Trombofilie a DIC syndrom v porodnictví Prof.MUDr.Jan Kvasnička,DrSc MUDr.Zuzana Kudrnová Trombotické centrum VFN Praha
Trombotické stavy v těhotenství dispozice: 1) fyziologická hyperkoagulace v 2. a 3.trimestru, která je způsobená těhotenskými hormony - výsledek : a) zvýšení hladiny koagulačních faktorů: fibrinogenu, F V, VII, VIII, vwf a inhibitorů fibrinolýzy-pai-1, PAI-2, TAFI c) snížení aktivity inhibitoru Proteinu S a vznik sekundárního syndromu APC rezistence při těhotenském zvýšení A1AT a aktivity protrombinu
těhotenská hyperkoagulace je však při fysiologické graviditě kompenzována : hemodilucí, zvýšením koncentrace inhibitorů TFPI, útlumem nespecifické (transplantační) imunitní reakce - snížení exprese adhezivních molekul E-selektin a ICAM-1 na povrchu endotelu, placentárními inhibitory koagulace např. annexin V, alfa-makroglobulin aj.
těhotenská hyperkoagulace Uvedená kompenzace těhotenské trombofilie však přestává platit při porodu a poté v šestinedělí. Hemostatické equilibrium se zde velmi snadno dekompenzuje neinhibovanou expresí většího množství tkáňového faktoru (TF) proto snadno vznikne DIC
Fyziologickou těhotenskou hyperkoagulaci navíc potencují: A) Dědičné trombofilie: FV Leiden ( 7% v populaci), Mutace F II G 20210A ( 2% v populaci ), deficit PC, AT III, PS, TM, Dědičně podmíněné zvýšení F VIII, F IX, F XI, MTHFR C677T s hyperhomocystenemií a j.
Fyziologickou těhotenskou hyperkoagulaci navíc potencují: A) získané trombofilie: způsobené produkcí zánětlivých cytokinů typu IL-1 ( IL-beta, TNF alfa, IFN gama ) autoimunní antifosfolipidový syndrom
TEN v těhotenství U těhotných je incidence ŽT 6 x vyšší než u netěhotných žen. U gravidních, které měly ŽT před těhotenstvím dochází často k jejímu opakování. Po císařském řezu má 3% operovaných ŽT, (po porodu vaginální cestou 0,08-1,2% ). Pokud není ŽT gravidních žen lege artis léčena končí až v 16% plicní embolií. Ginsberg J.(Chest,2001)
Absolutní riziko vzniku žilní trombózy v těhotenství riziko vzniku žilní trombózy z důvodu gravidity je 0.03 % Při dědičné trombofilii F V Leiden 3,3 %, při mutaci protrombinu 2,8 %, při deficitu antitrombinu 5,6 %, u deficitu Proteinu C 7,1%.
žilní trombóza v šestinedělí u 30% žen s žilní trombózu v šestinedělí se zjistí homoyzgotní mutace MTHFR 677 TT, v 11 % deficit antitrombinu III, u ostatních dědičných trombofilií je prevalence stejná jako u ŽT v těhotenství.
profylaxe žilní trombózy v graviditě Je doporučeno provést vyšetření FV Leiden, mutace FII, ATIII, PC, PS a AF sy u všech těhotných : které před graviditou prodělaly žilní trombózu, opakovaně potrácely, při preeklampsii. Důvodem je volba způsobu profylaxe ŽT během gravidity a v šestinedělí (ACCP 2004 )
profylaxe žilní trombózy v graviditě. 1.) Pokud těhotná : měla dříve 1x žilní trombózu s přechodným rizikem, nebo má asymptomatickou dědičnou trombofilii FVL, mutace FII ( heterozyg.) bez dalších rizikových faktorů - je do porodu doporučena dispensarizace. (ACCP 2004 )
Doporučení k profylaxi žilní trombózy v graviditě 2.) ale při vyšším risiku (deficit antitrombinu III, antifosfolipid.sy, nebo ostatní mutace FVL, F II - homoyzgot, nebo heteroyzgot + rizika : věk, obesita, nehybnost, prodělaná ŽT, opak. potraty aj. ) jsou doporučeny s.c. profylaktické dávky LMWH l x denně do doby porodu. (ACCP 2004)
Doporučení k profylaxi žilní trombózy v graviditě 3) při anamnéze : 1x žilní trombóza při deficitu AT III, nebo opakované žilní trombózy, nebo antikoagulační léčba do doby otěhotnění, jsou po celou dobu gravidity indikovány profylaktické / adjustované dávky (200 j/kg) LMWH s.c. (ACCP, 2004)
profylaxe žilní trombózy v šestinedělí 1.den po porodu se u všech ( ad 1-3) nasazuje: LMWH v profylaktické dávce s.c. a poté možno i warfarin, který se po dosažení INR >2,0 podává již samotný, profylaxe trvá nejméně 6 týdnů (6 měsíců u žen s opakovanou ŽT). dalších 6 měsíců je doporučeno telefonické poradenství (ACCP 2000)
Studie - profylaxe TEN s LMWH v průběhu gravidity. Trombotické centrum VFN Praha. Do studie bylo zařazeno 68 pacientek, které od počátku gravidity měly profylaxi Clexane 0,4 ml s.c. 1 x denně s pravidelnou kontrolou antitrombotického účinku po 6 týdnech ( profylaktická inhibice F Xa je 0,2-0,4 IU/ml). Cílem studie bylo zjistit: zda antitrombotický účinek LMWH ovlivní v průběhu gravidity fyziologický přírůstek hmotnosti, zvýšení fibrinogenu nebo alfa -1- antitrypsinu, nebo zda opakovaná aplikace LMWH nevyvolává fetomaternální krvácení ( nález HbF v krvi matky).
Charakteristika souboru N=68 těhotných žen, 23-40 let, průměr = 32 let Trombofilie (včetně duplicit) n=68 mutace FV-Leiden v heterozygotní konstituci mutace FV-Leiden v homozygotní konstituci mutace FII protrombin v heterozygotní konstituci mutace FII protrombin v homozygotní konstituci Počet ve skupině % 25 37% 3 4,5% 12 18% 3 4,5% antifosfolipidové protilátky + LA 10 15% mutace MTHFR 677 v homozygotní konstituci mutace MTHFR 677 v heterozygotní konstituci 11 16% 26 38% TEN v anamnéze n=68 Distální trombóza (z toho při OC, nebo v předchozí graviditě) Proximální trombóza (z toho při OC, nebo v předchozí graviditě) PE (z toho při OC, nebo v předchozí graviditě) Počet žen 13(7) 13 2(1) 2 3(1) 3 Jiné závažné * 5 3 Celkem Celkem 23(34%) *Jiné závažné tromboembolické příhody: trombóza mozkových splavů, paradoxní embolizace, trombóza v. jugularis, CMP, DIC v předchozí graviditě a jiné
Doporučená profylaktická dávka Clexane 0,4 ml s.c. Výsledky kontroly účinnosti u 68 gravidních žen. Správné profylaktické rozmezí anti Xa je mezi 0,2-0,4 IU/ml. 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% I. trimestr n = 68 74% 16% 10% < 0,2 0,2-0,4 > 0,4 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% II. trimestr n = 61* 83% 11% 6% < 0,2 0,2-0,4 > 0,4 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% III. trimestr n = 55** 78% 15% 7% < 0,2 0,2-0,4 > 0,4 *u 7 žen zvýšená dávka na Clexane 0,6 ml **u celkem 13 žen zvýšená dávka na Clexane 0,6 ml, Clexane 0,8 ml
Vliv vzrůstají hmotnosti na účinnost LMWH Negativní korelace mezi hmotností a koncentrací anti Xa 110 100 90 Hmotnost kg 80 70 60 50 40 30 Z celkového počtu n=68 pacientek Korelační koeficient = - 0,348 p<0,001 0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 anti XA IU/ml
Vliv vzrůstajícího BMI indexu v graviditě na účinnost LMWH Negativní korelace mezi BMI indexem a anti Xa 45 40 35 BMI index 30 25 20 15 10 0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 anti XA IU/ml Z celkového počtu n=68 pacientek Korelační koeficient = -0,292 p<0,005
Vliv proteinů akutní fáze na účinnost LMWH Fibrinogen Negativní korelace mezi Fbg a anti Xa 7 6 Fibrinogen (N=2-4 g/l) 7 6 5 g/l 4 FBG 5 4 3 2 1 Non pregnant Pregnant (7-19) Pregnant (21-29) Pregnant (31-39) 1 2 3 4 3 2 0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 anti XA Z celkového počtu n=68 pacientek Korelační koeficient = - 0,219 p<0,05
Vliv proteinů akutní fáze na účinnost LMWH Alfa-1 antitrypsin Negativní korelace mezi alfa-1 antitrypsinem a anti Xa 3,5 3,0 Alfa1antitrypsin (N=0,9-2 g/l) 3,0 2,5 g/l 2,5 2,0 1,5 Alfa-1 antitrypsin 2,0 1,5 1,0 0,5 1 2 3 4 Non pregnant Pregnant (7-19) Pregnant (21-29) Pregnant (31-39) 1,0 0,5 0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 anti XA Z celkového počtu n=68 pacientek Korelační koeficient = - 0,16 p<0,05
Negativní korelace mezi koncentrací D- dimerů a anti Xa Negativní korelace D-dimery a anti Xa 1400 1200 1000 800 D-dimery ug/l 600 400 200 0-200 -400 Z celkového počtu n=68 pacientek Korelační koeficient = -0,233 p<0,005 0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 anti XA
Komplikace U 1 pacientky se objevilo slabé krvácení z rodidel v prvním trimestru, bylo zvládnuto konzervativně, bez komplikací a změn KO (Nedáváme jej v souvislost s LMWH) Žádné závažné krvácení, alergická reakce, nebo HIT se v průběhu profylaxe neobjevily Průběh porodu a šestinedělí byl bez komplikací ( porodnice VFN, ÚPMD )
Fetální hemoglobin : průtoková cytometrie Negativní kontrola gravidní žena -0,03% HbA Pozitivní kontrola pupečníková krev-80,6% HbF Ředění 1:10- pozitivita HbF - 7,6% > 2 % pozitivní HbF u krvácení Naše pacientky u všech HbF < 2 %, negativní U všech vyšetřených gravidních pacientek na LMWH (n=24) ve třech trimestrech těhotenství HbF NEGATIVNÍ
profylaxe ŽT po císařském řezu před každým císařským řezem, zejména u žen starších 30 let, volíme profylaxi heparinem (nebo LMWH) s.c., pokud není kontraindikace ( pozn.při epidurální anestezii LMWH za 2 hodiny po odstranění katetru ), pokud se císařský řez indikuje při gestóze, přidává se před výkonem ještě antitrombin III 500-1000 j. i.v. - může dojít k předčasnému odloučení placenty, jedná se o akutní fetální kompromis!
preeklampsie Při preeklampsii je doporučena profylaxe nízkými dávkami acetylsalicylové kyseliny - 80 mg denně v kombinaci s profylaktickou dávkou nízkomolekulárního heparinu 1x denně s.c. ( ACCP 2004)
Definice DIC syndromu Druhotný rozvrat primární a sekundární hemostázy, dysregulace fibrinolytické aktivity a dysfunkce endotelu s hemoragickými nebo trombotickými projevy vedoucí k multiorgánovému selhání( MOF )
DIC různé projevy a různá léčba A) DIC při porodu : v 100% krvácení, th. krvácení substituce ( Fbg,plasma,EM) B) DIC při sepsi : v 75% multiorgánové selhání - th. mikrotrombotisace apc, antitrombin, heparin
DIC V PORODNICTVÍ Abruptio placentae, placenta praevia, accreta- - retroplacentární hematom s uvolnění TF Embolie plodovou vodou Manuální lýze placenty Mrtvý plod Preeklampsie ( HELLP sy) Intraovulární infekce
OBECNÁ STRATEGIE TERAPIE DIC Odstranění vyvolávající příčiny Regulace generalizované trombinové aktivity Restituce a udržení homeostázy
DIC při porodu - průběh a klinické projevy. prodromy manifestace DIC (krvácení) KO 1 2 3 4 hyperkoagulace ak. krvácení při porodu přechodné období stabilizace koagulace mikrotrombotizace: krvácení 2 4 hod. 0.5 2 hod. 8 24 hod. 48-72 hod... koagul. testy. koagul. testy,. ak. hemoragický šok (afibrinogenemie) léčba: 1 odstranění příčiny (s.c.), AT (heparin) 2 substituce Fbg, plasma, EM + bolus heparinu 5 000j. 3 heparin, AT, heparin 10 000j./24 hod. i.v. AT, substituce krevními přípravky dle laboratoře a ztrát
LÉČBA AKUTNÍHO KRVÁCENÍ při DIC Nefrakcionovaný heparin bolus 2500-5000 j. i.v., dále v infuzi při zástavě krvácení (APTT 45-50 s.) Antitrombin 1000 j. i. v. + (další 1000j v infuzi) 3-5 TU čerstvé mražené plazmy (20ml/kg) Fibrinogen 3-5 g i.v. ( kontrola trombín.test ) Erymasa dle odhadu ztrát, pak dle Hct Trombocytární náplav (trombo < 50 000/mm 3 ) Antifibrinolytika dle doporučení hematologa
ORIENTAČNÍ TEST SRÁŽENÍ KRVE S TROMBINEM Trombin + fibrinogen krev se srazí + 2 ml krve lyofilizovaný trombin Trombin + 0 krev se nesrazí= afibrinogenemie
LABORATORNÍ VYŠETŘENÍ PŘI ROZVOJI DIC Trombocyty etanolový test fibrinogen + D-diméry FDP APTT antitrombin
Poporodní krvácení při atonii při atonii dělohy většinou krvácení neustane ani při adekvátní substituční léčbě hemostyptiky tj. krevní ztráta stále převyšuje 30% krevního objemu (Hct < 0, 30) a krvácení z dělohy dále pokračuje
Lab.nálezy - Krvácení při atonii dělohy i při stabilizaci hemostázy za 2-3 hod po substituční léčbě DIC sy s afibrinogenemií. Pacientka Hct Tr x 10/l Fibrinogen g/l AT III č. průměr + SD průměr + SD průměr + SD průměr + SD 1 0,23 + 0,09 77,18 + 40,47 1,86 + 1,09 81,11 + 20,88 2 0,29 + 0,01 191,14 + 53,67 3,87 + 0,99 90,33 + 17,41 3 0,21 + 0,06 105,71 + 55,06 1,61 + 0,24 75,63 + 16,60 4 0,35 + 0,30 119,25 + 70,53 1,42 + 1,14 67,33 + 14,01 5 0,30 + 0,25 101,00 + 68,51 0,94 + 0,65 59,30 + 12,03
Další řešení krvácení při atonii dělohy po substituční léčbě 1.krok uterotonika 2.krok odstranění koagul a poševní tamponáda 3.krok možnosti : a) selektivní katetrizační embolizace uterinních arterií b) chirurgická intervence s devaskularizací dělohy ( podvaz arterií dělohy a ovarií), c) NovoSeven 100-140 µg/kg (! Fbg 1 gr/l, Tr 50x10 9 /l) 4.krok - při záchraně života rodičky hysterektomie
PREVENCE DIC PRIMÁRNÍ SEKUNDÁRNÍ nepřipustit zbytečnou porodnickou patologii záchyt všech stavů, kde je narušena hemokoagulace nutná profylaxe u těhotných se zvýšeným rizikem profylaxe u operačních porodů a potratů spolupráce s hematologem
VČASNÁ OPATŘENÍ PŘI RIZIKOVÝCH STAVECH Předčasné odlučování lůžka Dg.: UZ, Prevence: miniheparinizace, ukončení těhotenství Mrtvý plod Dg.: UZ, Prevence: miniheparinizace + ATB, ukončení těhotenství Intraov. infekce Dg.: biochem markery, UZ, CTG, Prevence: ATB + ukončení těhotenství Těžká preeklampsie, incip. HELP sy Dg.: vzestup Tk, JT, biochem. testů, Prevence: miniheparinizace, AT III, ukončení těhotenství Pooperační porodnické stavy (S.C., HY, paravag. hematomy) Dg.: UZ (volná tekutina v d. břišní), Prevence: rozsáhlá drenáž, včasná revize, zástava krvácení
Prevence DIC v těhotenství Včasné vyšetření trombofilie při stavech, spjatých s vysokým rizikem rozvoje DIC: při předčasném odlučování lůžka a vcestném lůžku, při porodu mrtvého plodu, při podezření na embolii plodovou vodou, při intraovulární a puerperální infekci,! trombofilie se může projevovat již několik hodin před krvácením a v této době stačí preventivně podat jen antitrombin (1000j) a heparin s.c. a provést SC
VAROVNÉ ZNÁMKY PRODROMŮ DIC NA PODKLADĚ LABOR. VYŠETŘENÍ vyšší fibrinogen > 5 g/l snížený antitrombin < 70 % zvýšení hladiny D-dimérů > 500 µg/l zvýšení CRP > 10 mg/l zvýšení počtu leukocytů ( trombocytů)
Závěr č.1 U gravidních žen je nutno vzhledem k možné potenciaci fyziologické hyperkoagulace provádět depistáž všech forem vrozené trombofilie: u osob s pozitivní osobní nebo rodinnou anamnezou ŽT, nebo u žen, které opakovaně potrácejí, nebo měly preeklampsii, mrtvý plod. Zde je pak možné provádět kontrolovanou profylaxi s LMWH.
Závěr č.2 Pokud dojde k porodnímu krvácení při DIC je nejprve třeba zabránit rozvoji posthemoragického šoku krystaloidy a poté na základě klinické diagnózy hned substituci Fbg, převody plasmy, AT a EM, v dalším průběhu substituci již dle laboratoře. Pokud krvácení při atonii dělohy pokračuje, je třeba volit další postup : uterotonika, vybavení koagul z dělohy, operační, nebo katetrizační devaskularizace dělohy ( popřípadě Novo Seven ), hysterektomie jen při jejich selhání.