární onemocnění; HCHT = hydrochlorothiazid; IM = infarkt myokardu; CMP = cévní mozková příhoda; NAP = nestabilní angina pectoris; CABG = aorto-koronární bypass; PCI = perkutánní koronární intervence; GF = glomerulární filtrace ve skupině léčené benazeprilem a amlodipinem, a 132,5/74,4 mmhg ve skupině léčené benazeprilem + hydrochlorothiazidem. Průměrný rozdíl v hodnotách TK mezi oběma skupinami byl 0,9 mmhg pro systolický a 1,1 mmhg pro diastolický TK (p < 0,0001 pro STK i DTK). Kontrola hypertenze, která byla definována jako dosažení TK < 140/90 mmhg, byla 75,4 % ve skupině léčené benazeprilem a amlodipinem a 72,4 % ve skupině léčené benazeprilem a hydrochlorothiazidem. Primární a sekundární sledované parametry Výskyt primárních sledovaných parametrů (kombinace kardiovaskulárních příhod a úmrtí z kardiovaskulárních příčin) byl snížen o 19,6 % ve skupině léčené benazeprilem a amlodipinem (HR 0,80; p < 0,001) (graf č. 2). Ze sekundárních sledovaných parametrů byl významně snížen fatální i nefatální IM (RR = 0,22). Závěr Výsledky studie ACCOMPLISH ukázaly, že léčba hypertenze založená na fixní kombinaci inhibitoru ACE (benazepril) a blokátoru kalciového kanálu (amlodipin) snižuje kardiovaskulární morbiditu a mortalitu o 20 % více než léčba hypertenze založená na fixní kombinaci inhibitoru ACE (benazepril) a diuretika (hydrochlorothiazid). Polovina pacientů dosáhla cílových hodnot krevního tlaku užíváním pouze fixní kombinace v jedné tabletě, zbývajících 50 % vyžadovalo přidání dalšího antihypertenziva. Léčba hypertenze fixní kombinací byla ve studii ACCOMPLISH mimořádně úspěšná a výsledky přinášejí pádné důkazy pro zahajování léčby hypertenze kombinací inhibitoru ACE a blokátoru kalciových kanálů. Lze očekávat, že výsledky studie ACCOMPLISH ovlivní budoucí doporučení pro léčbu hypertenze, zejména současná americká doporučení založená na léčbě diuretiky. Literatura 1. Jamerson KA, Bakris GL, Wun CC, Dahlöf B, Lefkowitz M, Manfreda S, Pitt B, Velazquez EJ, Weber MA. Rationale and design of the Avoiding Cardiovascular events through COMbination therapy in patients LIving with Systolic Hypertension (ACCOMPLISH) trial. The first randomized controlled trial to compare the clinical outcome effects of firstline combination therapies in hypertension. Am J Hypertens 2004;17:793 801. 2. Weber MA, Bakris GL, Dahlöf B, Pitt B, Velazquez EJ, Gupte J, Lefkowitz M, Hester A, Shi V, Weir M, Kjeldsen S, Massie B, Nesbitt S, Ofili E, Jamerson K, for the ACCOMPLISH Investigators. Baseline characteristics in the Avoiding Cardiovascular events through COMbination therapy in patients LIving with Systolic Hypertension (ACCOMPLISH) trial: a hypertensive population at high cardiovascular risk. Blood Pressure 2007;16:13 19. 3. Jamerson K, Bakris GL, Dahlöf B, Pitt B, Velazquez E, Gupte J, Lefkowitz M, Hester A, Shi V, Kjeldsen SE, Cushman W, Papademetriou V, Weber M, for the ACCOMPLISH Investigators. Exceptional early blood pressure control: The ACCOMPLISH trial. Blood Pressure 2007;16:80 86. 4. Jamerson K, Weber MA, Bakris GL, Dahlöf B, Pitt B, Shi V, Hester A, Gupte J, Gatlin M, Velazquez EJ, for the ACCOMPLISH trial investigators. Benazepril plus amlodipine or hydrochlorothiazide for hypertension in high-risk patients. N Engl J Med 2008;359:2417 2428. 13

Studie BEAUTIFUL Jaromír Hradec Velké epidemiologické studie s mnohaletým sledováním i lékové intervenční studie shodně ukázaly, že vysoká klidová srdeční frekvence (SF) je nezávislým prediktorem celkové a kardiovaskulární mortality u obecné populace 1 i u nemocných s různými kardiovaskulárními chorobami, jako je hypertenze, 2 ischemická choroba srdeční 3 nebo chronické srdeční selhání. 4 Snížení SF by mohlo snížit mortalitu i výskyt kardiovaskulárních příhod, ale tato hypotéza nebyla nikdy formálně testována, protože dosud existující léky, které snižují SF, jako betablokátory nebo bradykardizující blokátory kalciových kanálů mají kromě bradykardizujícího ještě řadu dalších účinků, které znemožňují hodnocení prostého snížení SF. Nový lék ivabradin je specifickým inhibitorem proudu I f v buňkách atrioventrikulárního uzlu. 5 Výsledkem blokády tohoto kanálu u osob se sinusovým rytmem je čisté snížení SF. Ivabradin neovlivňuje ani krevní tlak, ani kontraktilitu myokardu ani intraventrikulární vedení ani komorovou repolarizaci. Léčba ivabradinem proto umožňuje studovat účinky prostého snížení SF bez přímého ovlivnění ostatních aspektů srdeční funkce. Ivabradin je lékem, který má výrazné antiischemické a antianginózní účinky a v současné době je v klinické medicíně používán jako účinný lék k léčbě chronické stabilní anginy pectoris. Proto byla navržena a provedena randomizovaná, dvojitě zaslepená a placebem kontrolovaná mezinárodní klinická studie BEAUTIFUL (morbidity-mortality EvAlUaTion of the I f inhibitor ivabradin in patients with coronary disease and left ventricular dysfunction), která měla za cíl zjistit, zda snížení SF přidáním ivabradinu ke standardní léčbě povede ke snížení kardiovaskulární mortality a morbidity. Uspořádání studie a základní klinická charakteristika zařazených nemocných byly publikovány již dříve. 6,7 Do studie BEAUTIFUL bylo randomizováno 10 917 nemocných se stabilizovanou chronickou ischemickou chorobou srdeční, která byla dokumentována buď prodělaným infarktem myokardu, předcházející chirurgickou nebo katetrizační revaskularizací nebo angiograficky doloženým zúžením alespoň jedné věnčité tepny o 50 %, a se systolickou dysfunkcí levé komory (EF < 0,40 a LVEDD > 56 mm). Všichni nemocní museli mít sinusový rytmus s frekvencí > 60/min. Byli randomizováni v poměru 1:1 buď k užívání placeba nebo ivabradinu v počáteční dávce 2x 5 mg, která byla titrována k cílové dávce 2x 7,5 mg. Primárním sledovaným klinickým parametrem byla kombinace úmrtí z kardiovaskulárních příčin, hospitalizací pro akutní infarkt myokardu a hospitalizací pro nově se objevivší nebo akutně zhoršené srdeční selhání. Jako sekundární sledované parametry byly definovány celková mortalita, srdeční mortalita (úmrtí na infarkt myokardu, srdeční selhání nebo v souvislosti s instrumentálním srdečním výkonem), kardiovaskulární mortalita v kombinaci s hospitalizací pro srdeční selhání, hospitalizace pro všechny akutní koronární syndromy (infarkty myokardu a nestabilní anginu pectoris), koronární revaskularizace, kardiovaskulární mortalita, hospitalizace pro srdeční selhání a hospitalizace pro infarkt myokardu. V protokolu studie bylo plánováno, že délka sledování se bude řídit dosažením předem určeného počtu 950 příhod, tvořících primární sledovaný parametr ( event-driven studie). Výskyt primárního sledovaného parametru ve studii však byl vyšší, než se v protokolu předpokládalo, zřejmě proto, že zařazení nemocní měli vyšší kardiovaskulární riziko (např. nižší podíl nemocných ve funkční třídě I podle NYHA, vyšší procento diabetiků a hypertoniků). Podle původního protokolu by tak bylo dosaženo 950 příhod tvořících primární sledovaný parametr a studie byla ukončena v době, kdy by poslední zařazený nemocný byl sledován pouhé 3 měsíce. Proto řídící výbor v průběhu studie rozhodl, že studie bude změněna z event-driven na time-driven a bude pokračovat až do doby, kdy poslední zařazený nemocný bude sledován alespoň 12 měsíců. Průměrná doba sledování nemocných byla nakonec 19 měsíců. Pozoruhodné bylo, že 87 % nemocných ve studii užívalo betablokátory. Výsledky studie BEAUTIFUL byly poprvé prezentovány v sekci Hot Lines na výročním kongresu Evropské kardiologické společnosti 31. srpna 2008. Paralelně byly také publikovány online v prestižním časopisu Lancet. 8 Měsíc po randomizaci byla průměrná dávka ivabradinu 6,18 mg 2x denně, 40 % nemocných v ivabradinové větvi bylo na cílové denní dávce 2x 7,5 mg. Průměrná klidová SF při randomizaci byla 71,6 tepů/min. Po 6 měsících od randomizace snížil ivabradin proti placebu průměrnou klidovou srdeční frekvenci (SF) o 7,2 tepů/min, s prodlužující se dobou sledování průměrný rozdíl SF klesal, po 12 měsících byl 6,4 tepů/min, po 18 měsících 6,0 tepů/min a po 24 měsících 5,6 tepů/min. Tento pokles byl způsoben tím, že pokud u nemocného klesla klidová SF pod 50/min, byla podle protokolu studijní medikace ukončena bez ohledu na to, zda bradykardie byla symptomatická či nikoliv. Pokles klidové SF při ivabradinu u prespecifikované podskupiny nemocných se vstupní klidovou SF 70/min byl větší 6 měsíců po randomizaci o 9,0 tepů/min, po 12 měsících o 7,5 tepů/min, po 18 měsících o 7,5 tepů/min a po 24 měsících o 6,9 tepů/min. 14

Kaplan-Meierovy křivky výskytu primárního kombinovaného parametru pacienti s primárním kombinovaným parametrem (%) Graf č. 1 25 20 15 10 5 ivabradin placebo 0 0 0,5 1 1,5 2 V grafu č. 1 je uveden hlavní výsledek studie BEAUTIFUL. Ivabradin nesnížil výskyt primárního sledovaného kombinovaného klinického parametru, který se vyskytl u 844 nemocných (15,4 %) v ivabradinové skupině a u 832 nemocných (15,3 %) v placebové skupině; poměr rizik (HR) = 1,0 (95 % CI = 0,91 1,1); p = 0,94. Účinek ivabradinu byl podobný ve všech předem definovaných podskupinách nemocných. Ani výskyt sledovaných sekundárních klinických parametrů se v celé HR = 1,00 (0,91 1,10); p = 0,94 roky Kaplan-Meierovy křivky výskytu primárního kombinovaného sledovaného parametru (součet kardiovaskulárních úmrtí + hospitalizací pro infarkt myokardu + hospitalizací pro srdeční selhání) u celé populace nemocných ve studii BEAUTIFUL; HR = poměr rizik (hazard ratio) Vedlejším, ale velmi cenným výsledkem studie BEAUTIFUL byla subanalýza placebové skupiny, která umožnila poprvé v historii prospekstudované populaci nelišil mezi skupinou užívající ivabradin a placebo. V předem specifikované podskupině nemocných se vstupní klidovou SF 70/min sice došlo při ivabradinu k malému poklesu výskytu primárního klinického parametru o 9 %, ale tento pokles nebyl statisticky významný (HR = 0,91; 95 % CI = 0,81 1,04; p = 0,17). Ani u této podskupiny nemocných ivabradin neovlivnil počet kardiovaskulárních úmrtí (HR = 1,02; 95 % CI = 0,86 1,21; p = 0,82), úmrtí na srdeční selhání a hospitalizací pro srdeční selhání. V kontrastu s tím ale ivabradin u této podskupiny nemocných statisticky významně snížil počet hospitalizací pro akutní infarkty myokardu (HR = 0,64; 95 % CI = 0,49 0,84; p = 0,001), počet hospitalizací pro všechny akutní koronární příhody = akutní infarkty myokardu + nestabilní anginu pectoris (HR = 0,78; 95 % CI = 0,62 0,97; p = 0,023) a nutnost koronárních revaskularizací (HR = 0,70; 95 % CI = 0,52 0,93; p = 0,016) tabulka č. 1. Výskyt závažných nežádoucích účinků byl u nemocných, kteří užívali ivabradin, stejný jako u nemocných, kteří užívali placebo (23 % pro obě skupiny). Jak se dalo očekávat a jak také vyplývá z mechanismu účinku ivabradinu, byl výskyt bradykardie (< 50 tepů/min) významně vyšší při ivabradinu (13 %) než při placebu (2 %). U všech těchto nemocných bylo podle protokolu trvale přerušeno podávání studijní medikace. U naprosté většiny z nich však byla bradykardie asymptomatická, symptomatická byla jen u 21 % nemocných s bradykardií. Výskyt vizuálních nežádoucích účinků včetně fosfénů byl překvapivě nízký jen u 0,5 % nemocných na ivabradinu proti 0,2 % nemocných na placebu. Vliv ivabradinu na sekundární koronární klinické parametry Sledovaný parametr HR Vzestup RR p Fatální IM 0,68 32 % n.s. Hospitalizace pro IM 0,64 36 % 0,001 Hospitalizace pro IM a nestabilní AP 0,78 22 % 0,023 Hospitalizace pro IM a nestabilní AP a koronární revaskularizace 0,77 23 % 0,009 Koronární revaskularizace 0,70 30 % 0,016 Tabulka č. 1 Vliv ivabradinu na sekundární koronární klinické parametry v předem definované podskupině nemocných se vstupní klidovou srdeční frekvencí 70 tepů/min; AP = angina pectoris; IM = infarkt myokardu; HR = poměr rizik (hazard ratio); RR = relativní riziko. 15

úmrtí z KV příčin (%) 15 10 5 SF 70 tepů/min SF < 70 tepů/min HR = 1,34 (1,10 1,63); p = 0,0041 0 0 0,5 1 1,5 2 roky hospitalizace pro srd. selhání (%) 15 10 5 SF 70 tepů/min SF < 70 tepů/min HR = 1,53 (1,25 1,88); p = 0,0001 0 0 0,5 1 1,5 2 roky 2A Kardiovaskulární úmrtí 2B Hospitalizace pro srdeční selhání hospitalizace pro IM (%) 8 4 SF 70 tepů/min SF < 70 tepů/min HR = 1,46 (1,11 1,91); p = 0,0066 0 0 0,5 1 1,5 2 roky koronární revaskularizace (%) 6 4 2 SF 70 tepů/min SF < 70 tepů/min HR = 1,38 (1,02 1,86); p = 0,037 0 0 0,5 1 1,5 2 roky 2C Hospitalizace pro infarkt myokardu (IM) 2D Koronární revaskularizace Graf č. 2 Kaplan-Meierovy křivky výskytu některých kardiovaskulárních příhod v placebové větvi studie BEAUTIFUL u podskupiny nemocných se vstupní klidovou srdeční frekvenci 70 tepů/min.; HR = hazard ratio (poměr rizik) tivním způsobem sledovat a hodnotit vztah mezi klidovou SF a výskytem kardiovaskulárních příhod. 9 Výskyt kardiovaskulárních příhod byl analyzován pomocí Coxových proporcionálních modelů rizika u dvou podskupin nemocných z placebové skupiny nemocných se vstupní klidovou SF 70/min (n = 2 693 nemocných) a nemocných se vstupní klidovou SF < 70/min (n = 2 745 nemocných). Byly provedeny také analýzy se SF jako kontinuálním parametrem. Po adjustaci na vstupní charakteristiky měli nemocní se vstupní klidovou SF 70/min významně zvýšené riziko kardiovaskulárního úmrtí (o 34 %; p = 0,0041), hospitalizace pro srdeční selhání (o 53 %; p < 0,0001), hospitalizace pro infarkt myokardu (o 46 %; p = 0,0066) a koronární revaskularizace (o 38 %; p = 0,037) grafy č. 2A D. Na každý vzestup klidové SF o 5 tepů/min stoupl výskyt kardiovaskulárních úmrtí o 8 % (p = 0,0005), počet hospitalizací pro srdeční selhání o 16 % (p < 0,0001), hospitalizací pro infarkt myokardu o 7 % (p = 0,052) a koronárních revaskularizací o 8 % (p = 0,034). Vzestup mortality a počtu klinických příhod, jejichž příčinou je srdeční selhání (hospitalizace a úmrtí), je při SF 70/min kontinuální, zatímco pro koronární příhody je vztah mezi stoupající SF a stoupajícím počtem příhod méně zřetelný. Studie BEAUTIFUL nepochybně přinesla celou řadu zajímavých a důležitých poznatků. Především subanalýza vztahu klidové SF a výskytu kardiovaskulárních příhod prospektivním způsobem definitivně potvrdila to, co jsme předpokládali na základě epidemiologických studií a dodatečných podskupinových analýz. Zvýšená klidová SF ( 70/min) identifikuje nemocné, kteří mají zvýšené riziko kardiovaskulárních příhod. Nicméně hypotéza, že farmakologické snížení srdeční frekvence ivabradinem výskyt budoucích kardiovaskulárních příhod sníží, se, bohužel, nepotvrdila, respektive potvrdila se jen pro nemocné se zvýšenou klidovou SF ( 70/min) a jen pro koronární příhody infarkty myokardu, nestabilní anginu pectoris a nutnost koronární revaskularizace. A to i přesto, že 16

většina nemocných (87 %) byla současně léčena betablokátory. To je v souladu s prokázanými antiischemickými účinky ivabradinu. Naopak, překvapivě se nepotvrdilo, že snížení SF ivabradinem může snížit výskyt hospitalizací pro a úmrtí na srdeční selhání, přestože zvýšená klidová SF je jednoznačně mohutným prediktorem takovýchto příhod. Zřejmě to znamená, že zvýšená SF je markerem vysokého rizika vzniku a progrese srdečního selhání (tedy důsledkem), nikoliv jeho rizikovým faktorem (tedy příčinou). Větší jasno do vztahu SF, jejího snížení ivabradinem a srdečním selháním přinesou výsledky probíhající studie SHIFT (Systolic Heart failure treatment with the I f -inhibitor ivabradin trial). V neposlední řadě studie BEAUTIFUL prokázala, že léčba nemocných se stabilizovanou chronickou ischemickou chorobou srdeční a systolickou dysfunkcí levé komory ivabradinem je naprosto bezpečná, a to dokonce i v situaci, kdy u 87 % nemocných byl ivabradin podáván současně s betablokátorem. Literatura 1. Kannel WB, Kannel C, Paffenberger RSJR, Cupples LA. Heart rate and cardiovascular mortality: the Framingham study. Am Heart J 1987;113:1489 1494 2. Palatini P, Casiglia E, Paulleto P. Relation between physical training and ambulatory blood pressure in stage I hypertensive subjects: results of the HARVEST trial. Circulation 1994;90:2870 2872. 3. Diaz A, Bourassa GM, Guertin MC, Tardiff JC. Long-term prognostic value of resting heart rate in patients with suspected or proven coronary artery disease. Eur Heart J 2005;26:967 974. 4. Kjekhus J, Gullestad J. Heart rate as a therapeutic target in heart failure. Eur Heart J 1999;1(suppl H):H64 69. 5. DiFrancesco D, Camm AJ. Heart rate lowering by a specific and selective I f current inhibition with ivabradine. A new therapeutic perspective in cardiovascular disease. Drugs 2004;64:1757 1765. 6. Fox K, Ferrari R, Tendera M et al. on behalf of the BEAUTIFUL Steering Committee. Rationale and design of a randomized, double-blind, placebo-controlled trial of ivabradine in patients with stable coronary artery disease and left ventricular systolic dysfunction: the morbidity-mortality EvAlUaTion of the I f inhibitor ivabradine in patients with coronary disease and left ventricular dysfunction (BEAUTIFUL) Study. Am Heart J 2006;152(5):862 866. 7. The BEAUTIFUL Study Group. The BEAUTIFUL study: randomized trial of ivabradine in patients with stable coronary artery disease and left ventricular systolic dysfunction baseline characteristics of the study population. Cardiology 2008;110: 271 282. 8. Fox K, Ford I, Steg G et al. on behalf of the BEAUTIFUL investigators. Ivabradine for patients with stable coronary artery disease and left-ventricular systolic dysfunction (BEAUTIFUL): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2008; 372:807 816. 9. Fox K, Ford I, Steg G et al. on behalf of the BEAUTIFUL investigators. Heart rate as a prognostic risk factor in patients with coronary artery disease and left-ventricular systolic dysfunction (BEAUTIFUL): a subgroup analysis of a randomised controlled trial. Lancet 2008;372:817 821. Studie TRANSCEND Jiří Vítovec, Jindřich Špinar Studie s inhibitory angiotensin-konvertujícího enzymu (ACE) ukázaly snížení kardiovaskulárních příhod (studie HOPE, EUROPA) u nemocných s vysokým kardiovaskulárním rizikem nebo s diabetes mellitus. Dále bylo prokázáno studií ONTARGET, že v sekundární prevenci kardiovaskulárních onemocnění byl blokátor receptoru pro angiotensin II telmisartan stejně účinný jako inhibitor ACE ramipril. 1 Vzniká však otázka, jak léčit nemocné, kteří asi ve 20 % netolerují inhibitory ACE, a zda je možné je léčit sartany? Proto byla provedena studie TRANSCEND (Effects of the angiotensin-receptor blocker telmisartan on cardiovascular events in high-risk patients intolerant to angiotensin-converting enzyme inhibitors: a randomised controlled trial), kde byl zkoumán účinek telmisartanu nebo placeba u pacientů s vyšším kardiovaskulárním rizikem k nejlepší dostupné (standardní) terapii. Po třítýdenní periodě podávání telmisartanu z důvodů ověření snášenlivosti studijní medikace bylo 5 926 pacientů randomizováno na léčbu telmisartanem 80 mg denně (n = 2 954) nebo placebem (n = 2 972). Primární sledovaný parametr byl složený: kardiovaskulární úmrtí, infarkt myokardu (IM), cévní mozková příhoda (CMP) a hospitalizace pro srdeční selhání. Hlavní sekundární sledovaný parametr, který byl stejný jako primární sledovaný parametr ve studii HOPE: kardiovaskulární úmrtí, IM, CMP. Byly též sledovány další ukazatele, jako např. vznik nového srdečního selhání, diabetes mellitus, fibrilace síní, porucha kognitivních funkcí nebo rozvoj demence, včetně sledování vzniku nádorů. 17

Základní charakteristiky souboru Telmisartan n = 2 954 Placebo n = 2 972 Věk (roky) 66,9 ± 7,3 66,9 ± 7,4 Krevní tlak (mmhg) 140,7 ± 16,8 / 81,8 ± 10,1 141,3 ± 16,4 / 82 ± 10,2 Srdeční frekvence (počet tepů/min) 68,8 ± 11,5 68,8 ± 12,1 Body mass index (kg/m²) 28,2 ± 4,6 28,1 ± 4,6 ICHS 2 211 (74,8 %) 2 207 (74,3 %) Stav po IM 1 381 (46,8 %) 1 360 (45,8 %) Angina pectoris 1 412 (47,8 %) 1 412 (47,5 %) CMP nebo TIA 648 (2 l %) 654 (22,0 %) ICHDK 349 (11,8 %) 323 (10,9 %) Hypertenze 2 259 (76,5 %) 2 269 (76,3 %) Diabetes mellitus 1 059 (35,8 %) 1 059 (35,6 %) Hypertrofie levé komory (dle EKG) 376 (12,7 %) 401 (13,5 %) Mikroalbuminurie 283 (10,6 %) 273 (10,1 %) Předchozí výkony Aorto-koronární bypass (CABG) 566 (19,2 %) 551 (18,5 %) Koronární angioplastika (PTCA) 783 (26,5 %) 768 (25,8 %) Doprovodná léčba Statiny 1 645 (55,7 %) 1 627 (54,7 %) Betablokátory 1 753 (59,3 %) 1 700 (57,2 %) ASA 2 215 (75,0 %) 2 210 (74,4%) Clopidogrel nebo ticlopidin 319 (10,8 %) 314 (10,6 %) Diuretika 980 (33,2 %) 974 (32,8 %) Blokátory kalciových kanálů 1 179 (39,9 %) 1 202 (40,4 %) Tabulka č. 1 IM = infarkt myokardu; CMP = cévní mozková příhoda; TIA = transitorní ischemická ataka; ICHDK = ischemická choroba dolních končetin; ASA = kyselina acetylsalicylová Charakteristika souboru je uvedena v tabulce č. 1. Výsledky jsou uvedeny v tabulce č. 2 a v grafech č. 1 a 2. Závěr Telmisartan byl dobře tolerován nemocnými, kteří nesnášeli inhibitory ACE. Ačkoliv nebyl prokázán statisticky významný účinek telmisartanu na primární sledovaný parametr (kde byly přidány hospitalizace pro srdeční selhání), byl při hodnocení sekundárního sledovaného parametru (stanoven stejně jako primární sledovaný parametr studie HOPE, tj. úmrtí z kardiovaskulárních příčin, infarkt myokardu a cévní mozkové příhody) již účinek telmisartanu statisticky významný. Autoři proto uzavírají, že v případě manifestního kardiovaskulárního onemocnění či diabetes mellitus je možné telmisartan podávat nemocným netolerujícím inhibitor ACE. 2 Literatura 1. ONTARGET Study Investigators. Telmisartan, ramipril, or both in patients at high risk for vascular events. N Engl J Med 2008;358:1547 59. 2. TRANSCEND Investigators. Effects of the angiotensin-receptor blocker telmisartan on cardiovascular events in high-risk patients intolerant to angiotensin-converting enzyme inhibitors: a randomised controlled trial. Lancet 2008;372:1174 1183. 18

Hlavní sledované parametry Telmisartan n = 2 954 Placebo n = 2 972 HR 95% CI p < Úmrtí z KV příčin 227 (7,7 %) 223 (7,5 %) 1,03 (0,85 1,24) 0,778 Infarkt myokardu 116 (3,9 %) 147 (5,0 %) 0,79 (0,62 1,01) 0,059 Cévní mozková příhoda 112 (3,8 %) 136 (4,6 %) 0,83 (0,64 1,06) 0,136 Hospitalizace pro srdeční selhání 134 (4,5 %) 129 (4,3 %) 1,05 (0,82 1,34) 0,694 Hospitalizace pro KVO 894 (30,3 %) 980 (33 %) 0,92 (0,85 0,99) 0,025 Tabulka č. 2 KVO = kardiovaskulární onemocnění, HR = poměr rizik (hazard ratio) kumulativní incidence (%) 0,20 0,15 0,10 0,05 Primární sledovaný parametr telmisartan placebo HR = 0,92 (95% CI 0,81 1,05); p = 0,216 0,00 0 1 2 3 4 5 doba sledování (roky) Graf č. 1 Primární sledovaný parametr: úmrtí z kardiovaskulárních příčin, infarkt myokardu, cévní mozková příhoda a hospitalizace pro srdeční selhání; HR = poměr rizik (hazard ratio) kumulativní incidence (%) 0,20 0,15 0,10 0,05 Sekundární sledovaný parametr telmisartan placebo HR = 0,87 (95% CI 0,76 1,00); p = 0,048 0,00 0 1 2 3 4 5 doba sledování (roky) Graf č. 2 Sekundární sledovaný parametr: úmrtí z kardiovaskulárních příčin, infarkt myokardu, cévní mozková příhoda = primární sledovaný parametr studie HOPE; HR = poměr rizik (hazard ratio) 19

Telmisartan a antiagregační léčba v prevenci recidivy cévní mozkové příhody: výsledky studie PRoFESS (Prevention Regimen for Effectively Avoiding Second Strokes) Jan Filipovský Cévní mozková příhoda (CMP) je jednou z nejčastějších příčin úmrtí. U jedinců, kteří přežijí prodělanou CMP, je riziko recidivy vysoké, a proto má sekundární prevence velký význam. Je známo, že snížení krevního tlaku (TK) po CMP vede ke snížení rizika recidivy. Nejpřesvědčivější data pocházejí ze studie PROGRESS, kde bylo ukázáno, že kombinace perindoprilu a indapamidu u nemocných po CMP snížila riziko další příhody o 28 %. 1 Je možné, že blokáda renin-angiotensinového systému zde hraje zvláštní roli. Proto jsou zkoušeny další látky z této skupiny. Ve studii PRoFESS byla ověřována léčba telmisartanem ve fixní dávce 80 mg denně oproti placebu 2 a souběžně byly testovány dvě možnosti antiagregační léčby: buď dvakrát denně podávaná fixní kombinace 25 mg aspirinu a 200 mg dipyridamolu ER (extended release = s prodlou- Základní charakteristika nemocných ve studii PRoFESS Telmisartan n = 10 146 Placebo n = 10 186 Věk (roky) 66,1 66,2 TK (mmhg) 144,1/83,8 144,2/83,8 Tepová frekvence (počet tepů/min) 73,2 73,1 Body mass index (kg/m 2 ) 26,8 26,8 Ženské pohlaví 35,7 % 36,2 % Anamnéza Fibrilace síní 2,6 % 2,7 % Hypertenze 74,0 % 74,0 % Diabetes mellitus 28,0 % 28,5 % Hyperlipidémie 46,7 % 46,7 % Léčba na začátku studie Statin 46,7 % 47,8 % Inhibitor ACE 36,8 % 37,1 % Diuretikum 20,6 % 21,3 % Blokátor kalciového kanálu 24,5 % 24,3 % Betablokátor 20,7 % 21,0 % Klasifikace CMP Ateroskleróza velkých tepen 28,7 % 28,5 % Embolie ze srdce 1,8 % 1,8 % Uzávěr malé tepny 52,1 % 52,0 % Jiná příčina 17,4 % 17,8 % Tabulka č. 1 CMP = cévní mozková příhoda 20

Účinek telmisartanu na sledované parametry Telmisartan n = 10 146 Placebo n =10 186 Poměr rizik Hodnota p Primární sledovaný parametr Recidiva CMP 880 (8,7 %) 934 (9,2 %) 0,95 0,23 Ostatní sledované parametry Infarkt myokardu 168 (1,7 %) 169 (1,7 %) neudán neudána Nový vznik nebo zhoršení srdečního selhání 121 (1,2 %) 117 (1,1 %) neudán neudána Nově vzniklý diabetes mellitus 125 (1,2 %) 151 (1,5 %) 0,84 0,10 Kardiovaskulární mortalita 223 (2,2 %) 263 (2,6 %) neudán neudána Celková mortalita 755 (7,4 %) 740 (7,3 %) 1,03 0,55 Tabulka č. 2 ženým účinkem) (Aggrenox ), nebo jednou denně podávaný clopidogrel v dávce 75 mg. 3 Jednalo se tedy o studii s faktoriálním uspořádáním 2 2. Základním kritériem pro zařazení byla prodělaná recentní CMP ischemického původu. Léčba byla zahájena v průměru již 15. den, nejdéle do 4 měsíců, po CMP a byla přidána k ostatní běžné medikaci. Byli zařazeni nemocní ve věku 55 let a více ti nemuseli mít další komplikace a dále nemocní ve věku 50 54 let, pokud měli kromě prodělané CMP ještě alespoň dva rizikové faktory. Základní charakteristika souboru je uvedena v tabulce č. 1. Celkem bylo zařazeno 20 332 nemocných. Je patrné, že šlo o typické starší osoby, které měly ve vysokém procentu rizikové faktory aterosklerózy. Pacienti byli již při zařazení poměrně intenzivně léčeni: téměř polovina Nežádoucí účinky vedoucí k přerušení studie Telmisartan n = 10 146 Placebo n = 10 186 Hodnota p Všechny nežádoucí účinky 1 450 (14,3 %) 1 127 (11,1 %) < 0,001 Hypotenze 393 (3,9 %) 186 (1,8 %) < 0,001 Synkopa 21 (0,2 %) 6 (0,1 %) 0,004 Nekontrolovaná hypertenze 13 (0,1 %) 17 (0,2 %) 0,470 Bolest hlavy 231 (2,3 %) 203 (2,0 %) 0,160 Průjem 69 (0,7 %) 45 (0,4 %) 0,020 Nauzea 104 (1,0 %) 72 (0,7 %) 0,010 Zvracení 74 (0,7 %) 61 (0,6 %) 0,250 Angioedém 23 (0,2 %) 31 (0,3 %) 0,280 Zhoršení renálních funkcí 28 (0,3 %) 18 (0,2 %) 0,140 Hyperkalémie 14 (0,1 %) 6 (0,1 %) 0,070 Fibrilace síní 81 (0,8 %) 50 (0,5 %) 0,006 Tabulka č. 3 21