NOVÁ ANTIPSYCHOTIKA II. GENERACE: OLANZAPIN

NOVÁ ANTIPSYCHOTIKA II. GENERACE: OLANZAPIN NEW ANTIPSYCHOTICS OF THE 2ND GENERATION: OLANZAPINE JAROMÍR ŠVESTKA Psychiatrická klinika lékaøské fakulty MU Brno SOUHRN Olanzapin je nové antipsychotikum II. generace, jehož chemická struktura a receptorový profil jsou podobné clozapinu. Olanzapin náleží do skupiny MARTA (multi-acting receptor targeted agents), a proto ovlivòuje prostorovì selektivnì dopaminové, serotoninové, adrenalinové, histaminové a muskarinové receptory. Hlavní indikací olanzapinu jsou schizofrenní a schizoafektivní poruchy, které ovlivòuje významnì lépe než placebo. Na rozdíl od klasických neuroleptik redukuje nejen pozitivní, ale i negativní a afektivní psychotickou symptomatiku a vùèi risperidonu a flufenazinu depresivní náladu a anxietu. Profylaktické podávání olanzapinu významnì snížilo poèet rehospitalizací. V otevøených studiích byl olanzapin úèinný u 36-59 % nonrespondérù ke clozapinu, risperidonu a klasickým neuroleptikùm, což vyžaduje rozhodnutí ve více než jedné kontrolované zkoušce. Nadìjnou je i jeho terapeutická úspìšnost u afektivních poruch a psychóz po dopaminomimeticích. Výhodou je možnost podávat jej ihned v plné denní dávce 10-20 mg, a to pouze 1x dennì. Olanzapin je zatížen minimálním výskytem parkinsonoidu, akatizie, akutní dystonie, tardivní dyskinézy a zvýšené prolaktinemie. Pøes blokádu muskarinových receptorù je výskyt anticholinergních pøíznakù nízký. Olanzapin nepùsobí myelotoxicky ani epileptogennì a má minimální výskyt farmakokinetických interakcí s jinými léky. Pøi jeho podávání se zvyšuje tìlesná hmotnost u cca 30 % léèených, zvláštì v poèátcích léèby, a u podvyživených osob. Olanzapin lze oznaèit za vysoce úèinné antipsychotikum s velmi dobrou snášenlivostí, podstatnì zvyšující nadìji psychotických nemocných na reintegraci do spoleènosti. Klíèová slova: olanzapin, farmakodynamika a farmakokinetika, klinická úèinnost, nežádoucí pøíznaky, interakce, intoxikace SUMMARY Olanzapine is a new antipsychotic agent of the 2nd generation whose chemical structure and receptor binding profile resemble those of clozapine. Olanzapine belongs to MARTA group (multi-acting receptor targeted agents), therefore it spatially and selectionally influences dopamine, serotonin, alfa-adrenergic, histamine and muscarinic receptors. The main areas of indication of olanzapine are schizophrenia and schizoaffective disorders which are significantly more ameliorated by olanzapine than by placebo. Unlike classical neuroleptics, olanzapine reduces not only positive but also negative and affective psychotic symptoms. In contrast to risperidone and fluphenazine, olanzapine reduces depressive mood and anxiety. Prophylactic administration of olanzapine has been proved to reduce the rate of rehospitalisation significantly. In open studies olanzapine was found to be effective in 36-59 % of non-responders to clozapine, risperidone and classical neuroleptics, which is still to be confirmed by more than one controlled studies. Its therapeutic efficacy in affective disorders and psychoses induced by dopaminomimetic agents seems to be promising. It is advantageous that olanzapine can be administered in the full daily dosage of 10-20 mg from the beginning of treatment, in one daily dose. The administration of olanzapine is characterised by minimal incidence of tremor, akathisia, dystonia and tardive dyskinesia as well as by minimum incidence of increased prolactinemia. In spite of muscarinic receptor binding, the incidence of anticholinergic adverse events is low. Olanzapine shows no myelotoxic or epileptogenic effects and is characterised by minimum incidence of pharmacokinetic interactions with other drugs. Weight gain was recorded in approximately 30% of patients, especially in the initial phase of treatment and in undernourished patients. Olanzapine may be described as a highly effective antipsychotic agent which is very well tolerated and which significantly increases the chance of the psychotic patients for their social reintegration. Key words: olanzapine, pharmacokinetics, clinical efficacy, side-effects, interactions Úvod Nová antipsychotika oproti starším preparátùm ovlivòují úspìšnì nejen produktivní, ale i negativní a afektivní symptomatiku u schizofrenních a schizoafektivních poruch a souèasnì jen minimálnì vyvolávají extrapyramidové nežádoucí pøíznaky. Nová antipsychotika tzv. druhé generace mùžeme rozdìlit dle chemické struktury a farmakologického profilu do dvou hlavních skupin (obr. 1): 1) MARTA (multi-acting receptor targeted agents), 2) SDA (serotonin dopamine antagonists). Ad 1) MARTA preparáty dle chemického složení náleží do skupiny dibenzodiazepinù a antagonizují nejen dopaminové, serotoninové a a 1 -adrenalinové receptory, ale i muskarinová a histaminová (H 1 ) nervová zakonèení. Z novìjších slouèenin k nim pøiøazujeme clozapin, olanzapin a quetiapin. Ad 2) SDA antipsychotika jsou tvoøena preparáty z chemické skupiny benzisoxazolù a imidazolidinonù. Jejich 115

clozapin (dibenzodiazepin) MARTA (Multi-Acting Receptor Targeted Agents) risperidon (benzisoxazol) olanzapin (thienobenzodiazepin) quetiapin (dibenzothiazepin) SDA (Serotonin - Dopamine Antagonists) iloperidon (benzisoxazol) ziprasidon (benzisoxazol) (v dalším R) je pøitom prostorovì selektivní v CNS, tj. dochází k ní maximálnì v mesolimbické a mesokortikální a minimálnì v nigrostriatální a tuberoinfundibulární oblasti (Stockton et al., 1996). Souèasnì obsazenost D 2 R, mìøená jednoduchou fotonovou emisní tomografií (SPET), by nemìla pøesahovat 80 %, což dávky olanzapinu do 15 mg splòují a 20 mg je v tomto smìru hranièní dávkou - viz tab. 2 (Nyberg et al., 1997; Raedler et al., 1997; Zipursky et al., 1997). Rovnìž Pilowski et al. (1996) zjistili pøi použití SPET, že obsazenost striatálních D 2 R po podání 10-20 mg olanzapinu (n = 6) byla významnì nižší než po klasických neurolepticích a stejná jako po aplikaci clozapinu. Nižší a prostorovì selektivní blokáda D 2 R znamená rovnìž jen mírné a pøechodné zvýšení prolaktinemie s dùsledkem jen mimoøádnì nízkého výskytu endokrinních nežádoucích úèinkù (Moore et al., 1993). sertindol (imidazolidinon) Obrázek 1: Chemické vzorce atypických antipsychotik farmakodynamické pùsobení má užší spektrum oproti pøedchozí skupinì a zahrnuje pøedevším blokádu dopaminových, serotoninových a a 1 adrenalinových receptorù. Zaèleòujeme mezi nì risperidon, ziprasidon, iloperidon, sertindol a další. Olanzapin (f.o. Zyprexa) je nové antipsychotikum II. generace vyrábìné spoleèností Eli Lilly a registrované v ÈR od roku 1997 (v USA od r. 1996). Tabulka 2: Obsazenost dopaminových D 2 receptorù olanzapinem (PET) autor, rok N dávka obsazenost D 2 olanzapinu receptorù Nyberg et al., 3 10 mg 59-63 % (S 2 : 74-92 %) 1997 Zipursky et al., 12 5 mg 55 % (S 2 cca 90 %) 1997 10 mg 73 % 20 mg 76 % 30 mg 83 % 40 mg 88 % Raedler et al., 4 5 mg 58 % 1997 20 mg 83 % Chemická sktruktura Olanzapin patøí do chemické skupiny diazepinù (ATC NO54 HO3) a jeho chemický vzorec je strukturálnì velmi blízký clozapinu. Chemická struktura zøejmì není rozhodující pro farmakologický a klinický profil tìchto antipsychotik; do této skupiny napø. náleží i naše originální perathiepinová neuroleptika (clorotepin, oxyprothepin, isofloxythepin), která se na rozdíl od olanzapinu, clozapinu a quetiapinu vyznaèují vysokou afinitou k dopaminovým D 2 receptorùm a proto vysokým výskytem extrapyramidových nežádoucích reakcí. Receptorový profil Olanzapin ovlivòuje èetné receptory v CNS, a to dopaminové, serotoninové, adrenalinové, muskarinové a histaminové v nanomolárních koncentracích, v následujícím poøadí: m 1 > S 6 > S 2A > m 5 > H 1 > S 2B = S 2C = D 2 > m 4 > D 3 > > m 2 > a 1 > D 4 > m 3 > D 1 > D 5 > S 3 > a 2 - (viz tab. 1 a 3). Redukce pozitivních psychotických pøíznakù je zpùsobena zejména blokádou dopaminových receptorù, a to jak D 2, tak D 3, D 4 i D 1. Antagonizace D 2 receptorù Tabulka 3: Afinita olanzapinu k muskarinovým receptorùm (Bymaster et al., 1996) receptor m 1 m 2 m 3 m 4 m 5 tkáò (krysy) kortex srdce slinná žláza striatum CNS olanzapin 1,9 ± 0,1 18 ± 5 25 ± 2 13 ± 2 6 ± 0,8 clozapin 1,9 ± 0,4 10 ± 1 14 ± 1 18 ± 5 5 ± 1,2 haloperidol 1475 ± 300 1642 ± 180 820 ± 305 > 10000? Vysoká afinita olanzapinu k serotoninovému systému, zejména k S 2 R, je pøedpokladem jeho úspìšnosti v léèbì negativních a afektivních psychotických pøíznakù a souèasnì nižšího výskytu extrapyramidových nežádoucích symptomù (v dalším EPS), blokáda S 3 R antiemetického pùsobení. Význam antagonistického úèinku vùèi S 6 R není dosud znám. Afinita olanzapinu k serotoninovým receptorùm je cca 8x vyšší než k dopaminovému systému. Olanzapin jen mírnì blokuje a 1 R a není proto zatížen vyšším výskytem posturální hypotenze, na druhé stranì jeho urèité antiadrenalinové pùsobení zøejmì pøispívá k antipsychotickému úèinku a pøíznivému ovlivnìní afektivní symptomatiky. Tabulka 1: Receptorový profil olanzapinu (K i v nm) (Bymaster et al., 1996) l é k r e c e p t o r y D1 D2 D3 D4 D5 S2A S2B S2C S3 S6 a 1 a 2 H1 olanzapin 31 11 16 25 51 4 11 11 57 2,5 19 230 7 116 clozapin 85 125 84 47 85 12 7 8 69 4 7 8 6 haloperidol 25 1 5 1,6 12 78 1450 3085 >1000 >5000 46 360 3630

Olanzapin souèasnì jeví antihistaminové (antialergické) úèinky; blokáda histaminových H 1 R vede k lehké sedaci a zvýšení tìlesné hmotnosti. Toto nové antipsychotikum, stejnì jako napø. clozapin, ruší úèinek NMDA (N-metyl-D-aspartát) antagonistù, jako napø. fencyklidinu, což mùže být modelem pøíznivého ovlivnìní kognitivního deficitu, pøípadnì prolomení farmakorezistence (Corbett et al., 1995). Olanzapin úèinkuje ménì anticholinergnì než clozapin (viz tab. 3). Blokáda muskarinových m 1-5 receptorù pùsobí mírné anticholinergní nežádoucí úèinky, avšak na druhé stranì je další pojistkou proti výskytu EPS. Farmakokinetika Pøehled farmakokinetiky podali Fulton a Goa (1997). Olanzapin se dobøe vstøebává z gastrointestinálního traktu a dosahuje maximální sérové koncentrace (t max ) za 5-8 hodin po požití. Absorpce není ovlivòována jídlem ani jednorázovým podáním antacid èi cimetidinu, avšak je redukována o 50-60 % aktivním uhlím. Preparát je široce distribuován do tkání, o èemž svìdèí velký distribuèní objem (V d 10,3-18,4 l/kg). Biologická dostupnost olanzapinu je vìtší než 57 %, pravdìpodobnì mezi 80-100 %. Olanzapin je extenzivnì metabolizován po orálním podání a bylo identifikováno kolem 10 inaktivních metabolitù, z nichž hlavním je olanzapin-n-glukuronid. Preparát je odbouráván v játrech izoenzymy cytochromu P450, a to zvláštì CYP1A2 a 2D6; vùèi tìmto izoenzymùm pùsobí jen velmi slabì inhibiènì (Ring et al., 1996). Vyluèovací poloèas olanzapinu kolísá od 27 do 38,6, s prùmìrem 31 hodin. Vyluèovací poloèas je prodloužen ve vyšším vìku nad 65 let (48,8-54,9 hodin), u žen, nekuøákù a pøi jaterní dysfunkci, naproti tomu je nezmìnìn pøi støednì snížené renální dysfunkci. Olanzapin se váže z 93 % na sérové bílkoviny, takže pøi pøedávkování jej nelze odstranit hemodialýzou. Mezi podanou dávkou a sérovou koncentrací existuje lineární vztah, tj. sérová koncentrace odpovídá èíselnì cca dvojnásobku denní dávky (10 mg = 20 mikrog/ml). Stabilní sérové koncentrace je dosaženo po 7 dnech podávání. Preklinické zvíøecí studie Olanzapin antagonizuje hyperaktivitu vyvolanou kokainem a nižšími dávkami amfetaminu, které stimulují mesolimbický a mesokortikální systém; netlumí však hyperaktivitu zpùsobenou vysokými dávkami amfetaminu, stimulujícími striatální dopaminové receptory (Arnt, 1995). Toto antipsychotikum potlaèuje podmínìnì vyhýbavou odpovìï v nižších dávkách, než které vyvolávají katalepsii (Moore et al., 1992). U primátù senzitizovaných haloperidolem olanzapin vyvolával dystonie až pøi dávkách 5-10x vyšších než je obvyklé terapeutické rozmezí u èlovìka (Casey, 1996). Tabulka 4: Olanzapin vs. placebo u schizofrenních a schizoafektivních poruch Krysy nebyly schopny diskriminovat mezi clozapinem a olanzapinem a v testu konfliktù projevoval olanzapin anxiolytické úèinky (Moore et al., 1992, 1994). C-fos exprese Všechna antipsychotika zvyšují c-fos genovou expresi v CNS, avšak preparáty nevyvolávající EPS takto úèinkují jen v extrastriatální oblasti, což platí rovnìž pro olanzapin. Indukcí c-fos exprese olanzapinem v prefrontálním kortexu dochází k potlaèení hypofrontality a tím redukci negativních schizofrenních pøíznakù (Robertson a Fibiger, 1996). Klinické studie Hlavní indikací olanzapinu jsou schizofrenní a schizoafektivní poruchy s produktivními, negativními a afektivními pøíznaky. Dùkazy o klinickém pùsobení olanzapinu v této indikaci se opírají pøedevším o 4 studie, srovnávající jej s placebem a haloperidolem u celkem 2 914 nemocných. Srovnání olanzapinu s placebem V prvé studii byl olanzapin srovnán s placebem u 152 hospitalizovaných schizofrenikù po dobu 6 týdnù. Olanzapin v dávce 10 mg/den byl signifikantnì úèinnìjší v ovlivnìní celkové psychopatologie a pozitivní i negativní symptomatiky, a to již od 1.-2. týdne terapie (Beasley et al., 1996) (viz tab. 4). Olanzapin v denní dávce 1 mg byl stejnì neúèinným jako placebo. Testovaný preparát v dávce 10 mg pro die nevyvolával EPS èastìji než placebo. Srovnání olanzapinu s haloperidolem Do druhého klinického pokusu bylo zaøazeno 335 schizofrenikù. Olanzapin v dávce 10 a 15 mg dennì více redukoval pozitivní symptomatiku než placebo a stejnì jako haloperidol, zatímco 5 a 15 mg olanzapinu lépe ovlivòovalo negativní schizofrenní pøíznaky než placebo a 15 mg lépe než haloperidol (Beasley et al., 1996) (viz tab. 5). V další analýze bylo potvrzeno, že ovlivnìní negativních symptomù bylo zpùsobeno pøímým pùsobením olanzapinu (Tollefson et al., 1997). Stupnice kvality života byla úspìšnì ovlivnìna olanzapinem (10-15 mg/den), zatímco nedoznala žádných zmìn pøi podávání haloperidolu a placeba (Revicki et al., 1995). Ve tøetí klinické zkoušce byl srovnán olanzapin s haloperidolem u 1996 nemocných a byl shledán významnì úèinnìjším v ovlivnìní celkové psychopatologie, negativních a afektivních (depresivních) pøíznakù než haloperidol (Tollefson et al., 1997). Testovaný lék byl rovnìž zatížen významnì nižším rizikem vyvolání EPS než haloperidol a souèasnì lépe ovlivòoval kvalitu života. Do tohoto mezinárodního klinického zkoušení bylo zaøazeno i 62 èeských pacientù (Libiger a Švestka, 1998 v tomto èísle Psychiatrie). V další analýze z 1996 nemocných bylo vyèlenìno 83 pacientù s prvou epizodou schizofrenní a schizoafektivní autor, rok N charakteristika délka denní v ý s l e d k y souboru terapie dávky % resp. srovnání Beasley et al., 152 DSM-III-R 6 týdnù OL 1 mg 12 OL-1 = PL 1996 BPRS ³ 24 OL 10 mg 28 OL-10 > PL PANSS (pozit. i negat.) PL 9 EPS: 0L = PL Respondéøi: GS BPRS > 40 % nebo GS BPRS 18 na konci léèby; signifikantní rozdíl ve prospìch OL 10 mg od 1.-2. týdne. OL = olanzapin, PL = placebo, resp. = respondéøi, EPS = extrapyramidové nežádoucí pøíznaky 117

poruchy. U této subpopulace ještì více vynikly pøednosti olanzapinu, který byl významnì úèinnìjší než haloperidol v ovlivnìní obecné, pozitivní i negativní psychopatologie, vyvolával signifikantnì ménì EPS a významnì ménì pacientù pøerušilo terapii olanzapinem (Sanger et al., 1997). V poslední studii olanzapin prokázal svou antipsychotickou úèinnost v úrovni haloperidolu pøi léèbì 431 pacientù (Beasley et al., 1997). Zkoušené antipsychotikum bylo podáváno od 5 do 15 mg a èím vyšší byla denní dávka, tím byly lepší léèebné výsledky. Celkovì byla terapeutická úèinnost olanzapinu rovnocenná haloperidolu a stejnì tak v této studii kvalita života (Revicki et al., 1995). Lze shrnout, že olanzapin byl v obou studiích úèinnìjší než placebo a ve 2/3 klinických testù úspìšnìjší než haloperidol v redukci negativní symptomatiky a v 1/3 studií v ovlivnìní celkové a produktivní psychopatologie. Srovnání olanzapinu s risperidonem a flufenazinem Olanzapin byl rovnìž srovnáván v antipsychotické úèinnosti s risperidonem a flufenazinem (viz tab. 6). Do prvé z tìchto dvou studií bylo zaøazeno 297 nemocných se schizofrenní a jinou psychotickou poruchou (Tran et al., 1997). Obì antipsychotika byla stejnì antipsychoticky úèinná, ale ve prospìch olanzapinu hovoøilo lepší ovlivnìní afektivní (depresivní) symptomatiky a nižší výskyt EPS a zvýšené prolaktinemie. V druhé studii byly srovnány olanzapin s flufenazinem v léèbì 60 nemocných s akutní schizofrenní symptomatikou (Tran et al., 1997). Terapeutická úspìšnost olanzapinu a flufenazinu byla obdobná se superioritou olanzapinu v ovlivnìní anxiety a tìlesných potíží a v nižší manifestaci EPS. Dlouhodobá profylaktická úèinnost: Pokud podávání olanzapinu, haloperidolu nebo placeba Tabulka 5: Olanzapin vs. haloperidol u schizofrenních a schizoafektivních poruch autor, rok poèet nem., délka denní v ý s l e d k y charakteristika terapie dávky souboru % resp. srovnání Beasley et al., 335 6 týdnù OL 5 mg 48 OL-5 + 15 > PL (neg.) 1996 DSM-III-R OL 10 mg 58 OL-10 + 15 = HAL > PL BPRS ³ 24 (všeob., pozit.) OL 15 mg 66 HAL 15 mg 63 OL-15 > HAL (negat.) PL 40 EPS: OL < HAL Tollefson et al., 1996 6 týdnù OL 5-20 mg 52 OL > HAL (ob., pozit., 1997 DSM-III-R negat., deprese) BPRS ³ 18 HAL 5-20 mg 34 T-QLS: OL > HAL EPS: OL < HAL Beasley et al., 431 6 týdnù OL 1 mg 42 OL-15 > OL-1 1997 DSM-III-R OL 5 mg 47 OL 10 mg 52 OL-5, 10, 15 = HAL OL 15 mg 58 HAL 10-20 mg 48 c e l k e m 2762 nem. 6 týdnù OL 1 mg 42 OL-1 = PL OL 5-20 mg 47-66 OL 5-20 > PL HAL 5-20 mg OL 5-20 ³ HAL (pozit. pø. 1/3 studií, negat. pø. 2/3 studií, obec. pø. 1/3 studií, deprese 1/3 studií) OL = olanzapin, HAL = haloperidol, PL = placebo, resp. = respondéøi, ob., všeob. = obecné pøíznaky PANSS, poz., pozit. = pozitivní pøíznaky, neg., negat. = negativní pøíznaky, T-QLS = celkové skóre škály kvality života, EPS = extrapyramidové nežádoucí pøíznaky, pø. = pøíznaky Tabulka 6: Olanzapin vs. risperidon a flufenazin u schizofrenních a schizoafektivních poruch autor, rok N charakteristika denní délka výsledky, srovnání souboru dávky terapie VS. RISPERIDON: Tran et al., 297 DSM-IV OL 10-20 mg 8 týdnù OL = RIS 1997 BPRS ³ 24 RIS 4-12 mg (OL > RIS - deprese) PANSS EPS: OL < RIS VS. FLUFENAZIN: 118 Tran, Jakovljevic 60 DSM-IV OL 5-20 mg 6 týdnù OL = FLU (BPRS, PANSS) et al., 1997 BPRS ³ 42 FLU 6-21 mg OL > FLU (CGI-1) CGI ³ 4 OL > FLU (anxieta) EPS: OL < FLU OL = olanzapin, RIS - risperidon, FLU = flufenazin, EPS = extrapyramidové nežádoucí pøíznaky

bylo úspìšné v akutní epizodì schizofrenie, pokraèovala tato léèba dvojitì slepì po dobu následujících 12 mìsícù u 865 nemocných (Tran et al., 1997; Beasley et al., 1997, Tran et al., 1996) (viz tab. 7). Relapsy, mìøené poètem rehospitalizací, se vyskytly pøi podávání olanzapinu v denních dávkách 5-15 mg u 19-29 %, olanzapinu 1 mg u 45 %, haloperidolu 5-20 mg u 28 % a placeba u 70 % léèených. Olanzapin v denní dávce 5-15 mg byl profylakticky úèinnìjší než placebo (29 % vs. 70 %) a než olanzapin 1 mg (20 % vs. 45 %) a stejnì úèinným jako haloperidol (20 % vs. 28 % rehospitalizací) (Zyprexa Product Monograph, October 1996). Rovnìž krátkodobá studie srovnávající olanzapin s risperidonem byla prolongována na 28 týdnù u 339 nemocných se schizofrenní, schizoafektivní a schizofrenoformní poruchou (Tran et al., 1997). Olanzapin byl úèinnìjší než risperidon v ovlivnìní negativní a všeobecné symptomatiky (SANS, PANSS) a v menším poètu vyøazených pacientù. Rovnìž EPS, hyperprolaktinemie a sexuální nežádoucí úèinky byly významnì ménì èasté pøi podávání olanzapinu. Farmakorezistentní schizofrenie Olanzapin byl ve tøech otevøených a jedné dvojitì slepé studii podáván 163 více èi ménì farmakorezistentním schizofrenikùm (viz tab. 8). Testovaným novým antipsychotikem bylo dosaženo terapeutického úspìchu u 38 % nonrespondérù ke clozapinu, u 58,8 % nonrespondérù k risperidonu a u 36 % nonrespondérù ke dvìma klasickým neuroleptikùm (Tran et al., 1997; Belmaker et al., 1997; Martín et al., 1997). V jediné dvojitì slepé studii nebyly ani olanzapin, ani chlorpromazin dostateènì úèinnými u 59 schizofrenikù, nereagujících na tøi klasická neuroleptika vèetnì haloperidolu (Conley et al., 1997). Obsedantnì-kompulzivní symptomy u schizofrenie Baker et al. (1996) porovnali olanzapin s placebem v 6týdenní kùøe u 25 schizofrenikù. Olanzapin na souèasnì pøítomnou obsedantnì-kompulzivní symptomatiku pùsobil stejnì jako placebo, tzn. v prùmìru nedošlo k jejímu zhoršení, jak je naopak popisováno pøi léèbì clozapinem (Baker et al., 1992; Patil, 1992; Patel et al., 1993; Ellen et al., 1994; Eales et al., 1994; Levkovitch et al., 1995) Tabulka 7: Dlouhodobá léèba schizofrenních a schizoafektivních poruch olanzapinem autor, rok N délka denní v ý s l e d k y terapie dávky % relapsù srovnání (rehospitalizací) VS. PLACEBO Tran et al., 58 1 rok OL 5-15 mg 29 OL > PL 1997 PL 70 VS. HALOPERIDOL Beasley et al., 807 1 rok OL 1 mg 45 OL-1 < OL-5, 10, 15 1997 OL 5-15 mg 19 HAL 5-20 mg 28 OL- 5, 10, 15 > HAL VS. RISPERIDON Tran et al., 339 28 týdnù OL 10-20 mg 12 OL > RIS 1997 RIS 4-12 mg 38 c e l k e m 1204 OL 5-15 > PL nem. OL 5-15 > OL-1 OL 5-20 ³ HAL OL 10-20 > RIS OL = olanzapin, PL = placebo, HAL = haloperidol, RIS = risperidon Tabulka 8: Olanzapin u farmakorezistentních schizofrenií autor, rok N charakter délka denní v ý s l e d k y studie studie dávky NONRESPONDÉØI KE CLOZAPINU Tran et al., 45 otevøená 6-18 týdnù OL 5-25 mg 38-40 % respondérù 1997 (20% redukce GS PANSS) NONRESPONDÉØI K RISPERIDONU Belmaker et al., 34 otevøená 14 týdnù OL 5-25 mg 58,8 % respondérù 1997 (EPS signif. pokles) NONRESPONDÉØI KE DVÌMA NEUROLEPTIKÚM Martín et al., 25 otevøená 6 týdnù OL 15-25 mg 36 % respondérù 1997 (35% redukce GS BPRS) NONRESPONDÉØI KE KLASICKÝM NEUROLEPTIKÙM + HALOPERIDOLU Conley et al., 59 dvojitì 8 týdnù OL 25 mg 10 % respondérù 1997 slepá CLP 1200 mg 7 % respondérù (chlorpromazin) OL > CLP (anx. depr.+ NÚ) 119

nebo risperidonem (Kopala et al., 1994; Remington et al., 1994). Schizofrenie s poèátkem v dìtském vìku V dosud jediné publikaci byly zveøejnìny výsledky léèby 8 pacientù (do 13 rokù vìku) s poèátkem schizofrenie v dìtství (Kumra et al., 1997). Všichni nemocní byli rezistentní k nejménì dvìma typickým neuroleptikùm a/nebo netolerovali clozapin. Po 8týdenní terapii olanzapinem tøi léèení byli podstatnì a dva minimálnì zlepšeni (62 %) a u 4 (50 %) nemocných pokraèovala dlouhodobá udržovací léèba tímto preparátem. Psychóza po dopaminomimeticích Wolters (1996) léèil 15 parkinsonikù s psychózou po dopaminomimeticích olanzapinem v denní dávce 1-15 mg po dobu 8 týdnù. U všech nemocných došlo k podstatnému zlepšení psychózy a souèasnì i motoriky, i když u nìkterých nemocných byly zvýšeny denní dávky dopaminomimetik. Autor posoudil olanzapin jako bezpeèné antipsychotikum v této indikaci, které nezhoršuje extrapyramidovou symptomatiku. Schizoafektivní a afektivní poruchy Dosavadní výsledky podporují domnìnku, že olanzapin pøíznivì ovlivòuje i afektivní pøíznaky. V následné analýze výsledkù dvojitì slepé studie s haloperidolem u 1996 nemocných 55 % souèasnì trpìlo depresí. Po 6 týdnech byla depresivní nálada (dle škály MADRS) významnì lépe ovlivnìna olanzapinem než haloperidolem (Tollefson et al., 1998). Rovnìž Baker et al. (1995) popsali zlepšení depresivní nálady u 7/7 schizofrenikù pøi podávání 10 mg olanzapinu pro die po 6 týdnech terapie. Olanzapin pùsobil rovnìž významnì vyšší redukci suicidálních úvah dle stupnice MADRS než haloperidol v dlouhodobém prùbìhu (Tollefson et al., 1997). Do dvojitì slepého srovnání olanzapinu s haloperidolem bylo zaøazeno i 300 nemocných se schizoafektivní poruchou (Tran et al., 1996). V celé skupinì byla 6týdenní léèba olanzapinem významnì úèinnìjší než haloperidolem, a to pøedevším u bipolárního typu, ale i stále statisticky významnì u depresivního typu (Tohen et al., 1997) (viz tab. 9). V jediné dvojitì slepé zkoušce bylo léèeno 139 manikù olanzapinem (5-20 mg/den) nebo placebem po dobu 3 týdnù (Tohen et al., 1997). Olanzapin byl významnì úèinnìjší než placebo (48,6 % vs. 24 % respondérù). Rotschild et al. (1997) léèili 30 psychotických depresí buï olanzapinem nebo klasickými neuroleptiky; vìtšina (80 %) souèasnì dostávala antidepresiva. Po pøidání olanzapinu (10-20 mg) se zlepšilo 75 % léèených, zatímco po pøidání klasických neuroleptik jen 27 % nemocných. Rovnìž byla popsána rychlá terapeutická odpovìï na pøidání olanzapinu k tymoprofylaktikùm (lithium, valproát) u 2 nemocných s bipolární afektivní poruchou (Ketter et al., 1998). Zarate et al. (1998) retrospektivnì zhodnotili úèinnost olanzapinu u 150 nemocných, z nichž 109 trpìlo afektivní poruchou (40 schizoafektivní, 47 bipolární, 22 depresivní psychotickou poruchou). U 33 % pacientù byl podáván olanzapin samotný, u ostatních v kombinaci s jinými psychofarmaky. Jen u bipolárních nemocných a schizoafektivních pacientù depresivního typu byl stupeò zlepšení statisticky významný dle celkového klinického hodnocení (viz tab. 9). Strategie léèby Obvyklá denní dávka olanzapinu èiní 5-20 mg a postaèuje ji podávat 1x dennì a bez ohledu na jídlo. Beasley et al. (1995) provedli analýzu podávaných denních dávek u 1996 léèených: 23,4 % dostávalo 5 mg, 22,2 % 10 mg, 21 % 15 mg a 33,4 % léèených 20 mg pøi prùmìrné denní dávce v celém souboru 13,2 mg. Protože rozdíl v úèinnosti denní dávky 5 mg olanzapinu a placeba nebyl ve studii s 335 schizofreniky statisticky signifikantní (Beasley et al., 1996), doporuèuje se podávat 5 mg spíše výjimeènì, napø. u pomalých metabolizátorù. Tabulka 9: Olanzapin v léèbì schizoafektivní a afektivní poruchy autor, rok N charakter délka denní v ý s l e d k y studie studie dávky SCHIZOAFEKTIVNÍ PORUCHY Tohen et al., 300 DSM-III-R 6 týdnù OL 5-20 mg OL > HAL 1998 bipol. 121 HAL 5-20 mg (bipol. OL > HAL) depr.t. 75 (deprese OL > HAL) Zarate et al., 40 DSM-IV 3 týdny OL 5-20 mg 62 % respondérù 1998 bipol. 23 otevøená 74 % respondérù depr.t. 15 retrospekt. 47 % respondérù smíš. 2 AFEKTIVNÍ PORUCHY Tohen et al., 139 dvojitì slepá 3 týdny OL 5-20 mg 48,6 % respondérù 1997 mánií placebo 24 % respondérù OL > placebo Rothschild 30 jedn. slepá 1-8 mìsícù OL 10-20 mg+ad 75 % respondérù et al., 1997 psychot. KN + AD 27 % respondérù deprese 120 Zarate et al., 69 otevøená 3 týdny OL 5-20 mg 78 % respondérù 1998 bipol. 47 retrospekt. 83 % respondérù psychot. 68 % respondérù depr. 22 OL = olanzapin, HAL = haloperidol, KN = klasické neuroleptikum, AD = antidepresivum

Výhodou olanzapinu je možnost aplikovat ihned plnou denní dávku bez nutnosti postupné titrace, obvykle ve výši 10 mg. Nižší denní dávkou zahájíme léèbu u pomalých metabolizátorù (žen starších 65 rokù, nekuøákù, pøi souèasnì narušené funkci jater), hypotonikù a pacientù s organickým poškozením mozku. Pøevod z klasických neuroleptik na olanzapin probíhá vìtšinou bez problémù a je možno jej provést i ambulantnì. Mezi 2.-3. týdnem mùže dojít k lehkému zhoršení psychického stavu, zvláštì anxiety, které do 6 týdnù u valné vìtšiny pacientù vymizí (Weiden et al., 1997). Na druhé stranì zámìna clozapinu za olanzapin mùže probíhat obtížnì a mìla by se dít za hospitalizace. Z 23 nemocných s clozapinem (v prùmìrné dávce 537 mg/den) jen 7 zámìnu dokonèilo do 8 týdnù, zatímco u ostatních snižování denních dávek clozapinu muselo být zastaveno na prùmìrnì 218 mg/den pøi souèasné aplikaci olanzapinu v prùmìrné dávce 16,67 mg pro die (Haskins et al., 1997). Nežádoucí úèinky Olanzapin je velmi dobøe snášen pøi nízkém výskytu extrapyramidových reakcí, anticholinergních a dalších nežádoucích pøíznakù léèby (viz tab. 10). Na výši denní dávky se ukázaly být závislé parkinsonoid, akatizie, somnolence, tìlesná hmotnost a prolaktinemie. Tabulka 10: Olanzapin: nežádoucí úèinky parkinsonoid 8-20 % (pøi vyšších dávkách) akatizie 7-20 % (pøi vyšších dávkách) akutní dystonie 2-3 % tardivní dyskinéza 8 % neuroleptický maligní sy 0 % somnolence 25-40 % (pøi vyšších dávkách) zvýš. tìlesné hmotnosti 20-30 % (pøi vyšších dávkách) insomnie 20 % cefalgie 17 % suchost 4-22 % por. akomodace 10 % retence moèe 4 % obstipace 6-15 % ucp. nos 10 % posturální hypotenze 5 % závratì 10-17 % prodl. QT interval 5 % zvýš. aminotransferáz 8-10 % zvýš. prolaktinu (slabé a pø.) 30 % (pøi vyšších dávkách) Tabulka 11: Výskyt extrapyramidových nežádoucích reakcí (Tran et al., 1997) druh EPS olanzapin haloperidol rozdíl n = 1796 n = 810 parkinsonoid 9,4 % 28,4 % P < 0,001 akatizie 7,0 % 21,5 % P < 0,001 ak. dystonie 3,1 % 9,6 % P < 0,014 Extrapyramidové nežádoucí reakce Výskyt extrapyramidových nežádoucích úèinkù nebyl významnì rozdílný pøi podávání olanzapinu a placeba po dobu 6 týdnù u 366 nemocných (Street et al., 1996). Pøi terapii olanzapinem (2,5-17,5 mg pro die) se vyskytly jakékoliv extrapyramidové pøíznaky u 21 % léèených, z toho parkinsonoid u 12 %, akatizie u 7 % a akutní dystonie u 2 %; odpovídající frekvence výskytu pøi aplikaci placeba èinila: EPS celkem 14 %, parkinsonoid 8 %, akatizie 3 % a akutní dystonie 1 % nemocných (Beasley et al., 1996; Beasley et al., 1996). V další studii byl shrnut výskyt EPS u 1796 pacientù léèených olanzapinem (5-20 mg) a 810 léèených haloperidolem (5-20 mg) po dobu 6 týdnù (Tran et al., 1997). Významnì ménì léèených olanzapinem trpìlo EPS oproti haloperidolu (viz tab. 11). Tyto výsledky byly podpoøeny i signifikantnì ménì èastým použitím anticholinergních antiparkinsonik (15,5 % vs. 47 %) a jejich nižšími denními dávkami pøi aplikaci olanzapinu vùèi haloperidolu. Souèasnì významnì ménì nemocných pøerušilo terapii olanzapinem pro EPS oproti haloperidolu (0,3 % vs. 2,7 %). Pro léèbu akatizie stejnì jako u jiných antipsychotik budou vhodná betalytika (Kurzthaler et al., 1997). Výskyt tardivní dyskinézy (TD) byl zkoumán u 707 léèených olanzapinem (5-20 mg) a 197 haloperidolem (5-20 mg) po dobu prùmìrnì 237 dnù (Tollefson et al., 1997). Výskyt dyskinetických pohybù byl signifikantnì ménì èastý pøi podávání olanzapinu než haloperidolu pøi ukonèení léèby (2,3 % vs. 7,6 %; p < 0,001). Dosud nebyl popsán žádný pøípad neuroleptického maligního syndromu pøi terapii olanzapinem. Hyperprolaktinemie Olanzapin lehce zvyšoval prolaktinemii v 2. týdnu léèby u cca 1/3 léèených (vìtšinou jen pøi horní hranici normy) a toto zvýšení se normalizovalo od 6. týdne podávání (sledování pokraèovalo až po dobu 1 roku). Zvýšení prolaktinemie pøi aplikaci olanzapinu je významnì nižší ve frekvenci i intenzitì oproti haloperidolu (33 % vs. 67 % léèených). Z 2 500 léèených olanzapinem se vyskytla dysmenorea u 3 %, metroragie u 2 %, amenorea a snížené libido u 1 % a ostatní endokrinní nežádoucí úèinky u ménì než 1 % léèených (Fulton a Goa, 1997). Anticholinergní pøíznaky I když olanzapin støednì silnì blokuje muskarinové m 1-5 receptory, je v praxi výskyt anticholinergních nežádoucích úèinkù velmi nízký a jen výskyt obstipace byl vyšší oproti placebu (9 % vs. 3 %) a suchosti v ústech oproti haloperidolu (8 % vs. 4,5 %) (Fulton a Goa 1997). Olanzapin je proto kontraindikován u glaukomu s uzavøeným úhlem a je doporuèována opatrnost pøi podávání nemocným s hypertrofií prostaty a zpomalenou støevní motilitou. Jiné nežádoucí úèinky Somnolence se vyskytla èastìji pøi olanzapinu než placebu (39 % vs. 12 %) a stejnì èasto jako po haloperidolu. Výskyt ortostatické hypotenze se nelišil od placeba (5 % vs. 2 %) nebo haloperidolu (4 % vs. 5 %). Jen u 8 (0.47 %) z 1685 léèených bylo pozorováno prodloužení QT intervalu na EKG, a proto je doporuèována opatrnost pøi kombinaci s léky, prodlužujícími QTc. Pøi podávání olanzapinu se zvýšila tìlesná hmotnost u 20-30 % léèených, v prùmìru o 6 kg/rok. Zvýšení tìlesné hmotnosti se projeví nejèastìji v prvých 6-8 týdnech léèby a u podvyživených osob s BMI (body mass index) < 23 kg/m 2 (viz tab. 12). Pro zvýšenou tìlesnou hmotnost pøerušilo léèbu olanzapinem jen 7 z 2 500 léèených. Olanzapin nevyvolával žádné klinicky závažné hematologické zmìny. Byl dokonce použit v léèbì 32 pacientù s pøedchozí závažnou neutropenií èi agranulocytózou po 121

Tabulka 12: Olanzapin a tìlesná hmotnost N výchozí stav poèet nemocných se zvýšenou hmotností 575 snížená hmotnost 32 % (BMI < 23) 623 normální hmotnost 18 % (BMI 23-27) 584 zvýšená hmotnost 11 % (BMI > 27) clozapinu a nezpùsobil žádné hematologické komplikace. Rovnìž bylo pozorováno lehké a pøechodné zvýšení aktivity aminotransferáz (AST) u cca 9 % léèených bez klinické relevance. Zmínìné údaje o nežádoucích úèincích jsou èerpány z Fultona a Goa (1997), Beasley (1997) a monografie výrobce o olanzapinu (1996). LITERATURA Interakce Olanzapin potencuje úèinek alkoholu a dalších lékù tlumících CNS a anticholinergik, na druhé stranì antagonizuje pùsobení pøímých i nepøímých dopaminových agonistù. Pøi hypotenzi nelze podat adrenalin nebo dopamin, které ji paradoxnì prohlubují, ale jen noradrenalin, pøípadnì angiotenzin (Product Monograph, 1996). Olanzapin jen slabì inhibuje CYP450 1A2 a 2D6, takže neovlivòuje klinicky relevantnì metabolizmus látek takto odbourávaných (napø. tricyklických antidepresiv èi teofylinu). Na druhé stranì silné inhibitory zmínìných izoenzymù mohou ovlivnit sérové koncentrace olanzapinu (Ring et al., 1996). Kombinace olanzapinu s lithiem je považována za bezpeènou (Mueller-Oerlinghausen et al., 1995). Intoxikace Bylo zatím popsáno 67 pøípadù intoxikací u dospìlých osob, pøièemž nejvyšší požitá dávka èinila 300 mg. Žádná z intoxikací neskonèila letálnì a projevovala se pøedevším somnolencí, soporem a setøelou øeèí. V léèbì je doporuèována laváž žaludku a následné podání aktivního uhlí, pøi hypotenzi noradrenalin a další podpùrná léèebná opatøení, nebo specifické antidotum není známo (Product Monograph, 1996). Popsány jsou také tøi pøípady intoxikací dìtí a adolescenta. U dvou dìtí (2,5 a 3,5 rokù vìku) došlo po požití cca 15 mg olanzapinu k somnolenci a soporu, hypersalivaci a mióze, s úpravou do 14 hodin (Yip et al., 1996, Powell et al., 1996). 15tiletá dívka požila v suicidálním úmyslu 115 mg olanzapinu, byla letargická a byly také pøítomny anticholinergní pøíznaky; byla provedena laváž žaludku s následným podáním aktivního uhlí a provedena intubace. Plná úzdrava nastala do 48 hodin (Dougherty et al., 1996). prof. MUDr. Jaromír Švestka, DrSc. Psychiatrická klinika LF a FN Jihlavská 20 639 00 Brno Arnt J. Differential effects of classical and newer antipsychotics on the hypermotility induced by two dose levels of D-amphetamine. Eur J Pharmacol 1995;283:53-62. Baker RW, Ames D, Umbricht DSG, Chengappa KNR, Schooler NR. Olanzapine s impact on depressive and obsessive-compulsive symptoms in schizophrenia (Abstract). Psychopharm Bull 1995;31:549. Baker RW, Ames D, Umbricht DSG, Chengappa KNR, Schooler NR. Obsessive-compulsive symptoms in schizophrenia: A comparison of olanzapine and placebo. Psychopharm Bull 1996;32:89-93. Baker RW, Chengappa KNR, Baird JW, Steingard S, Christ MAG, Schooler NR. Emergence of obsessive compulsive symptoms during treatment with clozapine. J Clin Psychiat 1992;53:439-442. Beasley CM, Sanger T, Satterlee W, Tollefson G, Tran P, Hamilton S. Olanzapine versus placebo: Results of a double-blind, fixed-dose olanzapine trial. Psychopharmacology 1996;124:159-167. Beasley CM, Tollefson G, Tran P, Satterlee W, Sanger T, Hamilton S. Olanzapine versus placebo and haloperidol. Acute phase results of the North American double-blind olanzapine trial. Neuropsychopharmacology 1996;14:111-123. Beasley CM, Tran P et al. Olanzapine versus haloperidol: Long-term results of the multi-center international trial (Abstract). Eur Neuropsychopharmacol 1996;6(Suppl 3):59. Beasley CM, Hamilton SH, Crawford AM, Dellva MA, Tollefson GD, Tran PV, Blin O, Beuzen J-N. Olanzapine versus haloperidol: Acute phase results of the international double-blind olanzapine trial. Eur Neuropsychopharmacol 1997;7:125-137. Beasley CM, Tollefson GD, Tran PV. Safety of olanzapine. J Clin Psychiat 1997;58(Suppl 10):13-17. Belmaker RH, Wimmer P et al. Olanzapine-treatment in risperidone failures (Abstract). In: ACNP 36th Annual Meeting, Waikoloa, Hawaii, Abstract 1997;291. Bymaster FP, Calligaro DO, Falcone JF, Marsh RD, Moore NA, Tye NC, Seeman P, Wong DT. Radioreceptor binding profile of the atypical antipsychotic olanzapine. Neuropsychopharmacology 1996;14:87-96. Casey DE. Extrapyramidal syndromes and new antipsychotic drugs: Findings in patients and non-human primate models. Brit J Psychiat 1996;168:32-39. Conley RP, Tamminga CA et al. Olanzapine vs. chlorpromazine in treatment-resistant schizophrenia. Biol Psychiat 1997;41(Suppl 1):120. Corbett R, Camacho F, Woods AT, Kerman LL, Fishkin RJ, Brooks K, Dunn RW. Antipsychotic agents antagonize non-competitive N-methyl-D-aspartate antagonist-induced behaviors. Psychopharmacology 1995;120:67-74. Dougherty TJ, Greene TF et al. Adult and pediatric olanzapine (Zyprexa) overdose (Abstract). Am J Emerg Med 1996;14:550. Eales MJ, Layeni AO. Exacerbation of obsessive-compulsive symptoms with clozapine. Brit J Psychiat 1994;164:687-688. Fulton B, Goa KL. Olanzapine. A review of its pharmacological properties and therapeutic efficacy in the management of schizophrenia and related psychoses. Drugs 1997;53:281-298. Haskins BG, Leadbetter RA et al. Clozapine to olanzapine conversion: Preliminary results (Abstract). In: APA Annual Meeting, San Diego, Abstracts 1997;140. Ketter TA, Winsberg ME, DeGolia SG, Dunai M, Tate DL, Strong CM. Rapid efficacy of olanzapine augmentation in nonpsychotic bipolar mixed states. J Clin Psychiat 1998;59:83-85. Kopala L, Honer WG. Risperidone, serotonergic mechanism, and obsessive-compulsive symptoms in schizophrenia. Am J Psychiat 1994;151:1714-1715. 122 Allen L, Tejera C. Treatment of clozapine-induced obsessivecompulsive symptoms with sertraline. Am J Psychiat 1994;151:1096-1097. Kumra S, Jacobsen LK, Lenane M, Lee PR, Smith AK, Bedwell J, Malanga CJ, Rapoport JL. Childhood-onset schizophrenia: An openlabel trial of olanzapine. Psychopharmacol Bull 1997;33:541.

Kurzthaler I, Hummer M, Kohl C, Miller C, Fleischhacker WW. Propranolol treatment of olanzapine-induced akathisia (letter). Am J Psychiat 1997;154:1316. Levkovitch Y, Kronnenberg Y, Gaoni B. Can clozapine trigger OCD? J Am Acad Child Adolesc Psychiat 1995;34:263. Libiger J, Švestka J. Klinické zkušenosti s olanzapinem v Èeské republice. Psychiatrie 1998;2:64-69. Martín J, Gómez JC, García-Bernardo E, Cuesta M, Alvarez E, Gurpequi M. Olanzapine in the treatment-refractory schizophrenia: Results of an open-label study. J Clin Psychiat 1997;58:479-483. Moore NA, Tye NC, Axton MS, Risius FC. The behavioral pharmacology of olanzapine, a novel atypical antipsychotic agent. J Pharmacol Exp Therap 1992;262:545-551. Moore NA, Calligaro DO et al. The pharmacology of olanzapine and other new antipsychotic agents. Curr Opin Invest Drugs 1993;2:281-293. olanzapine, a novel atypical antipsychotic, on A9 and A10 dopamine neurons. Neuropsychopharmacology 1996;14:97-104. Tohen M, Sanger T et al. Olanzapine vs haloperidol in the treatment of schizoaffective bipolar patients (Abstract). In: APA Annual Meeting, San Diego 1997, Abstracts 1997;123. Tohen M, Sanger TM et al. Olanzapine vs placebo in the treatment of acute mania (Abstract). In: ACNP 36th Annual Meeting, Waikoloa, Hawaii, Abstracts 1997;258. Tollefson GD, Beasley CM, Tran PV, Street JS, Krueger JA, Tamura RN, Graffeo KA, Thieme ME. Olanzapine versus haloperidol in the treatment of schizophrenia, schizoaffective, and schizophreniform disorders: Results of an international collaborative trial. Am J Psychiat 1997;154:457-465. Tollefson GD, Beasley CM, Tamura RN, Tran PV, Potuin JH. Blind, controlled, long-term study of the comparative incidence of treatment-emergent tardive dyskinesia with olanzapine or haloperidol. Am J Psychiat 1997;154:1248-1254. Moore NA, Rees G, Sanger G, Awere S. Effects of olanzapine and other antipsychotic agents on responding maintained by a conflict schedule. Behav Pharmacol 1994;5:196-202. Mueller-Oerlinghausen B, Demolle D et al. Pharmacokinetic interaction between olanzapine and lithium in healthy male volunteers. Pharmacopsychiatry 1995;28:201. Nyberg S, Farde L, Halldin C. A PET study of 5-HT2 and D-2 dopamine receptor occupancy induced by olanzapine in healthy subjects. Neuropsychopharmacology 1997;16:1-7. Tollefson GD, Sanger TM. Negative symptoms: A path analytic approach to a double-blind, placebo- and haloperidol-controlled clinical trial with olanzapine. Am J Psychiat 1997;154:466-474. Tollefson GD, Sanger TM, Lu Y, Thieme ME. Depressive signs and symptoms in schizophrenia. A prospective blinded trial of olanzapine and haloperidol. Arch Gen Psychiat 1998;55:250-258. Tran P, Beasley C et al. Acute and long-term results of the doseranging double-blind olanzapine trial (Abstract). Eur Neuropsychopharmacol 1996;6(Suppl 3):58-59. Patel B, Tandon R. Development of obsessive-compulsive symptoms during clozapine treatment. Am J Psychiat 1993;150:836. Patil VJ. Development of transient obsessive-compulsive symptoms during treatment with clozapine. Am J Psychiat 1992;149:272. Pilowski LS, Busatto GF, Taylor M, Costa DC, Sharma T, Sigmudsson T, Ell PJ, Nohria V, Kerwin RW. Dopamine D 2 receptor occupancy in vivo by the novel atypical antipsychotic olanzapine - a 123 I IBZM single photon emission tomography (SPET) study. Psychopharmacology 1996;124:148-153. Powell G, Nelson L et al. Overdose with olanzapine (Zyprexa), a new antipsychotic agent (Abstract). Am J Emerg Med 1996;14:550. Raedler TJ, Knable MB et al. Striatal dopamine D2 receptor occupancy in patients treated with olanzapine (Abstract). In: ACNP 36th Annual Meeting, Waikoloa, Hawaii, Abstracts 1997;305. Remington G, Adams M. Risperidone and obsessive-compulsive symptoms. J Clin Psychopharmacol 1994;14:358-359. Revicki D, Genduso L. Effect of olanzapine on deficit syndrome symptoms in chronic schizophrenia (Abstract). Eur Neuropsychopharmacol 1995;5(Spec 3):347. Ring BJ, Binkley SN, Vandenbranden M, Wrighton SA. In vitro interaction of the antipsychotic agent olanzapine with human cytochromes P450, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 and CYP3A. Br J Clin Pharmacol 1996;41:181-186. Robertson GS, Fibiger HC. Effects of olanzapine on regional c-fos expression in rat forebrain. Neuropsychopharmacology 1996;14:105-110. Rothschild AJ, Bates KS et al. Olanzapine response in psychotic depression (Abstract). In: ACNP 36th Annual Meeting, Waikoloa, Hawaii, Abstracts 1997;254. Sanger TM, Lieberman JA et al. Olanzapine versus haloperidol in the treatment of first episode psychoses (Abstract). In: ACNP 36th Annual Meeting, Waikoloa, Hawaii, Abstracts 1997;177. Street JS, Dellva M et al. A comparison of extrapyramidal syndromes between olanzapine and placebo in schizophrenia (Abstract). Eur Neuropsychopharmacol 1996;6(Suppl 4):122. Stockton ME, Rasmussen K. Electrophysiological effects of Tran P, Lu Y, Sanger T, Beasley Ch, Tollefson GD. Olanzapine in the treatment of schizoaffective disorder (Abstract). Psychopharmacol Bull 1996;32-527. Tran PV, Dellva ME, Tollefson GD, Beasley Ch, Potuin JH, Kiesler GM. Extrapyramidal symptoms and tolerability of olanzapine versus haloperidol in the acute treatment of schizophrenia. J Clin Psychiat 1997;58:205-211. Tran PV, Hamilton SH et al. Double-blind comparison of olanzapine versus risperidone in the treatment of schizophrenia and other psychotic disorders. J Clin Psychopharmacol 1997;17:407-418. Tran J, Jakovljevic M et al. Olanzapine vs. fluphenazine: Treatment of acute schizophrenic symptomatology including anxiety. In: ACNP 36th Annual Meeting, Waikoloa, Hawaii (Abstracts) 1997;296. Tran P, Shamir E, Poyorovski M, Lokshin P, Weizer N, Dorfman P, Mark M, Birkett M, Ben-Assayag E, Shoshani D, Wimmer P, Dossenbach M. Olanzapine in the treatment of patients who failed to respond to or intolerate clozapine. Psychopharmacol Bull 1997;33:599. Tran PV, Tollefson GD et al. Olanzapine versus risperidone in the treatment of schizophrenia and other psychotic disorders (Abstract). Eur Neuropsychopharmacol 1997;7 (Suppl 2):212. Weiden P, Aquila R, Dalheim L. Safety of olanzapine crossover for stable outpatients with schizophrenia. Psychopharmacol Bull 1997;33:602. Wolters EC, Jansen ENH, Tuynman-Qua HG, Bergmans PLM. Olanzapine in the treatment of dopaminomimetic psychosis in patients with Parkinson s disease. Neurology 1996;47:1085-1087. Yip L, Graham K. Clinical effects of olanzapine in a 2 1/2-year-old male. Am J Emerg Med 1996;14:549-550. Zarate CA, Naredran R, Tohen M, Greaney JJ, Berman A, Pike S, Madrid A. Clinical predictors of acute response with olanzapine in psychotic mood disorders. J Clin Psychiat 1998;59:24-28. Zipursky RB, Remington G et al. PET investigation of olanzapine s effects on 5-HT 2 and D 2 receptors in patients with schizophrenia. In: ACNP 36th Annual Meeting, Waikoloa, Hawaii (Abstracts) 1997;82. Zyprexa (Olanzapine). Product Monograph. Indianapolis: Eli Lilly and Company, 1996; 87. 123