TECHNIKY RADIOTERAPIE A RADIOCHIRURGIE U NÁDORŮ PLIC

MASARYKOVA UNIVERZITA LÉKAŘSKÁ FAKULTA KATEDRA RADIOLOGICKÝCH METOD TECHNIKY RADIOTERAPIE A RADIOCHIRURGIE U NÁDORŮ PLIC Bakalářská práce v oboru Radiologický asistent Vedoucí práce: MUDr. Aleš Kudláček Autor práce: Renáta Polášková Brno, březen 2016

Jméno a příjmení autora: Renáta Polášková Název bakalářské práce: Techniky radioterapie a radiochirurgie u nádorů plic Pracoviště: Masarykův onkologický ústav Klinika radiační onkologie Vedoucí práce: MUDr. Aleš Kudláček Rok obhajoby bakalářské práce: 2016 Anotace: Tato práce se zabývá jedním z nejčastějších onkologických onemocnění bronchogenním karcinomem. Práce je rozdělena na část teoretickou a praktickou. V teoretické části je obecně pojednáno o anatomii a fyziologii plic, v další částech je podrobněji rozvedena problematika bronchogenního karcinomu, jeho diagnostika a léčba. Obsahem praktické části je vyhodnocení výsledků souboru pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic, kteří byli léčeni na Klinice radiační onkologie Masarykova onkologického ústavu v Brně akcelerovanou normofrakcionovanou radioterapií s kurativním záměrem. Klíčová slova: Karcinom plic, bronchogenní karcinom, malobuněčný bronchogenní karcinom, nemalobuněčný bronchogenní karcinom, léčba, chirurgický zákrok, chemoterapie, radioterapie, stereotaxe

Name of the author: Renáta Polášková The title of the dissertation work: Techniques of radiotherapy and radiosurgery for lung cancer Workplace: Masaryk Memorial Cancer Institute Department of Radiation Oncology Dissertation work fascilitator: MUDr. Aleš Kudláček Year of defence of dissertation work: 2016 Annotation: This bachelor s work deals with one of the most frequent oncological diasease bronchiole carcinoma. Work is divided into the theoretical and practical part. The theoretical part generally discusses anatomy and physiology of lungs, problems of the bronchiole carcinoma, diagnostics and the medical treatment is described in detail in the other parts. The practical part content is evaluation results patients file with little cell carcinoma of lungs, which were treated in Clinic of radiation oncology of the Masaryk cancer institute in Brno accelerated normofractionated radiotherapy with curative intent. Keywords: Lung of cancer, Small cell lung cancer, Non-small cell lung cancer, treatment, surgery, chemotherapy, radiotherapy, stereotactic body radiation therapy

Čestné prohlášení Prohlašuji, že jsem bakalářskou práci na téma Techniky radioterapie a radiochirurgie u nádorů plic vypracovala samostatně pod vedením MUDr. Aleše Kudláčka a všechny použité literární a odborné zdroje jsem uvedla v seznamu literatury. Souhlasím, aby moje práce byla použita ke studijním účelům Lékařské fakulty Masarykovy univerzity v Brně. V Brně dne: 31. března 2016. Renáta Polášková

Poděkování Touto cestou bych ráda poděkovala MUDr. Aleši Kudláčkovi za odborné vedení, cenné rady a čas, který mi věnoval při tvorbě této bakalářské práce. Dále děkuji radiologickým asistentkám Kliniky radiační onkologie za jejich vstřícnost, ochotu a trpělivost během výkonu mé praxe na Masarykově onkologickém ústavu v Brně.

OBSAH 1 ÚVOD... 7 2 TEORETICKÁ ČÁST... 8 2.1 DÝCHACÍ SOUSTAVA... 8 2.1.1 Plíce... 8 2.1.1.1 Anatomie... 8 2.1.1.2 Fyziologie... 12 2.2 NÁDORY PLIC... 17 2.2.1 Rozdělení... 17 2.2.2 Klasifikace nádorů... 18 2.2.3 Epidemiologie... 21 2.2.4 Etiologie... 23 2.2.5 Klinické příznaky (Symptomatologie)... 23 2.2.6 Diagnostika... 26 2.2.7 Léčba... 30 2.2.7.1 Léčba SCLC... 31 2.2.7.2 Léčba NSCLC... 33 2.2.8 Prognóza, prevence... 37 2.3 MODALITY RADIOTERAPIE A RADIOCHIRURGIE... 39 2.3.1 Radioterapie... 39 2.3.2 Stereotaxe... 45 2.3.2.1 Extrakraniální stereotaktická radioterapie (SBRT)... 46 2.4 NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY RT... 50 2.5 ZÁKLADY RADIOBIOLOGIE... 54 3 PRAKTICKÁ ČÁST... 56 3.1 ÚVOD... 56 3.2 ANALÝZA DAT... 58 3.3 DISKUZE... 61 4 ZÁVĚR... 62 5 SEZNAM POUŽITÉ LITERATURY... 63 5.1 BIBLIOGRAFICKÉ ZDROJE... 63 5.2 INTERNETOVÉ ZDROJE... 64 6 SEZNAM OBRÁZKŮ, GRAFŮ, TABULEK... 68 7 PŘÍLOHY... 70

1 ÚVOD Zhoubné nádory plic patří mezi nejzákeřnější onkologická onemocnění. I když bylo v posledních letech dosaženo jistého pokroku, jsou léčebné výsledky zvláště v pokročilejších stádiích stále neuspokojivé. Bronchogenní karcinom plic můžeme zařadit mezi civilizační onemocnění na jeho vzniku se významnou měrou spolupodílí nikotinismus. Radioterapie patří mezi základní lokální metody léčby bronchogenního karcinomu. Jedná se o efektivní a přitom poměrně levnou léčebnou modalitu. Bohužel je v ČR v léčebném algoritmu často opomíjena. Jako téma mé bakalářské práce jsem si zvolila Techniky radioterapie a radiochirurgie u nádorů plic. Práce je rozdělena na část teoretickou a praktickou. V teoretické části je obecně pojednáno o anatomii a fyziologii plic, v dalších kapitolách je podrobněji rozvedena problematika bronchogenního karcinomu, jeho diagnostika a léčba se zaměřením na radioterapii. Obsahem praktické části je vyhodnocení výsledků souboru pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic, kteří byli léčeni na Klinice radiační onkologie Masarykova onkologického ústavu v Brně akcelerovanou normofrakcionovanou radioterapií s kurativním záměrem. 7

2 TEORETICKÁ ČÁST 2.1 Dýchací soustava Dýchací systém zajišťuje výměnu dýchacích plynů mezi krví a vnějším prostředím, kdy tělo přijímá kyslík a vylučuje oxid uhličitý. Jedná se o soustavu orgánů, které můžeme rozdělit na dýchací cesty (horní dýchací cesty dutina nosní cavum nasi + vedlejší nosní dutiny sinus paranasales, nosohltan nasopharynx; dolní dýchací cesty hrtan larynx, průdušnice trachea, průdušky bronchi) a vlastní dýchací ústrojí, kterým jsou plíce - pulmo. Součástí dýchací soustavy jsou také dýchací svaly, kam patří bránice (hlavní dýchací sval), zevní mezižeberní svaly, mm. scaleni a pomocné dýchací svaly (sem patří svaly, které mají začátek nebo úpon na hrudníku a mohou zvedat hrudník). Dýchání dělíme na dva typy: Vnější dýchání (ventilace) výměna plynů mezi atmosférickým vzduchem a vzduchem v alveolech (plicní dýchání) Vnitřní dýchaní (respirace) výměna plynů mezi krví a tkáněmi (tkáňové dýchání) [1, 7] 2.1.1 Plíce Plíce (pulmo dexter et sinister) jsou párovým orgánem, dělí se na pravou a levou plíci, jsou uloženy v hrudní dutině. Barva plic je u dětí růžová, poté se postupně během života mění a v dospělosti má barva plic šedočerný odstín kvůli vdechovaným částicím prachu. [7] 2.1.1.1 Anatomie Plíce mají kuželovitý tvar, připomínají křídla a jsou uloženy v pleurálních dutinách (pravé a levé), které odděluje mezihrudí mediastinum. Mezihrudí je z přední strany ohraničeno hrudní kostí a na zadní straně páteří, jeho součástí je srdce, velké cévy, nervy, jícen, průdušnice a brzlík. Hrudní dutina je vystlána serózní blánou pohrudnicí (pleura parietalis) a povrch plic tvoří tenká blána poplicnice (pleura viscelaris, pulmonalis). Mezi těmito 8

pleurálními listy je tenká pohrudniční štěrbina, která obsahuje malé množství tekutiny, ta má nižší tlak, než je tlak atmosférický, což způsobuje, že se obě pleury tisknou k sobě (klouzání blan při dýchání). V případě, že dojde k přerušení tohoto podtlaku, který drží plíce rozepjaté a mezi pleury vnikne vzduch (při úrazu hrudníku), dochází ke stavu, který se nazývá pneumothorax, při něm plíce kolabuje (vlivem elastického napětí a pružnosti plic se plíce smrští ke svému hilu a vzduch je z plíce vytlačen). [7] Plíce jsou měkké a pružné na pohmat, konzistence plicní tkáně je houbovitá. Průměrná hmotnost obou plic je proměnlivá, asi okolo 750 g (hmotnost jedné plíce asi 200 400 g), závisí to na stupni prokrvení plic, na množství tekutin v intersticiálním prostoru plic a na náplni vzduchem. Plíce žen mají nižší hmotnost než plíce mužů. Velikost plic závisí na velikosti hrudníku, jejich výška činí okolo 25 30 cm, levá plíce je menší než pravá. Objem jedné plíce činí asi dva litry. [1, 7] Spodní prohloubenou plochu plic tvoří široká baze plic (basis pulmonis), která naléhá na klenbu bránice, dále u plic popisujeme brániční plochu (facies diaphragmatica), žeberní plochu (facies costalis), která je vyklenutá a směřuje k bočním stěnám hrudní dutiny (jsou na ni otisky žeber), poslední popisovanou je mezihrudní plocha (facies mediastinum), na které se nachází plicní stopka (radix pulmonis), což je místo, kde do plíce v místě plicní branky (hilum pulmonis) vstupují průdušky, cévy a nervy. V přední části je plocha vyhloubená, protože se zde nachází zářez pro srdce (na vnitřní ploše plic se nachází otisky orgánů dutiny hrudní na levé straně větší zářez, směřuje sem srdeční hrot). Nahoru směřuje vrcholek plic, který se nazývá plicní hrot (apex pulmonis). [1, 2, 7] Každá plíce je rozdělena na laloky, které jsou od sebe odděleny rýhami (štěrbinami), laloky se vzájemně dotýkají interlobárními plochami: Pravá plíce 3 laloky (horní, střední a dolní: lobus superior, medius et inferior); 2 rýhy (fissura obliqua ae horizontalis) Levá plíce 2 laloky (horní a dolní: lobus superior et inferior); 1 rýha (fissura obliqua) Makroskopicky dělíme plicní laloky na menší úseky zvané plicní segmenty, které jsou základní funkční a stavební jednotkou plic. Segmenty mají kuželovitý tvar. Každý segment má vlastní přívod vzduchu pomocí jednoho bronchu a jeho výživa je zajištěna pomocí jedné větve plicní tepny (a. pulmonalis). Pravá plíce je složena z deseti segmentů (3 horní lalok, 9

2 střední a 5 dolní lalok), levá plíce má 8 segmentů (4 horní a 4 dolní lalok). Znalost anatomie bronchiálního stromu a jednotlivých segmentů je důležitá v plicní chirurgii. [7] Z trachey, což je dlouhá trubice (12 13 cm), která navazuje na larynx, vznikají rozdvojením (bifurkací) dvě hlavní průdušky pravá a levá (bronchi principales), které přivádějí a odvádějí vzduch z plic. Místem vstupu hlavních bronchů po svém rozdělení do pravé a levé plíce je plicní branka. [2, 7] Po vstupu do plic se hlavní bronchy dělí na tři lobární bronchy vpravo a dva lobární bronchy vlevo, to znamená, že každému laloku plíce náleží jedna větev z hlavního bronchu. Tyto lobární bronchy se dále větví vpravo na deset a vlevo na osm terciárních bronchů a ventilují bronchopulmonální segmenty. Terciární bronchy se ještě mnohonásobě větví na bronchy se zmenšujícím se průměrem, ty které mají průměr menší, než 1 mm nazýváme bronchioly průdušinky, které se dále větví na pět až sedm terminálních bronchiolů, které ventilují plicní lalůčky (lobulus pulmonis) - základní stavební a funkční jednotka plic, mají tvar pyramidy a jsou odděleny vazivovými septy (jejich hranice jsou makroskopicky viditelné na periferii, kvůli černému zbarvení vaziva, což je způsobeno prachem v interlobulárních septech). Terminální bronchioly se větví na respirační bronchioly, které se rozpadají na alveolární chodbičky (ductus alveolares), jejich konce se rozšiřují, končí předsíní (atria) a z ní vystupují alveolární váčky (sacculi alveolares), na jejichž stěnu nasedají plicní sklípky (alveoli pulmonis), zde dochází k vlastní výměně dýchacích plynů. Alveoly jednoho respiračního bronchiolu tvoří úsek acinus pulmonis (část plíce ventilovaná jedním respiračním bronchiolem), což je anatomická jednotka plic. Plicní sklípky jsou polokruhovité dutinky, jejichž stěnu tvoří jednovrstevný respirační epitel, který je opředený sítí kapilár, které jsou napojeny na malý krevní oběh, zde dochází k výměně plynů mezi vzduchem a krví. Součástí respiračního epitelu jsou buňky, které se nazývají pneumocyty, které dělíme na dva hlavní typy: I. typ Membranózní pneumocyt plochá buňka; zajišťující difuzi plynů II. typ Granulózní pneumocyt oválná, kubická buňka; produkuje surfaktant, což je sekret s obsahem fosfolipidů, který snižuje povrchové napětí alveolu, tím zvyšuje poddajnost plic a zabraňuje kolapsu při výdechu a snižuje sílu potřebnou k rozpětí alveolů při vdechu [1, 2, 7] 10

Dále alveoly obsahují makrofágy, které pohlcují vdechnuté cizorodé částice a slouží jako ochrana proti infekci. Celkový počet plicních sklípků je asi 300 400 milionů, celková dýchací plocha je asi 50 80 m 2. [1, 2] Toto větvení na síť menších bronchů se nazývá bronchiální strom. Postupným větvením bronchů, které se na počátku skládají z hladké svaloviny a chrupavky, se tato chrupavčitá výztuha ztrácí a stěny bronchů se stávají tenčími, bronchioly menší než 1mm už chrupavku neobsahují. Sliznice, která byla kryta víceřadým cylindrickým epitelem s řasinkami (řasinky kmitají směrem ven a odstraňují nečistoty), se směrem k periferii mění a vyskytuje se jednovrstevný cylindrický epitel s Clarovými buňkami, které produkují sekret obsahující specifické proteiny, ten vyplňuje prostor mezi řasinkami. [2] Obrázek 1: Dýchací soustava (anatomie) 11

Krevní oběh plic dělíme na nutritivní a funkční. Nutritivní oběh tvoří bronchiální tepny (aa. bronchiales), což jsou větve hrudní aorty nebo mezižeberních tepen (aa. intercostales). Bronchiální tepny jsou zásobárnou pro stěnu bronchů, lymfatické uzliny a pleuru. Cévy bronchů obsahují spojky s větvemi plicní tepny (a. pulmonalis), ty propojují malý a velký oběh v plicích. Funkční oběh plic tvoří plicní žíly a tepny, slouží k výměně dýchacích plynů mezi krví a vzduchem. Plicní tepny (a. pulmonalis) se větví souběžně s bronchy, v úrovni alveolů se mění na síť kapilár, která alveoly obklopuje. Z těchto kapilárních sítí vznikají plicní žíly (vv. pulmonales), které probíhají v interlobulárních septech. K bronchům se přidávají žíly většího průměru až v oblasti plicního hilu, zde vystupují dvě pravé a dvě levé plicní žíly, které vedou krev obohacenou o kyslík do levé předsíně srdce. Lymfatický oběh plic je rozsáhlý, sítě mízních cév se tvoří pod poplicnicí a v plicní tkání okolo cév a drobných bronchů, v oblasti plicního hilu se nachází mízní uzliny. [1, 2, 7] Vegetativní inervaci plic zajišťuje parasympatikus a sympatikus. Parasympatickou (motorickou) inervaci plic zajišťuje bloudivý nerv (nervus vagus), při jeho dráždění vzniká vazodilatace a bronchokonstrikce. Sympatická inervace (senzitivní) je u plic chudá, v plicích se skoro nevyskytují vlákna pro bolest, proto plicní parenchym při chorobných stavech nebolí. Naopak je to u sliznice větších průdušek, ty jsou senzitivní. Sympatikus způsobuje bronchodilataci a vazokonstrikci. [2, 7] 2.1.1.2 Fyziologie Centrum dýchání se nachází v prodloužené míše. Pro zachování funkce organizmu je nezbytný stálý přísun energie, která vzniká oxidací živin. Aby mohla oxidace probíhat, je nutný stálý přísun kyslíku do tkání, kde se kyslík spotřebovává a uvolňuje se oxid uhličitý. Z toho plyne, že základní funkcí dýchacího systému je výměna dýchacích plynů mezi vzduchem, krví a tkáňovými buňkami. Správná funkce respiračního systému je životně důležitá, při nedostatku kyslíku dochází k nevratným změnám až ke smrti, protože buňky přestanou vyrábět energii potřebnou k jejich existenci a tudíž zanikají. Nejrychleji na tuto změnu reaguje mozek a srdeční sval, protože jsou to orgány s vysokou spotřebou kyslíku a energie. [6, 9] 12

Fyziologie dýchacího systému zahrnuje několik dějů, je tu důležitá souhra dýchacího a oběhového systému: Ventilace - výměna vzduchu mezi vnějším prostředím a plícemi Distribuce vedení vzduchu přes dýchací cesty až do plicních alveolů Difuze výměna kyslíku a oxidu uhličitého přes alveolární membránu mezi alveolami a krví Perfuze (plicní cirkulace) průtok krve (přívod a odvod) z plicních sklípků Transport přenos plynů mezi plícemi a tkáněmi (pomocí hemoglobinu se transportuje kyslík z plic do tkání a opačným směrem se transportuje oxid uhličitý, který difunduje do erytrocytů) Regulace řídí hladinu kyslíku a oxidu uhličitého v krvi [9] Výměna dýchacích plynů je umožněna díky rozdílům parciálních tlaků mezi alveoly a atmosférou. Tyto rozdíly tlaků mezi alveoly a atmosférou nazýváme tlakové gradienty, zajišťují je dýchací svaly a retrakční síla plic (elasticita, pružnost). Vzduch proudí do plic, pouze pokud je v nich nižší tlak, než je tlak atmosférický Před nádechem se intrapulmonální tlak rovná tlaku atmosférickému a vzduch neproudí. Při nádechu se zvětšuje objem plic, tím klesá intrapulmonální tlak pod hodnotu atmosférického tlaku a vzduch proudí do plic (tlak v alveolech je negativní), dokud nedojde k vyrovnání tlaků mezi plícemi a atmosférou, po ochabnutí inspiračních svalů se zmenšuje objem plic, přeruší se rovnováha mezi tlaky, intrapulmonální tlak je vyšší než atmosférický (tlak v alveolech pozitivní) a vzduch proudí z dýchacích cest do atmosféry. Cyklický děj, kdy probíhá střídání vdechu a výdechu se nazývá plicní ventilace. [6] Mechanika dýchání zahrnuje vdech (inspirium), což je aktivní děj a výdech (exspirium), to je při klidovém dýchání děj pasivní, při usilovném dýchání se stává dějem aktivním, kvůli kontrakci výdechovým svalů (břišní lis a vnitřní mezižeberní svaly). Nádech a výdech se periodicky střídají. Při vdechu se rozšiřuje hrudní koš díky kontrakci dýchacích svalů (bránice, zevní mezižeberní svaly), tím se rozšiřují i plíce, protože kopírují pohyb hrudníku, do plic se nasává vzduch a vzniká v nich podtlak. Při výdechu se hrudník a plíce vracejí do původní polohy, díky své elasticitě a uvolněním svalů po vdechu, vzduch je vytlačován z plic. [6, 9] Při klidovém dýchání uskuteční člověk asi 15 dechů za minutu dechová frekvence (f). Plicní ventilaci měříme vyšetřovací metodou zvanou spirometrie. Měřené parametry se dělí na 13

statické (objemy, kapacity), které udávají velikost alveolárního prostoru a informují o restrikčních poruchách (omezení nebo ztráta dýchací plochy pro výměnu kyslíku a oxidu uhličitého), druhým jsou dynamické parametry (objemy), které ukazují proudění vzduchu v dýchacích cestách a podávají informace o obstrukčních poruchách plic. [9] Statické parametry: Množství vzduchu při klidovém dýchání (normálním nádechu a výdechu) označujeme jako dechový objem (VT) a jeho hodnota je asi 500 ml. Z toho asi 150 200 ml vzduchu se nedostane k alveolům, zůstává v prostoru dýchacích cest, neúčastní se výměny plynů a nazývá se anatomický mrtvý dýchací prostor (VD). Tento objem může být ještě navýšen kvůli ventilovaným alveolům, které nejsou schopny výměny dýchacích plynů, kvůli jejich nedostatečnému zásobení krví funkční mrtvý dýchací prostor. Člověk má schopnost po klidovém vdechu usilovně nadechnout ještě asi 2 500 3 000 ml vzduchu, to se nazývá inspirační rezervní objem (IRV). Stejnou schopnost má člověk i při výdechu, maximální objem, který může ještě vydechnout, po normálním výdechu se označuje jako exspirační rezervní objem (ERV), jeho hodnota činí asi 1 100 1 500 ml. Po maximálním výdechu přesto v plicích zůstává ještě asi 1200 1500 ml vzduchu, který označujeme jako reziduální objem (RV). Objem vzduchu, který může člověk usilovně vydechnout, po maximálním vdechu se nazývá vitální kapacita plic (VC), je dána součtem VT, IRV a ERV, její hodnota se pohybuje kolem 4 500 5 000 ml v závislosti na věku, výšce, hmotnosti a pohlaví člověka, dá se zvýšit trénovaností (např. hudebníci). Pokud sečteme VC a RV dostaneme celkovou plicní kapacitu (TLC), její objem je asi 6 000 ml. Objem vzduchu, který zůstane v plicích po normálním výdechu, se nazývá funkční reziduální kapacita (FRC), je dána součtem ERV a RV a jeho hodnota je asi 3 000 ml. Dynamické parametry: Objem vzduchu prodýchaný za minutu se nazývá minutová plicní ventilace (MV, VE), je to součin VT a f, při klidovém dýchání činí asi 7, 5 litrů za minutu. Maximální množství vzduchu, které z plic může člověk usilovně vydýchat za minutu, se nazývá maximální minutová ventilace (MMV), její hodnota činí 125 170 litrů za minutu. Objem vzduchu vydechnutý během jedné sekundy maximálním úsilím po maximálním nádechu se nazývá jednosekundová vitální kapacita (FEV1). [6, 9] Plíce se vyznačují svou pružností a mají tendenci se smršťovat, tato vlastnost se označuje jako elasticita plic (E), jedná se o retrakční sílu plic (elastický odpor). Tuto sílu musí překonat inspirační svaly při nádechu a při výdechu tato síla vrací hrudník (plíce) do klidové polohy. Elasticita určuje hodnotu plicní compliance (poddajnosti, C), která popisuje velikost 14

transpulmonálního tlaku (tlak mezi viscelární a parietální pleurou) potřebného pro změnu plicního objemu. Čím je plíce poddajnější, tím menší tlak je potřebný k dosažení potřebného objemu a naopak, čím je plíce méně pružná, tím je nutná větší síla k dosažení požadovaného objemu při nádechu. Tyto elastické vlastnosti plic udávají charakter ventilace a ovlivňují je různé faktory, patří sem stavba plic jsou složeny z elastických vláken, které se postupně s věkem mění ve vazivo. Druhým faktorem je povrchové napětí mezi alveolokapilární membránou a vzduchem, toto napětí je síla, která snižuje povrch alveolu, díky tlaku který v něm vytváří. Sílu povrchového napětí v alveolech zeslabuje látka obsahující fosfolipidy - surfaktant, který produkují pneumocyty. Surfaktant zvyšuje poddajnost plic, snižuje dechovou práci a udržuje rovnoměrnou ventilaci, jeho nepřítomnost vede ke kolapsu alveolů. [9] Odpor dýchacího systému zahrnuje několik dílčích odporů. Obsahuje elastický (statický) odpor plic a hrudníku, který je dán napětím elastických vláken plicní tkáně. Tento odpor je při dýchání překonáván pomocí dýchacích svalů. Dalším typem je neelastický (dynamický) odpor označovaný též jako tkáňový viskózní odpor, ten vzniká třením plicní tkáně, hrudníku, dýchacích svalů a orgánů v dutině hrudní. Patří sem také proudový odpor dýchacích cest, který závisí na druhu proudění a je to komplex odporů, které kladou dýchací cesty vzdušnému proudu. Pro překonání těchto odporů je potřebná dechová práce, která je vykonávána dýchacími svaly. Tato práce překonává elasticitu plicní tkáně, bude tím menší, čím bude poddajnost plic větší a dále překonává proudový odpor kladený dýchacími cestami, tady práce klesá s klesajícím odporem dýchacích cest. [9] Regulace dýchání zahrnuje několik složek a to regulaci chemickou, nervovou (centrální) a volní. Pro chemickou regulaci dýchání jsou důležité změny chemického složení krve po2, pco2 a ph, přitom se uplatňují dva druhy chemoreceptorů. Centrální chemoreceptory jsou umístěny na povrchu prodloužené míchy a reagují na změny ph. Periferní chemoreceptory se nachází na oblouku aorty a v karotických tělískách, reagují na snížení po2 (hypoxii), na zvýšení pco2 a na změnu ph. Nervová regulace má hlavní postavení, dává podnět ke vzniku základního dechového rytmu a přenáší informace potřebné k přizpůsobení ventilace požadavkům organismu. Při nervové regulaci dýchání jsou důležité skupiny neuronů, které se nachází v prodloužené míše a Varolově mostu. Spontánní rytmické dýchání je zajištěno činností neuronů dechového centra, dělíme je do dvou skupin a to neurony, které jsou uloženy dorzálně od prodloužené míchy inspirační neurony a ventrálně uložené neurony exspirační. Činnost neuronů je závislá na informacích z mechanoreceptorů reagujících na změnu napětí v plicích a dýchacích cestách. Při přerušení nervových drah pod prodlouženou míchou nastává zástava 15

dýchání. Volní dýchání zabezpečují respirační motoneurony, kterým dává impuls mozková kůra, díky tomu můžeme samovolně měnit frekvenci dýchání, zadržovat dech a měnit hloubku dechu. [9] K ochraně dýchací soustavy před porušením, škodlivými látkami a k udržení volné průchodnosti dýchacích cest slouží obranné dýchací reflexy, sem se řadí hlavně kašel a kýchání. Kašel slouží jako ochrana před vdechnutím cizího tělesa, k vykašlávání hlenu udržuje průchodnost dýchacích cest. Kýchání slouží k udržení průchodnosti nosní dutiny, nastává při podráždění nosní sliznice a chrání horní dýchací cesty. Před vdechnutím sousta při polykání nás chrání obranný reflex, kterým je uzávěr příklopky hrtanové (epiglottis). [6] 16

2.2 Nádory plic Nádory plic jsou závažným celosvětovým zdravotním a společenským problémem. Karcinom plic neboli bronchogenní karcinom zahrnuje zhoubné (maligní) nádory průdušek a plicního parenchymu. Maligní nádory jsou charakteristické rychlým infiltrativním růstem, poškozují a ničí okolní tkáně, často u 25 50 % nemocných zakládají vzdálená ložiska (metastázy). Do plic nejčastěji metastazují nádory prsu, štítné žlázy, ledvin, střev a varlete. Bronchogenní karcinom nejčastěji metastazuje do kostí (hrudní kost, páteř, žebra, stehenní kosti, kosti pánve), dále do CNS (mozku), jater a ledvin. Maligní nádory jsou často obtížně chirurgicky odstranitelné, avšak největší šanci na vyléčení mají osoby, u kterých je možné chirurgické odstranění nádoru. [10, 11, 13, 16] Podle Mezinárodní klasifikace nemocí (MKN klasifikace), kterou publikovala Světová zdravotnická organizace, se tyto zhoubné nádory značí kódy, kde C33 odpovídá průdušnici a C34 pro průdušky a plíce C34.0 náleží hlavnímu bronchu, C34.1 hornímu laloku, C34.2 střednímu laloku, C34.3 dolnímu laloku. [10, 16] V plicním parenchymu se mohou vyskytovat i nezhoubné (benigní) nádory (asi 10 %), které se odstraňují chirurgicky, mají oproti maligním nádorům pomalý a omezený růst, jsou ohraničené, zvětšují svůj objem a tím utlačují okolní tkáně a netvoří metastázy. [12, 21] 2.2.1 Rozdělení Bronchogenní karcinomy jsou děleny podle jejich histologického složení (složení nádorové tkáně), biologického chování (růst a šíření), podle jejich rozsahu a místa lokalizace. V klinické praxi má největší prognostický význam dělení podle biologických vlastností, to určuje i odlišnou volbu léčebného postupu u konkrétního typu karcinomu, zde uvádíme dvě skupiny karcinomů nemalobuněčné bronchogenní karcinomy (NSCLC) a malobuněčné bronchogenní karcinomy (SCLC). [19, 22] Nemalobuněčné bronchogenní karcinomy tvoří nejpočetnější skupinu onemocnění ze všech nemocných s plicními nádory (asi 75 80 %). Jejich růst je pomalejší oproti růstu u malobuněčných bronchogenních karcinomů a také šíření metastáz nastává později. Časná stadia jsou většinou léčena chirurgicky, u pokročilejších stádií se využívá k léčbě 17

radioterapie, klasická chemoterapie, nebo cílená terapie (biologická léčba). Do skupiny NSCLC patří spinocelulární (dlaždicobuněčný) karcinom, adenokarcinom nebo velkobuněčný karcinom. Pro malobuněčné bronchogenní karcinomy je charakteristický rychlý růst a časný výskyt vzdálených metastáz. Chirurgická léčba se indikuje jen výjimečně u časných stádií. Základní léčebnou metodou je chemoterapie a radioterapie [3, 12, 13, 14] Obrázek 2: Typy bronchogenního karcinomu 2.2.2 Klasifikace nádorů Pro zvolení vhodného léčebného postupu je důležité znát velikost a rozšíření nádoru Staging, protože léčba jednotlivých nádorů je rozdílná v závislosti na tom, jak je nádor pokročilý (stadium nádorového onemocnění). K určení stadia onemocnění se nejčastěji používá mezinárodně uznávané popisné charakteristiky nádorů zvané TNM klasifikace, která popisuje vlastnosti, velikost a rozšířená nádoru. Tato klasifikace popisuje anatomický rozsah nádorů, poskytuje informace o prognóze a slouží k posuzování výsledků léčby. Klasifikace zahrnuje tři parametry písmeno T (tumor) značí velikost primárního nádoru, písmeno N (noduli) označuje postižení regionálních uzlin a písmeno M (metastases) značí výskyt vzdálených metastáz. Aby mohla být TNM klasifikace použita na daný typ onemocnění, musí být histologicky ověřeno, zda se jedná o karcinom. Kategorie T, N, M vychází z klinického 18

vyšetření, ze zobrazovacích vyšetřovacích metod (RTG, CT, MR, PET, UZ a scintigrafické vyšetření skeletu), z endoskopického vyšetření (bronchoskopie) nebo chirurgické explorace. Tato Klasifikace se používá pro nemalobuněčné bronchogenní karcinomy, pro malobuněčné karcinomu se používá klasifikace zjednodušená. TNM klasifikace bronchogenního karcinomu (TNM klasifikace zhoubných novotvarů. 7. vydání 2009, česká verze 2011, ÚZIS, Praha): T N TX T0 Tis T1 T1a T1b T2 T2a T2b T3 T4 Primární nádor Primární nádor nelze hodnotit (prokázán jen na základě přítomnosti maligních buněk ve sputu, bronchiálním výplachu, ale nebyl prokázán zobrazovacími vyšetřovacími metodami nebo bronchoskopicky). Bez známek primárního nádoru Karcinom in situ Tumor menší nebo roven 3 cm v největším rozměru, obklopen plicní tkání nebo viscelární pleurou (při bronchoskopii nedosahuje hranice lobárního bronchu). Tumor velikosti maximálně 2 cm. Tumor větší než 2 cm, ale nepřesahující 3 cm. Tumor větší než 3 cm, ale nepřesahuje 7cm. Postihuje hlavní bronchus do vzdálenosti maximálně 2 cm od kariny, šíří se na viscelární pleuru, spojen s atelektázou nebo obstrukčním zánětem plic, který nepostihuje celou plíci. Tumor větší než 3 cm, ale nepřesahuje 5 cm. Tumor větší než 5 cm, ale nepřesahující 7 cm. Tumor větší než 7 cm, nebo jakékoliv velikosti šířící se do hrudní stěny, bránice, mediastinální pleury, parietálního listu perikardu. Tumor v hlavním bronchu ve vzdálenosti menší než 2 cm od hlavní kariny (bez jejího postižení), nebo tumor podmiňující atelektázu, obstrukční pneumonii celé plíce, nebo samostatný nádorový uzel (uzly) ve stejném laloku, jako primární nádor. Tumor jakékoliv velikosti, který se šíří do mediastina, srdce, velkých cév, průdušnice, jícnu, těl obratlů, hlavní kariny. Tumor tvořící samostatné nádorové uzly v jiném laloku stejnostranné plíce. Regionální uzliny 19

M NX N0 N1 N2 N3 MX M0 M1 M1a M1b nitrohrudní, skalenické a supraklavikulární uzliny Regionální lymfatické uzliny nelze hodnotit. V regionálních lymfatických uzlinách se nevyskytují metastázy. Výskyt metastáz v stejnostranných peribronchiálních, hilových uzlinách a v intrapulmonálních uzlinách. Výskyt metastáz ve stejnostranných mediastinálních, subkraniálních lymfatických uzlinách. Výskyt metastáz v druhostranných mediastinálních, hilových uzlinách. Výskyt metastáz v skalenických, supraklavikulárních lymfatických uzlinách na kterékoliv straně. Vzdálené metastázy Vzdálené metastázy nelze hodnotit. Vzdálené metastázy se nevyskytují. Výskyt vzdálených metastáz. Samostatný nádorový uzel (uzly) v druhostranném laloku. Tumor s uzly na pleuře. Maligní pleurální, perikardiální výpotek. Vzdálené metastázy. Podle TNM klasifikace se odvozují klinická stadia onemocnění, která určují rozsah onemocnění a podle kterých se vybírá nejvhodnější léčebný postup, tím se ovlivňuje i celková prognóza pacienta. [14, 25] Malobuněčné karcinomy jsou rozděleny do dvou klinických stádií: Limitované stadium (LD limited disease) Tumor ohraničený na jedno plicní křídlo s postižením mediastinálních nebo supraklavikulárních uzlin a může se vyskytovat stejnostranný pleurální výpotek. Extenzivní stádium (ED extensive disease) Toto stádium zahrnuje všechny ostatní formy onemocnění. TNM klasifikace u SCLC je možná a některými pracovišti preferovaná. [3, 13] 20

Nemalobuněčné karcinomy se dělí do čtyř stádií dle rozsahu a závažnosti onemocnění: [13] Stadium 0 Tis, N0, M0 Stadium IA T1a, N0, M0 T1b, N0, M0 Stadium IB T2a, N0, M0 Stadium IIA T1a, N1, M0 T1b, N1, M0 T2a, N1, M0 T2b, N0, M0 Stadium IIB T2b, N1, M0 T3, N0, M0 Stadium IIIA T1a, T1b, T2a, T2b, N2, M0 T3, N1, N2, M0 T4, N0, N1, M0 Stadium IIIB T4, N2, M0 jakékoliv T, N3, M0 Stadium IV jakékoliv T, jakékoliv N, M1a/b 2.2.3 Epidemiologie V roce 2013 byla celková incidence bronchogenního karcinomu v České Republice 61/100 000 osob a mortalita 50/100 000 osob, z toho incidence u mužů činila 84/100 000 a mortalita 71/100 000, incidence u žen byla 38/100 000 a mortalita 30/100 000. Karcinom plic patří v České Republice k druhému nejčastějšímu malignímu onemocnění u mužů, v příčinách úmrtí na zhoubné onemocnění zaujímá první příčku. Alarmující je nárůst onemocnění u ženské populace. Z hlediska České Republiky je nejvyšší výskyt onemocnění v Karlovarském a Ústeckém kraji, naopak nejnižší na Vysočině a kraji Zlínském. Více než polovina pacientů je diagnostikována v III. a IV. klinickém stádiu. 21

V celosvětovém měřítku je nejvyšší incidence v zemích střední a východní Evropy a Severní Americe, naopak nejnižší v Africe. Onemocnění se nejčastěji vyskytuje u osob ve věku 55 až 80 let. [18, 10, 15] Obrázek 3: Incidence a mortalita bronchogenního karcinomu u žen a mužů 22

2.2.4 Etiologie Vznik bronchogenního karcinomu ovlivňují jak endogenní příčiny, tak exogenní vlivy a také familiární a genetické faktory. 1 Aktivní kouření je nejdůležitější rizikový faktor podmiňující vznik bronchogenního karcinomu. Uvádí se, že 20 vykouřených cigaret denně během období delšího dvaceti let, stoupá riziko vzniku karcinomu plic až padesátkrát. Nejvíce ovlivňuje riziko vzniku tohoto onemocnění druh kuřiva (vyšší riziko při kouření cigaret, než doutníků a dýmek), počet cigaret vykouřených během dne, celková doba kouření během života a věk zahájení kouření, kvalita tabáku (obsah nikotinu a dehtových látek) i kvalita filtru. Riziko výskytu onemocnění snižuje zanechání kouření. Zvýšené riziko bronchogenního karcinomu mají nekuřáci, kteří jsou ve větší míře a dlouhodobě vystaveni tabákovému kouři (pasivní kouření). Dalším faktorem ovlivňujícím výskyt tohoto onemocnění je profesionální expozice kancerogenním vlivům - ionizující záření, radioaktivní látky, azbest, těžké kovy (arsen, rtuť, nikl, chrom) a další. Mezi rizikové faktory také patří extrémně znečištěné ovzduší (Ostravsko), chronická zánětlivá onemocnění plic (Chronická obstrukční plicní pneumonie apod.). [5, 8, 12, 15] 2.2.5 Klinické příznaky (Symptomatologie) Rakovina plic se obvykle vyvíjí bez jasných varovných signálů, proto je onemocnění většinou diagnostikováno až v pokročilejších stádiích, kdy se objevují varovné příznaky, ale tyto stádia onemocnění už většinou nelze řešit chirurgickým zákrokem. Někdy je bronchogenní karcinom počátečního stádia objeven při vyšetřování jiného onemocnění (např. při RTG, CT hrudníku). Mezi všeobecné nespecifické projevy onemocnění řadíme únavu, teplotu, nechutenství a pozvolný váhový úbytek. Příznaky karcinomu plic dělíme na lokální (závisí na lokalizaci a velikosti primárního nádoru), pokročilé (metastatické) a paraneoplastické příznaky. 2 [5, 10, 14] 1 Obrázky Rizikové faktory pro vznik bronchogenního karcinomu viz. přílohy 2 Obrázek Příznaky bronchogenního karcinomu viz. přílohy 23

Mezi počáteční symptomy z lokálního postižení se na prvním místě vyskytuje kašel (suchý, dráždivý až po produktivní s příměsí hlenu), ale většina pacientů ho přisuzuje kouření (chronický kuřácký kašel), nepomyslí na to, že by mohl signalizovat vážné onemocnění a proto nevyhledají lékařskou pomoc včas, většinou problém začnou řešit, až když se kašel zhoršuje a neustává, nebo při objevení dalších varovných příznaků. Zde je varovným signálem nově vzniklý dlouhotrvající kašel, který trvá déle než 3 4 týdny a objeví se u lidí, kteří netrpí chronickou bronchitidou, nebo jiným respiračním onemocněním těmto lidem by mělo být provedeno RTG vyšetření hrudníku. U kuřáků s chronickým kašlem sledujeme změnu charakteru kašle (větší frekvenci, intenzitu, dráždivost, úpornost), většinou suchý, dráždivý kašel při zánětlivých komplikacích přechází v kašel produktivní s vykašláváním sputa. Dalším varovným příznakem je hemoptýza vykašlávání sputa s příměsí krve, které se objevuje, když primární nádor zasáhne bronchiální cévu. K dalšímu příznaku patří opakované pneumonie (záněty plic), které neustupují po léčbě antibiotiky, nebo mají tendenci se obnovovat na stejném místě. I po léčbě, kdy se člověk cítí zdráv, je nutné provést kontrolní snímky plic několik týdnů po prodělané pneumonii, pokud pneumonický infiltrát neustupuje, je nutné provést důkladnější bronchoskopické vyšetření. Při lokálně pokročilém karcinomu plic se objevuje bolest na hrudníku, která má různé příčiny a charakter. Tupá, přetrvávající bolest nastává po proniknutí nádoru do hrudní stěny nebo mediastina (žeber, svalstva nebo kůže). U postižení pleury je bolest závislá na dýchání, při hlubším nádechu a kašli je bolest intenzivnější. Jako Pancoastův tumor označujeme lokálně pokročilou tumorózní infiltraci v oblasti plicního hrotu, která může postihovat brachiální plexus, krční sympatikus, hrudní nervy, žebra a obratle. Je spojen s příznaky jako je bolest stejnostranné paže a ramene, atrofií vnitřních svalů ruky a Hornerovým syndromem, který zahrnuje pokles víčka (ptózu), zúžení zornic (miózu), vkleslé oko do očnice (enoftalmus). Při zasažení mediastina, nervus laryngeus recurrens nádorem, nebo při jeho útlaku zvětšenými uzlinami se projevuje další příznak chrapot. Nervus laryngeus recurrens ovládá levou hlasivku, při jeho útlaku nastává stejnostranná paréza hlasivky. Dalším příznakem, může být syndrom horní duté žíly (vena cava superior), který vzniká při útlaku krku kvůli invazi tumoru, nebo zvětšenými uzlinami, v tomto důsledku dochází k nedostatečnému průtoku krve horní dutou žílou do pravé srdeční síně a to se projevuje dilatací žil na krku, otoky obličeje a krku, někdy provázené cyanózou. 24

U pacientů se také objevuje dušnost, která vzniká v důsledku růstu nádoru (u pokročilých nádorů), při infekčních komplikacích z obstrukce dýchacích cest nebo vznikem pleurálního výpotku, který utlačuje plicní parenchym. Pleurální výpotek často doprovází periferně rostoucí nádor, který se projevuje bolestí z pleurálního dráždění, nebo z postižení stěny hrudní. Tento výpotek vzniká kvůli prorůstání nádoru do pleurální dutiny, při metastazování do pleury, nebo při obstrukci lymfatických cév. Při regionálním šíření nádoru může dojít k zúžení jícnu (při zvětšení lymfatických uzlin), což vede k polykacím potížím (dysfagie), kdy je polykání pro pacienty obtížné, až bolestivé. Toto šíření nádoru může být také příčinou stenózy průdušnice, kdy u centrálních nádorů je nádorová infiltrace, která se projevuje pískavým, sípavým zvukem při dýchání (stridor). Projevem rozsáhlého onemocnění jsou mimoplicní příznaky, které vznikají v důsledku toho, že nádor metastazuje do ostatních orgánů. Dříve a mnohočetně metastazuje malobuněčný bronchogenní karcinom. Bronchogenní karcinom nejčastěji napadá centrální nervový systém (mozek), což způsobuje psychické či neurologické poruchy, bolesti hlavy, rozmazané vidění, slabost, malátnost a další. Dále metastazuje do skeletu, což se projevuje bolestmi v místě lokalizace a patologickými frakturami. Při výskytu metastáz v kostní dřeni může nastat anémie. Metastázy v játrech jsou většinou dlouho asymptomatické, pokud se jedná o mnohočetné metastázy, tak je projevem ikterus. Bronchogenní karcinom také často metastazuje do ledvin, nadledvin, perikardu, kůže, uzlin na krku, ale metastázy se mohou objevit v jakémkoli orgánu. [5, 10, 14, 15, 22, 21] Dalšími projevy nádoru jsou paraneoplastické projevy, jedná se o souhrn klinických projevů, které souvisejí s výskytem maligního nádoru, ale nejsou způsobeny přímým šířením primárního nádoru nebo vznikem či růstem metastáz (častější u malobuněčného karcinomu). Tyto projevy mohou jako první signalizovat onemocnění, jsou častější u malobuněčných karcinomů. Paraneoplastický syndrom vzniká produkcí biologicky aktivních substancí, které vylučuje nádor. Mezi tyto látky patří hormony, růstové faktory a cytokiny, ty způsobují metabolické, hematologické, kardiovaskulární, endokrinologické, kožní a neuromuskulární projevy. Patří sem paraneoplastické endokrinní syndromy, které jsou podmíněny sekrecí ektopických hormonů. Kvůli produkci proteinu podobného parathormonu vzniká zvýšená hladina vápníku v krvi (hyperkalcemie) a zvýšená koncentrace fosfátů v krvi (hyperfosfatemie), jsou časté u spinocelulárního karcinomu. Produkcí adrenokortikotropního 25

hormonu vzniká vysoká hladina kortisolu v krvi, která se projevuje Cushingovým syndromem, který je častý u malobuněčného karcinomu. Při nepřiměřené sekreci antidiuretického hormonu se objevuje pokles sodného kationtu v krevní plazmě (hyponatremie). Mezi muskuloskeletální projevy patří myopatie a také hypertrofická plicní osteoartropatie, která je častá u adenokarcinomu a je charakteristická paličkovitými prsty. Dále sem patří paraneoplastické projevy kožní zahrnující hyperpigmentaci, erytémy, dermatomyozitidu. Mezi neurologické projevy patří periferní neuropatie a encefalomyelopatie, hematologické projevy zahrnují migrující tromboflebitidy, anémie a trombocytózu. [4, 8, 10, 15] 2.2.6 Diagnostika Při podezření na karcinom plic je nutné provést u pacienta komplexní vyšetření, která prokáží nebo vyloučí přítomnost zhoubného nádoru. Při histologickém potvrzení zhoubného nádoru následuje staging stanovení rozsahu onemocnění. Mezi povinné vyšetření v diagnostice bronchogenního karcinomu patří odebrání anamnézy, fyzikální vyšetření, základní hematologické a biochemické vyšetření, RTG hrudníku, bronchoskopie, CT hrudníku (u SCLC i CT nebo MR vyšetření mozku) a UZ vyšetření orgánů v dutině břišní. Mezi doplňková vyšetření se řadí MR hrudníku, PET vyšetření, CT mozku, scintigrafii skeletu a thorakoskopii. [3, 19] Základem diagnostiky bronchogenního karcinomu je odebrání anamnézy od pacienta s následným fyzikálním (klinickým) vyšetřením. V anamnéze se zaměřujeme na kouření, vystavení pacienta rizikovým faktorům a rodinný výskyt, zjišťujeme délku trvání obtíží/příznaků a jejich intenzitu. Mezi základní fyzikální vyšetření patří pohled (inspekce, aspekce), pohmat (palpace), poklep (perkuze), poslech (auskultace). Při palpaci nejčastěji zjišťujeme zvětšení lymfatických uzlin, nadklíčkových uzlin, jater a sleziny, které může znamenat šíření nádoru. Pohledem zjišťujeme celkový stav pacienta, psychickou pohodu, pohyby, držení těla a horních končetin (vyklenutí nadklíčku a omezená hybnost horní končetiny ukazují na Pancoastův tumor). Poslechový obraz hrudníku je často normální, ale můžou se vyskytovat patologické poslechové nálezy (pískoty, oslabené dýchání), vymizelé dýchání a zkrácený poklep signalizují přítomnost pleurálního výpotku. Poklepem hrudníku lékař zjišťuje přítomnost pleurálního výpotku, projevuje se poklepovým zkrácením. Pacientům se udělá EKG, změří se tlak krve a tělesná teplota. Dále k základním vyšetřením patří 26

laboratorní vyšetření krve a moče, zjišťujeme přítomnost nádorových markerů krevní obraz + diferenciální rozpočet leukocytů, sedimentace erytrocytů. Základní vyšetřovací metodou k makroskopickému posouzení nádorového procesu je rentgenová diagnostika, kdy provedeme pacientovi skiagram hrudníku (rentgenový snímek plic) v posteroanteriorní i laterální projekci (projekce jsou na sebe kolmé), který může zobrazit patologie v plicní tkáni. Bočná projekce ukazuje lokalizaci nádoru v jednotlivých segmentech plicního laloku. Nálezy na skiagramu, které ukazují na výskyt bronchogenního karcinomu, jsou atelektázy (nevzdušnost plicní tkáně), obraz ložiskového zastínění (u nádorů nacházejících se periferně od plicního hilu periferní nádory), zvětšení plicního hilu (u nádorů v oblasti plicního hilu centrální nádory), pleurální výpotek, zánětlivá infiltrace plicní tkáně a rozšíření mediastina. Při hodnocení rentgenového snímku plic musí lékař hodnotit i stav skeletu žeber. Tato vyšetřovací metoda je nejdostupnější, nejčastěji prováděná, levná, není časově náročná, není nutná speciální příprava pacienta a díky nízké radiační zátěži ji můžeme opakovat. Její nevýhodou je malé prostorové rozlišení (kvůli sumaci do jiných struktur). Na skiagramu nemusí být jasný nález patologie, proto se přistupuje k podrobnějším vyšetřením pomocí moderních zobrazovacích metod, které mají vyšší prostorové a časové rozlišení. Obrázek 4: RTG plic s nálezem karcinomu plic Jako další přesnější metodu volíme výpočetní tomografii (CT) hrudníku a mediastina, které nám poskytne detailnější obraz rozsahu primárního nádoru. Používá se multidetektorové (spirální) CT (MDCT) s multiplanární rekonstrukcí ve třech základních rovinách, které dovede zobrazit i menší nádorová ložiska. Při vyšetření zjišťujeme prorůstání nádoru mimo plicní tkáň (do mediastina, pleury a hrudní stěny). Posuzuje se také postižení regionálních lymfatických 27

uzlin (velikosti do 1 cm jsou nepatologické), zvětšení uzlin však nemusí vždy ukazovat na nádorovou infiltraci. Na přítomnost nádoru ukazuje přítomnost solitárního plicního uzlu. Pro posouzení šíření nádoru lymfatickými cestami použijeme metodu vysokého rozlišení HRCT (hight resolution). Doplňujícím vyšetření je také CT břicha, kde zjišťujeme přítomnost metastáz v játrech a nadledvinách. Toto vyšetření se provádí za použití jódové kontrastní látky. Příprava na toto vyšetření zahrnuje hydrataci pacienta, pacient musí přijít lačný, musíme zajistit žilní vstup. Vzácněji se indikuje magnetická rezonance (MR), vykazuje vysoké rozlišení měkkých tkání a poskytuje přesnější rozlišení nádorové infiltrace od měkkých tkání, umožňuje stanovit rozsah nádoru, který se nachází v plicním hrotě (Pancoastův tumor), také umožňuje posoudit prorůstání nádoru do hrudní stěny (+ infiltraci bránice a perikardu). Toto vyšetření se provádí s použitím paramagnetické kontrastní látky. Z dalších vyšetřovacích metod se využívá pozitronová emisní tomografie (PET), nebo spojení PET/CT u pacientů indikovaných k radikální radioterapii v plánovací poloze. Metoda, která umožňuje rozeznat malignitu od benignity a senzitivně zobrazuje samotný nádor, postižené uzliny i vzdálené metastázy. K vyšetření se využívá fluordeoxyglukóza (FDG), její vysoká akumulace a metabolismus. Napomáhá ke správnému určení rozsahu a stadia nemoci, tím upřesňuje možnost operačního výkonu. Tato vyšetřovací metoda také patří k ekonomicky náročnějším a méně dostupným metodám. Před vyšetřením musí pacient minimálně 6 hodin lačnit, důležitá je také hydratace. Dle aktuálních doporučení by PET mělo patřit k standardnímu vyšetření u pacientů s kurativním záměrem léčby. Může odhalit vzdálené metastázy. Anamnéza, klinické vyšetření a zobrazovací metody neurčí definitivní diagnózu, definitivní je morfologická diagnóza, což je výsledek histologického/cytologického vyšetření. Základní diagnostickou metodou je bronchoskopie. 3 Je to invazivní endoskopická vyšetřovací metoda, využívající většinou ohebný (flexibilní) optický nástroj zvaný bronchoskop (fibrobronchoskop). Metoda zobrazí změny bronchiálního stromu a umožňuje odebrání vzorku tkáně pro histologické/cytologické vyšetření. Odběr biologického materiálu pro další zkoumání se provádí různými metodami např. aspirací katétrem se provádí odběr sekretu z dýchacích cest, odběr materiálu k histologickému vyšetření pomocí speciálních 3 Obrázek Bronchoskopie viz. přílohy 28

klíštěk, odběr k cytologickému hodnocení stěrem pomocí speciálního kartáčku, bronchoalveolární laváží, výplachem bronchů nebo punkcí. V současnosti se častěji využívá autofluorescenční bronchoskopie, která poskytuje přesnější a včasnější diagnostiku. Jedná se o metodu využívající monochromatické světlo (o stejné vlnové délce modré světlo) k ozáření tkání. Po ozáření vznikají rozdíly mezi tkáněmi, kdy tkáň nádorová vyzařuje světlo o jiné vlnové délce, než tkáň zdravá malignita se projevuje změnou barvy pozorovaného světla na tmavě červenou barvu. Touto metodou můžeme diagnostikovat karcinom plic, i časné přednádorové změny ve sliznici bronchů. Bronchoskopie se provádí u centrálně lokalizovaných nádorů. Pokud se tumor nachází v místě, kam nedosáhne bronchoskop a nemůže se tedy provést odběr vzorku tkáně, použijeme metodu zvanou perkutánní plicní biopsie pod CT kontrolou, ta zahrnuje odběr vzorku tkáně u periferních nádorů pomocí punkční jehly. K zjištění postižení mediastina a stavu mízních uzlin se provádí endoskopické vyšetřovací metody mediastinoskopie 4 a thorakoskopie s případným odběrem vzorku tkáně z parietální a viscelární pleury. U videothorakoskopie je možné provést resekci části plicního parenchymu. Cytologické a histologické vyšetření zkoumá vzorek tkáně, který byl odebrán při bronchoskopii, nebo biopsii. Histologické vyšetření určí, zda se jedná o SCLC nebo NSCLC a určení stadia onemocnění. Při posuzování, zda je u pacienta vhodný operační zákrok, využíváme metodu zvanou spirometrie, dle které se určuje rozsah resekce. Jedná se o funkční vyšetření plic, informující o stavu plicní tkáně a průchodnosti dýchacích cest. Vyšetřením získáme základní plicní objemy, stav ventilace a odlišujeme základní ventilační poruchy restrikci a obstrukci. K detekci metastáz v dutině břišní (v játrech a orgánech retroperitonea) se provádí sonografické vyšetření břicha. Při stanovení kostních metastáz využíváme scintigrafii skeletu, která je u malobuněčného karcinomu součástí základní diagnostiky, u nemalobuněčného karcinomu se indikuje pacientům s podezřením na kostní metastázy. Také CT, MR vyšetření mozku je součástí základní diagnostiky u malobuněčného karcinomu, u nemalobuněčného je indikováno při klinických známkách poškození mozku (závratě, nevolnost, zvracení a parézy). 4 Obrázek Mediastinoskopie viz. přílohy 29

Moderní zobrazovací metody v diagnostickém procesu musí plnit určitá pravidla, metody vyšetření volíme dle jejich dostupnosti, výtěžnosti, škodlivosti pro lidský organismus a v neposlední řadě je důležitá také ekonomická stránka technik. [4, 8, 10, 12, 14, 19, 22] 2.2.7 Léčba V terapii bronchogenního karcinomu se uplatňuje multidisciplinární tým odborníků, kam patří pneumolog (pneumoonkolog), radiační onkolog, klinický onkolog, chirurg, radiační fyzik, radiologický asistent a patolog, popřípadě psycholog. Volba terapie závisí na histologickém typu a rozsahu tumoru (stagingu) a na jeho zařazení do TNM klasifikace. Při plánování léčby se musí zohlednit celkový výkonnostní stav pacienta (Performance Status) a přidružená onemocnění. Zohlednění všech výše uvedených okolností je možné určit, který léčebný postup bude pro pacienta nejprospěšnější a bude mít nejméně nežádoucích účinků. [8, 19, 22] Mezi základní léčebné postupy patří chirurgický zákrok, radioterapie, chemoterapie, biologická (cílená) léčba a jejich kombinace. Léčebný postup se u nemalobuněčného a malobuněčného karcinomu liší, u malobuněčného karcinomu se chirurgický výkon indikuje jen vzácně. [12] Volbu terapie onemocnění volíme dle léčebného záměru u konkrétního pacienta. Pokud máme za cíl pacienta vyléčit, volí se kurativní léčba. Úspěšnost léčby spočívá v přežití pacienta po dobu pěti let bez návratu onemocnění. Při paliativním záměru se snažíme u pacienta snížit symptomy onemocnění a zpomalit růst nádoru. U pacientů, kteří nemají naději na vyléčení, ani na zastavení šíření nádoru je indikována symptomatická, podpůrná léčba, kdy se snažíme udržet přiměřenou kvalitu pacientova života a také tlumit bolesti spojené s onemocněním. [21] Relativně častou komplikací pokročilého zhoubného nádoru plic je vznik Syndromu horní duté žíly. Jedná se o stav, kdy nádor začne utlačovat horní dutou žílou, a tím brání odtoku krve z hlavy, krku, horních končetin a horní části hrudníku. To se projeví otokem těchto částí těla, dilatací podkožních žil, cyanózou, dušností a bolestí hlavy. Stav obvykle vyžaduje antiedematozní léčbu kortikosteroidy a event. aplikací systémové chemoterapie v případě SCLC. Pokud nelze aplikovat chemoterapii, použije se ihned radioterapie, kde je cílovým objemem mediastinum. Při NSCLC je metodou první volby radiační léčba. Aplikuje 30