Bezpečnost a účinnost certolizumab pegolu v léčbě revmatoidní artritidy

farmakoterapeutické postupy Bezpečnost a účinnost certolizumab pegolu v léčbě revmatoidní artritidy MUDr. Martina Olejárová, CSc. Revmatologický ústav, 1. LF UK a subkatedra revmatologie IPVZ, Praha Souhrn Olejárová M. Bezpečnost a účinnost certolizumab pegolu v léčbě revmatoidní artritidy. Farmakoterapie 2011;7(3):335 341. Inhibitory hlavního prozánětlivě působícího cytokinu TNF-α významně zlepšily průběh onemocnění i prognózu pacientů s revmatoidní artritidou (RA). Certolizumab pegol je monoklonální protilátka proti TNF-α nové generace. Na rozdíl od inhibitorů první generace obsahuje pouze Fab část protilátky proti TNF, namísto Fc části imunoglobulinu jsou na Fab část navázány dvě molekuly polyethylenglykolu. Tato modifikace příznivě ovlivňuje farmakokinetiku léku (prodlužuje jeho biologický poločas eliminace) i jeho farmakodynamický účinek. Certolizumab pegol nevede k aktivaci komplementu, cytotoxickým reakcím ani apoptóze aktivovaných imunitních buněk, čímž se odlišuje od ostatních monoklonálních protilátek proti TNF-α. Certolizumab pegol je v kombinaci s methotrexátem velmi účinným prostředkem terapie RA, který snižuje aktivitu onemocnění, zpomaluje rentgenovou progresi, zlepšuje funkční postižení, snižuje pracovní neschopnost a zlepšuje kvalitu života. Lze jej v případě potřeby, např. při nesnášenlivosti methotrexátu, užít i v monoterapii. Nežádoucí účinky jsou charakterem a frekvencí srovnatelné jako u ostatních inhibitorů TNF-α, před zahájením léčby je proto třeba vyloučit latentní tuberkulózu i jiné závažné infekce (např. virové hepatitidy) a pacienty během léčby podle doporučených postupů pečlivě sledovat. Terapie RA certolizumabem začíná úvodní dávkou 400 mg s. c. v týdnu 0, 2 a 4 a dále pak pokračuje v dávce 200 mg s. c. každé 2 týdny. Klíčová slova certolizumab pegol, revmatoidní artritida, inhibitory TNF-α Summary Olejárová M. Efficacy and safety of certolizumab pegol in the treatment of rheumatoid arthritis. Farmakoterapie 2011;7(3):335 341. Inhibitors of TNF-α, the main pro-inflammatory cytokine, have demonstrated significant improvements in both the course of the disease and its prognosis in patients with rheumatoid arthritis (RA). Certolizumab pegol is a new- -generation monoclonal antibody targeting TNF-α. Unlike first-gene ration inhibitors, it consists only of the Fab fragment of an anti-tnf-α antibody, with two polyethylene glycol molecules bound to the Fab part instead of the Fc part of an immunoglobulin. This modification results in improved pharmacokinetics of the drug (extending its biological half life) as well as its pharmacodynamic effect. Certolizumab pegol does not activate the complement, neither does induce cytotoxic reactions or apoptosis of activated immune cells, and is thus different from all other monoclonal anti-tnf-α antibodies. Certolizumab pegol combined with methotrexate provides a very effective means of RA therapy, reducing the activity of the disease, slowing down its radiological progression, improving RA-related disability, reducing incapacity for work, and improving the quality of life. If necessary, it can also be used as a single agent, e.g. in patient with methotrexate intolerance. The character and occurrence rates of adverse effects are comparable to those of other TNF-α inhibitors; accordingly, it is necessary to rule out latent tuberculosis as well as other serious infections (e.g. virus hepatitis), and patients should be followed-up carefully over the course of therapy according to recommended guidelines. Therapy of RA with certolizumab starts with the initial dose of 400 mg SC in weeks 0, 2, and 4, and is then continued as 200 mg SC every 2 weeks. Key words certolizumab pegol, rheumatoid arthritis, TNF-α inhibitors Úvod Revmatoidní artritida (RA) je chronické zánětlivé revmatické onemocnění, jehož léčba doznala v posledních deseti letech převratných změn a v nejbližších letech budeme ne- 2011;7(3):233 380 335

farmakoterapeutické postupy pochybně svědky dalších pokroků v léčbě tohoto závažného onemocnění. RA postihuje přibližně 1 % populace, častěji ženy, začíná zpravidla u jedinců mladšího až středního věku a svého nositele pak provází až do konce jeho života. Choroba zkracuje život nemocného zejména svými komplikacemi o přibližně 10 let a z farmakoekonomického pohledu patří co do přímých i nepřímých nákladů k nejdražším chorobám vůbec. Zlomovým okamžikem v léčbě revmatoidní artritidy a jiných zánětlivých revmatických onemocnění bylo rozpoznání úlohy hlavního prozánětlivě působícího cytokinu TNF-α a zavedení jeho inhibitorů do léčby RA, ankylozující spondylitidy a psoriatické artritidy. Inhibitory TNF-α první generace přinesly významné zlepšení prognózy i kvality života nemocných s těmito chorobami. Nicméně v souvislosti s touto léčbou a dalšími poznatky z dlouhodobého sledování vyvstávají nové otázky a problémy, především problematika dlouhodobé bezpečnosti léčby z hlediska výskytu závažných infekcí, zejména reaktivace latentní tuberkulózy. Současná doporučení pro terapii revmatoidní artritidy Základem léčby RA jsou v současnosti tzv. chorobu modifikující léky (DMARD disease-modifying antirheumatic drugs) syntetické a biologické, jež mohou v kombinaci s glukokortikoidy, nesteroidními antirevmatiky (NSA) a nefarmakologickými postupy (fyzioterapie, ergoterapie, psychoterapie) významně zlepšit průběh i prognózu tohoto závažného onemocnění. Pozornost odborné revmatologické veřejnosti se v posledních letech obrací k časné léčbě, jejímž nezbytným předpokladem je časná diagnostika, neboť již řada autorů prokázala, že čím dříve je RA úspěšně léčena, tím je její prognóza lepší. 1 Byla rovněž odhalena obecná rizika nepříznivé prognózy RA, jež v klinické praxi pomáhají odhalit ty nemocné, které je třeba intenzivně léčit již od samého počátku onemocnění. Strategie léčby RA není jednoduchá, je odborně i časově náročná a vede ji lékař specialista revmatolog. V loňském roce byla publikována podrobná mezinárodní doporučení pro léčbu RA pracovní skupiny Evropské ligy proti revmatismu (EULAR), 2 na něž v krátké době navázala i doporučení České revmatologické společnosti. 3 Inhibitory TNF-α jsou indikovány u pacientů s aktivní RA, s nedostatečnou odezvou na terapii methotrexátem (MTX) a s nepříznivými prognostickými faktory (pozitivní revmatoidní faktor, pozitivní protilátky proti cyklickému citrulinovanému peptidu anti-ccp a časný rozvoj erozí). Podle evropských i českých doporučení je certolizumab indikován spolu s ostatními inhibitory TNF-α k biologické léčbě 1. linie. Charakteristika certolizumab pegolu Certolizumab je monoklonální protilátka proti TNF-α nové generace. Obsahuje pouze Fab část humanizované monoklonální protilátky proti TNF. Neobsahuje Fc část obrázek 1 Schéma molekuly certolizumab pegolu imunoglobulinu, která je zodpovědná za aktivaci komplementu. Místo Fc fragmentu jsou na Fab část navázány dvě molekuly polyethylenglykolu (obrázek 1). Tato chemická modifikace příznivě ovlivňuje farmakokinetiku léku (prodlužuje biologický poločas eliminace) i jeho farmakodynamiku mechanismus účinku. Certolizumab pegol je registrován pod názvem Cimzia. Mechanismus účinku Certolizumab selektivně neutralizuje TNF-α, ale nevede k neutralizaci lymfotoxinu-α (TNF-β). Reaguje se solubilní i membránovou formou TNF-α, a to v závislosti na dávce. Protože certolizumab nemá Fc fragment, nevyvolává protilátkami či buňkami zprostředkovanou cytotoxicitu a nepůsobí apoptózu aktivovaných imunitních buněk ani degranulaci neutrofilů, čímž se odlišuje od ostatních monoklonálních protilátek proti TNF-α. Farmakokinetika Po subkutánním podání vrcholí plazmatické koncentrace certolizumab pegolu mezi 54 a 171 hodinami po injekci, biologická dostupnost po subkutánním podání je přibližně 80 % ve srovnání s intravenózním podáním. Kovalentní vazba proteinů na polyethylenglykol prodlužuje eliminaci certolizumabu (snížení vylučování ledvinami, snížení proteolýzy, snížení imunogenicity). Biologický poločas eliminace je přibližně 14 dní, není závislý na dávce, ovlivňuje ho však přítomnost protilátek proti certolizumab pegolu a hmotnost pacienta. Přítomnost těchto protilátek zvyšuje jeho clearance až trojnásobně. Clearance u pacienta o hmotnosti 70 kg je o 29 % nižší než u pacienta o hmotnosti 40 kg a o 38 % vyšší než u nemocného s hmotností 120 kg. U starších pacientů a nemocných s lehkou poruchou renálních funkcí není nutné snižovat dávku. Při středně těžkých a těžkých poruchách funkce ledvin nebyl certolizumab dosud zkoušen. 336 www.farmakoterapie.cz

farmakoterapeutické postupy Účinnost certolizumab pegolu u aktivní revmatoidní artritidy Klinická účinnost certolizumabu u RA byla hodnocena v několika studiích, přičemž tři z nich byly randomizované, kontrolované a dvojitě zaslepené, s velkým počtem pacientů. V první, pilotní placebem kontrolované klinické studii u RA, byl certolizumab pegol aplikován v intravenózní infuzi v dávce 1 mg, 5 mg a 20 mg celkem 36 pacientům s aktivní RA. 4 Jednalo se o studii II. fáze, do které byli zařazeni pacienti s těžkou aktivní a poměrně pokročilou RA (průměrná délka trvání nemoci 13 let) refrakterní k dosavadní léčbě (selhání průměrně 5 chorobu modifikujících léků nebo experimentálních terapií). I přes tuto skladbu pacientů byla účinnost certolizumab pegolu statisticky významně lepší než účinek placeba. Klinická odpověď byla hodnocena ve 4. a 8. týdnu podle ACR (American College of Rheumatology) 20. Po 4 týdnech byl nejlepší účinek pozorován u dávky 5 mg/kg (odpověď podle ACR 20 dosáhlo 87,5 %), účinnost dávky 1 mg/kg a 10 mg/kg byla rovněž velmi dobrá (50 % a 62,5 %) a statisticky významně lepší než u placeba (16,7 %). Po osmi týdnech od infuze byla odpověď ACR 20 stále velmi uspokojivá 25 %, 75 % a 75 % oproti 16,7 % ve skupině placeba, účinek dávek 5 mg/kg a 10 mg/kg byl již v této době srovnatelný (75 %). Odpovědi ACR 50 dosáhlo u jednotlivých dávek aktivní léčby 12,5 %, 12,5 % a 50 % pacientů tohoto kritéria nedosáhl žádný z pacientů na placebu. Léčba byla velmi dobře snášena, závažné účinky v této krátkodobé pilotní studii nebyly pozorovány. 4 Rozsáhlá randomizovaná studie RAPID (Rheumatoid Arthritis PreventIon of structural Damage) 1 hodnotila účinnost certolizumab pegolu na velkém souboru nemocných s aktivní revmatoidní artritidou s nedostatečnou odpovědí na léčbu MTX (n = 982). Pacienti pokračovali v léčbě obrázek 2 Klinická odpověď při léčbě methotrexátem a kombinací certolizumab v dávce 200 mg nebo 400 mg + methotrexát (studie RAPID 1) (Podle 4) MTX, ke které bylo přidáno placebo nebo certolizumab pegol v iniciální dávce 400 mg v týdnech 0, 2 a 4 s následnou dávkou 200 mg nebo 400 mg jednou za dva týdny. Primárními parametry účinnosti byly klinická odpověď na léčbu v týdnu 24 a morfologická rentgenová progrese v týdnu 52. 5 Do studie bylo finálně zařazeno celkem 982 pacientů; celou studii v délce 52 týdnů dokončilo 255 ze 393 pacientů (64,9 %), kteří byli léčeni certolizumabem 200 mg a MTX, a 274 ze 390 pacientů (70,3 %) léčených certolizumabem 400 mg a MTX. Ve skupině placeba studii dokončilo z původně randomizovaných 199 pouze 43 pacientů (21,6 %). Nejčastější příčinou ukončení účasti ve studii byla nedostatečná účinnost; v 16. týdnu proto studii ukončilo již 62,8 % nemocných, jimž bylo podáváno placebo. Primárního cíle vyšší klinické odpovědi podle ACR 20 oproti placebu ve 24. týdnu bylo dosaženo při obou terapeutických režimech. Ve skupině léčené MTX a nižší dávkou certolizumabu dosáhlo této odpovědi celkem 58,8 % pacientů, ve skupině s vyšší dávkou certolizumabu pak 60,8 %, zatímco ve skupině placeba pouze 13,6 %. Rozdíly mezi oběma typy aktivní léčby a placebem byly statisticky významné již od prvního týdne a dále po celou dobu sledování. Účinnost dvou různých dávek certolizumabu však byla v průběhu studie srovnatelná výsledky obou skupin se po celou dobu léčby statisticky významně nelišily. Rovněž klinické odpovědi podle ACR 50 a ACR 70 byly v obou skupinách MTX + certolizumab statisticky významně vyšší než ve skupině MTX + placebo (obrázek 2). Nástup účinku certolizumabu byl velmi rychlý, k částečnému zlepšení artritidy došlo již týden po aplikaci první dávky a účinnost se dále zvyšovala až do 12. týdne. Dosažené zlepšení přetrvávalo až do konce studie. Významné rozdíly byly pozorovány i při hodnocení jednotlivých parametrů účinnosti komponent klinické odpovědi podle ACR (počet oteklých kloubů, počet bolestivých kloubů, celkové hodnocení lékařem a pacientem, bolest kloubů apod.). Fyzická funkce, hodnocená pomocí skóre HAQ (Health Assessment Questionnaire), se v této studii také významně zlepšila v obou skupinách léčených certolizumabem při srovnání s placebem (p < 0,001), přičemž rozdíly byly rovněž statisticky významné již od prvního týdne sledování. 5 Druhá klinická studie (RAPID 2) měla podobné uspořádání a rovněž hodnotila účinek kombinace certolizumabu (ve dvou dávkovacích schématech) s MTX oproti monoterapii MTX u aktivní revmatoidní artritidy. 6 Randomizováno bylo celkem 619 pacientů, kteří užívali po dobu 24 týdnů methotrexát s placebem nebo s certolizumab pegolem subkutánně v iniciální dávce 400 mg v týdnech 0, 2 a 6 s následnou dávkou 200 mg nebo 400 mg každé dva týdny. Studii dokončilo pouze 17 pacientů na placebu, zatímco u skupin léčených kombinací MTX s certolizumabem 200 mg a 400 mg dokončilo léčbu podle schématu studie 70,7 % a 73,6 % pacientů. Pacienti, kteří nedosáhli klinické odpovědi podle ACR 20 ve 12. a 14. týdnu, byli z dvojitě zaslepené studie vyřazeni a pokračovali ve studii otevře- 338 www.farmakoterapie.cz

farmakoterapeutické postupy obrázek 3 Vývoj fyzické funkce (index HAQ) při léčbě certolizumabem a placebem (studie FAST4WARD) né, kdy již byli všichni pacienti léčeni certolizumab pegolem v dávce 400 mg každé dva týdny. Klinická odpověď podle ACR 20 byla hodnocena ve 24. týdnu a dosáhlo jí 57,3 % pacientů léčených nižší dávkou certolizumabu, 57,6 % pacientů léčených vyšší dávkou certolizumabu a jen 8,7 % ve skupině placeba. Rozdíly byly statisticky vysoce významné (p < 0,001), stejně tak i rozdíly v odpovědi podle ACR 50 a ACR 70. Podobně jako ve studii RAPID 1 byl i v této studii zaznamenán rychlý nástup účinku certolizumabu zlepšení bylo patrné již první týden po zahájení léčby. Při hodnocení účinnosti pomocí skóre DAS 28 byla rovněž pozorována významně lepší účinnost certolizumabu oproti placebu. Ve skupině s nižší dávkou pokleslo skóre DAS 28 o 2,27, ve skupině s vyšší dávkou o 2,46 a ve skupině placeba pouze o 0,5. Velmi významné bylo i zlepšení funkce index HAQ se zlepšil v obou skupinách s certolizumabem o 0,50, ve skupině placeba se naopak zhoršil o 0,14. 6 Vliv certolizumabu na rentgenovou progresi RA Rentgenová progrese byla sledována u nemocných s RA léčených MTX a certolizumabem nebo MTX a placebem ve studii RAPID 1. 5 Morfologická progrese byla hodnocena po 52 týdnech léčby pomocí modifikovaného Sharpova skóre. Rozdíly byly statisticky významné a prokázaly schopnost certolizumab pegolu brzdit rentgenovou progresi RA. Ve skupině MTX + placebo se modifikované Sharpovo skóre během roku zhoršilo o 2,8; ve skupinách léčených kombinací MTX + certolizumab pegol se skóre zhoršilo ve skupině léčené kombinací s certolizumabem 200 mg o 0,4 a ve skupině s certolizumabem 400 mg pouze o 0,2 progrese tak byla statisticky významně menší. Primárním cílem analýzy bylo hodnocení rentgenové progrese v 52. týdnu, ale statisticky významné rozdíly modifikovaného Sharpova skóre mezi skupinami s certolizumabem a placebem byly pozorovány již ve 24. týdnu. Zpomalení rentgenové progrese se týkalo jak počtu erozí, tak i zúžení kloubní štěrbiny. Při morfologické rentgenové progresi bylo dále zjištěno, že ve skupinách léčených MTX a certolizumabem bylo po 52 týdnech bez rentgenové progrese 69,0 % (200 mg) a 71,6 % (400 mg) pacientů, kdežto ve skupině placeba jen 51,9 % pacientů. 5 Zpomalení rentgenové progrese RA bylo prokázáno i ve studii RAPID 2. Modifikované Sharpovo skóre se ve skupině placeba zhoršilo během 6 měsíců sledování o 1,2, zatímco ve skupinách léčených certolizumabem se skóre prakticky nezměnilo (rozdíly oproti vstupním hodnotám byly jen 0,2 a 0,4). 6 Účinnost certolizumab pegolu v monoterapii revmatoidní artritidy Dvojitě zaslepená randomizovaná studie FAST4WARD (efficacy and Safety of certolizumab pegol 4 Weekly dosage in RheumatoiD arthritis) 7 hodnotila účinek monoterapie certolizumab pegolem ve srovnání s placebem u aktivní RA. Do studie bylo zařazeno celkem 220 pacientů s aktivní chorobou, u nichž selhala léčba nejméně jedním chorobu modifikujícím lékem. Pacientům bylo v rámci studie podáváno subkutánně 400 mg certolizumab pegolu nebo placebo jednou za 4 týdny, léčba trvala 20 týdnů, sledování celkem 24 týdnů. Primárním cílem byla terapeutická odpověď podle ACR 20 ve 24. týdnu, které dosáhlo celkem 45,5 % pacientů ze skupiny aktivní léčby a jen 9,3 % pacientů ze skupiny placeba. Statisticky významné rozdíly v účinnosti byly pozorovány již od prvního týdne léčby a trvaly po celou dobu studie tedy až do 24 týdnů. Stejně tak byly statisticky významné rozdíly i v dalších stanovených parametrech účinnosti. Klinické odpovědi podle ACR 50 dosáhlo 22,7 % pacientů léčených certolizumabem (vs. 3,7 % u placeba), odpovědi podle ACR 70 dosáhli pouze pacienti na aktivní léčbě (5,5 %). Významné zlepšení bylo pozorováno ve srovnání s placebem i při hodnocení skóre DAS 28, fyzické 2011;7(3):233 380 339

farmakoterapeutické postupy funkce, kvality života aj. Index HAQ se ve skupině certolizumabu významně snížil, zatímco ve skupině placeba bylo zaznamenáno zvýšení (obrázek 3). Monoterapie certolizumabem se na základě této studie jeví jako dostatečně účinná; kombinace s MTX tedy není nezbytně nutná, a certolizumab v monoterapii tak představuje účinnou alternativu pro nemocné, kteří nesnášejí MTX, popřípadě jiné chorobu modifikující léky. 7 Vliv certolizumabu na produktivitu práce u nemocných s revmatoidní artritidou V roce 2009 byly publikovány výsledky analýzy, která hodnotila i pracovní produktivitu a absenci v práci ve vztahu k nemoci u pacientů s revmatoidní artritidou, kteří absolvovali léčbu ve studiích RAPID 1 a RAPID 2. 4,5,8 Před zahájením léčby bylo ve studiích RAPID 1 a RAPID 2 soustavně zaměstnáno 41,6 % a 39,8 % pacientů. Analýza zaměstnanosti metodicky pracovala s nově validizovaným dotazníkem, určeným pro hodnocení dopadu RA na pracovní produktivitu v zaměstnání a v domácnosti, na účast v životě rodinném, společenském a při aktivitách ve volném čase. 9 Kombinace MTX s certolizumabem významně příznivě ovlivnila pracovní produktivitu nemocných; ve skupinách s aktivní léčbou byl počet dní zameškaných pro nemoc, počet dní s pracovní produktivitou sníženou nejméně o polovinu i počet dní, který pacienti nemohli strávit s rodinou nebo aktivitami ve volném čase, významně nižší. Rozdíly byly patrné již po čtyřech týdnech léčby a byly statisticky významné po celou dobu sledování, tedy 12 měsíců u studie RAPID 1 a 6 měsíců u studie RAPID 2. Ve srovnání s placebem ušetřila terapie certolizumabem celkem 41,95 pracovního dne a 29,43 dne se sníženou pracovní produktivitou. Aktivní léčba také snížila počet dnů zameškaných pro nemoc v domácnosti i počet dnů s poklesem produktivity o více než 50 %. V přepočtu na jeden rok ušetřila aktivní léčba 52,10 dne v domácnosti plně zameškaných pro nemoc a celkem 36,61 dne se sníženou produktivitou práce. 8 Nežádoucí účinky a bezpečnost léčby Z krátkodobého pohledu je terapie certolizumab pegolem velmi dobře snášena. V místě aplikace se může vyvinout lehká reakce (erytém, svědění, hematom, bolesti, otok nebo podlitina), frekvence těchto reakcí se však v klinických studiích nelišila od placeba. Nežádoucí účinky dlouhodobé léčby jsou podobného charakteru jako u ostatních inhibitorů TNF-α. Jedná se o zvýšené riziko infekcí včetně oportunních (např. histoplasmóza, nokardióza, kandidóza) a reaktivaci latentní tuberkulózy; dosud otevřenou otázkou je vliv na incidenci zhoubných nádorů. Mohou se vyskytnout též bolesti hlavy a vzestup krevního tlaku, vyšší je i riziko progrese městnavého srdečního selhání. Vzácně se v souvislosti s léčbou popisují hematologické poruchy (pancytopenie včetně aplastické anemie, trombocytopenie, leukopenie), demyelinizační poruchy nebo křeče. Léčba může dále vyvolat vznik antinukleárních protilátek, méně často i lupus-like syndrom nebo prodloužení aptt u pacientů bez abnormalit koagulace. Nejzávažnějším problémem dlouhodobé léčby však zůstávají infekce. Ve studii RAPID 1 (n = 982) se nejčastěji objevovaly močové infekce a infekce horních a dolních cest dýchacích; závažné infekce byly častější u pacientů léčených certolizumabem. Popsáno bylo i pět případů tuberkulózy. Studie trvala 52 týdnů. 5 Ve studii RAPID 2 (n = 619) byly nejčastějším nežádoucím účinkem ve skupině certolizumabu rovněž močové a respirační infekce. Závažné infekce, vedoucí k hospitalizaci nebo úmrtí, se vyskytly pouze ve skupinách léčených certolizumabem, přičemž obě jeho různé dávky se frekvencí těchto závažných nežádoucích účinků nelišily. Ve skupině se 200 mg certolizumabu se vyskytly erysipel, diseminovaná tuberkulóza, peritoneální tuberkulóza, plicní tuberkulóza, gastroenteritida, infekce v operační ráně, periodontální absces a urosepse, ve skupině se 400 mg certolizumabu byly rovněž pozorovány erysipel, pneumonie, infekce horních cest dýchacích, dva případy sinusitidy a dva případy tuberkulózy. Celkem tedy bylo popsáno 5 případů tuberkulózy. 6 Ve studii FAST4WARD (n = 220, délka studie 24 týdnů) byla incidence infekcí nejnižší. Nežádoucí účinky byly většinou mírné, závažné infekce se vyskytly u 1,8 % pacientů (ve skupině placeba se nevyskytly vůbec), nebyl popsán žádný případ reaktivace latentní tuberkulózy ani oportunní infekce. 7 Ve dvou ze tří provedených klinických studií byl pozorován vyšší výskyt zhoubných nádorů. Ve studii RAPID 1 (n = 982, délka studie 52 týdnů) se vyskytlo v průběhu léčby celkem 12 malignit, přičemž pouze jeden případ byl pozorován ve skupině placeba (karcinom štítné žlázy). U nižší dávky certolizumabu bylo zaznamenáno celkem 7 malignit 3 případy bazaliomu, karcinom nadledviny, karcinom jater, karcinom jícnu a karcinom dělohy. U vyšší dávky certolizumabu (400 mg) byly hlášeny dva případy karcinomu jazyka, jeden maligní lymfom z B-buněk a jeden papilokarcinom. 5 Ve druhé ze studií (RAPID 2, n = 619, délka studie 24 týdnů) byly popsány celkem tři zhoubné nádory jeden ve skupině placeba (karcinom žlučníku), jeden ve skupině s certolizumabem 200 mg (zhoubný nádor varlete) a jeden případ kolorektálního karcinomu ve skupině 400 mg. 6 Ve studii FAST4WARD, jež však byla rozsahem nejmenší, nebyly hlášeny žádné malignity, u certolizumabu byly popsány pouze dva benigní nádory (fibrom dělohy, adenom příštítných tělísek). 7 Na základě výše uvedených údajů lze vyvodit, že dlouhodobá léčba certolizumabem pravděpodobně zvyšuje riziko vzniku malignit, přičemž nejvyšší riziko bylo zjištěno u pacientů s chronickou obstrukční plicní nemocí a kuřáků. Doporučení pro sledování bezpečnosti v klinické praxi Před zahájením léčby je třeba podobně jako u ostatních inhibitorů TNF vyloučit latentní tuberkulózu provést klinic- 340 www.farmakoterapie.cz

farmakoterapeutické postupy ké vyšetření včetně pečlivé anamnézy, tuberkulinový test, test Quantiferon, rentgen plic. Při hodnocení výsledků a stanovení dalších opatření postupujeme podle Doporučení České revmatologické společnosti pro sledování bezpečnosti biologické léčby. 10 Při průkazu latentní tuberkulózy je třeba nejprve zahájit léčbu tuberkulostatiky, a teprve za 3 měsíce je pak možné začít i s terapií certolizumabem. Podle vstupního nálezu pacienty po celou dobu terapie pravidelně kontrolujeme ve spolupráci s pneumologem. Při změně rtg nálezu či reaktivity testů je nutné podrobnější vyšetření. Při vzniku jakékoliv nové závažné infekce je nutné léčbu certolizumabem po dobu trvání infekce přerušit. Při léčbě certolizumabem může také dojít k reaktivaci viru hepatitidy B u pacientů, kteří jsou chronickými nosiči tohoto viru, je proto třeba před zahájením léčby vyšetřit sérologii hepatitidy B a nemocným s prokázanou hepatitidou B je třeba lék podávat s maximální opatrností za pravidelných kontrol jaterních enzymů a viremie. Dávkování a aplikace Certolizumab je indikován v kombinaci s methotrexátem pro léčbu středně až vysoce aktivní revmatoidní artritidy u dospělých pacientů, u kterých je odpověď na léčbu chorobu modifikujícími léky včetně methotrexátu nedostatečná. Na podkladě příznivých výsledků ve studii FAST4WARD jej lze podat i v monoterapii, pokud není léčba methotrexátem snášena nebo je kontraindikována. 7 U RA se doporučuje začít úvodní dávkou 400 mg s. c. (rozděleně ve dvou denních dávkách po 200 mg) v týdnu 0, 2 a 4 a dále pak podávat udržovací dávku 200 mg s. c. každé 2 týdny. Pokud nedojde během 12 týdnů ke zlepšení stavu, je třeba zvážit přínos této léčby a popřípadě ji ukončit. Závěr Certolizumab pegol představuje vítané rozšíření palety prostředků biologické léčby inhibitorů TNF-α. Jedná se o lék s minimálně stejnou účinností, jakou mají ostatní inhibitory TNF-α, a uspokojivým bezpečnostním profilem. Při dlouhodobé léčbě se však zvyšuje riziko vzniku závažných infekcí a reaktivace latentní tuberkulózy, což je skupinový účinek (class effect) inhibitorů TNF-α. Před zahájením léčby je proto třeba podle doporučeného schématu vyloučit latentní tuberkulózu a během léčby pacienta pečlivě sledovat, aby byly případné infekční komplikace co nejdříve diagnostikovány a léčeny. Literatura 1 Emery P, Breedveld FC, Dougados M, et al. Early referral recommendation for newly diagnosed rheumatoid arthritis: evidence based development of a clinical guide. Ann Rheum Dis 2002;61:290 7. 2 Smolen JS, Landewé R, Breedveld FC, et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying drugs. Ann Rheum Dis 2010;69:964 75. 3 Pavelka K, Vencovský J. Doporučení České revmatologické společnosti pro léčbu revmatoidní artritidy. Čes Revmatol 2010;18:182 191. 4 Choy EH, Hazleman B, Smith M, et al. Efficacy of a novel PEGylated humanized anti-tnf fragment (CDP870) in patients with rheumatoid arthritis: a phase II double-blinded, randomized, dose-escalating trial. Rheumatology (Oxford) 2002;41:1133 7. 5 Keystone E, Heijde D, Mason D Jr, et al. Certolizumab pegol plus methotrexate is significantly more effective than placebo plus methotrexate in active rheumatoid arthritis: findings of a fifty-two-week, phase III, multicenter, randomized, double- -blind, placebo-controlled, parallel-group study. Arthritis Rheum 2008;58:3319 29. 6 Smolen J, Landewé RB, Mease P, et al. Efficacy and safety of certolizumab pegol plus methotrexate in active rheumatoid arthritis: the RAPID 2 study. A randomised controlled trial. Ann Rheum Dis 2009;68:797 804. 7 Fleischmann R, Vencovsky J, van Vollenhoven RF, et al. Efficacy and safety of certolizumab pegol monotherapy every 4 weeks in patients with rheumatoid arthritis failing previous disease- -modifying antirheumatic therapy: the FAST4WARD study. Ann Rheum Dis 2009;68:805 11. 8 Kavanaugh A, Smolen JS, Emery P, et al. Effect of certolizumab pegol with methotrexate on home and work place productivity and social activities in patients with active rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2009;61:1592 600. 9 Osterhaus J, Richard L, Purcaru O. Discriminant validity, responsiveness and reliability of the rheumatoid arthritis-specific Work Productivity Survey (WPS-RA). Arthritis Res Ther 2009;11:R73. 10 Vencovský J a výbor České revmatologické společnosti. Bezpečnost biologické léčby doporučení České revmatologické společnosti. Čes Revmatol 2009; 17(3):146 160. 2011;7(3):233 380 341