Příloha č. 3 k rozhodnutí o převodu registrace sp. zn. sukls7815/2011 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Bicalutamide Pharmacenter 50 mg potahované tablety 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Bicalutamidum 50mg v jedné potahované tabletě. Pomocné látky: jedna tableta obsahuje 60.44 mg monohydrátu laktózy. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. LĚKOVÁ FORMA Potahované tablety. Bílé, kulaté, bikonvexní, potahované tablety, na jedné straně vyraženo BCM 50. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Bicalutamide Pharmacenter 50 mg, potahované tablety je indikován k léčbě pokročilého karcinomu prostaty v kombinaci s léčbou analogem hormonu uvolňujícího luteinizační hormon (LHRH) nebo chirurgickou kastrací. 4.2 Dávkování a způsob podání Dospělí muži včetně starších pacientů: dávkování je jedna 50 mg tableta denně s nebo mezi jídlem, každý den ve stejnou dobu (obvykle ráno nebo večer). Tablety se mají polykat celé, zapít tekutinou. Léčba bikalutamidem má být zahájena 3 dny před léčbou analogem LHRH nebo současně s chirurgickou kastrací. Děti a mladiství: Bikalutamid není určen dětem a mladistvým, neexistuje relevantní indikace. 1/7
Porucha funkce ledvin: U pacientů s poruchou funkce ledvin není třeba upravovat dávkování. Nejsou zkušenosti s užíváním bikalutamidu u pacientů se závažným poškozením funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min). Porucha funkce jater: U pacientů s mírnou poruchou funkce jater není třeba upravovat dávkování. U pacientů se středně těžkým a těžkým poškozením funkce jater může dojít ke kumulaci léčiva (viz bod 4.4). 4.3 Kontraindikace Bikalutamid je kontraindikován u žen a dětí Bikalutamid je kontraindikován u pacientů s přecitlivostí na léčivou látku nebo na kteroukoliv pomocnou látku. Bikalutamid se nesmí podávat současně s terfenadinem, astemizolem nebo cisapridem (viz bod 4.5). 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Léčbu má zahájit onkolog. Bikalutamid se intenzivně metabolizuje v játrech. Dostupné údaje nasvědčují tomu, že eliminace bikalutamidu může být pomalejší u pacientů se závažným poškozením funkce jater, což může vést k jeho zvýšené kumulaci. Proto se má u pacientů se středně těžkým až těžkým poškozením funkce jater bikalutamid užívat s opatrností. Doporučuje se pravidelné testování jaterních funkcí, aby byly zachyceny případné hepatální změny. Většina změn by se měla objevit během 6 měsíců od zahájení léčby bikalutamidem. Při léčbě bikalutamidem bylo vzácně pozorováno závažné poškození jater a jaterní selhání (viz oddíl 4.8). V takovém případě je třeba léčbu přípravkem přerušit. U mužů léčených LHRH agonisty bylo pozorováno snížení glukózové tolerance. U nemocných s predispozicí k diabetu se toto se může manifestovat jako diabetes nebo porucha glukózové tolerance. Na toto je třeba pamatovat a monitorovat glykémii u pacientů léčených bikalutamidem v kombinaci s agonisty LHRH. Bylo zjištěno, že bikalutamid inhibuje cytochrom P450 (CYP 3A4), proto je nutná opatrnost při souběžném podávání přípravků metabolizovaných převážně cytochromem CYP 3A4 (viz body 4.3 a 4.5). 2/7
Přípravek obsahuje monohydrát laktózy. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, hereditární laktázovou deficiencí nebo glukózo-galaktózovou malabsorpcí tento lék nesmí užívat. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Farmakologické ani farmakokinetické interakce mezi bikalutamidem a analogy LHRH nejsou prokázány. In vitro studie prokázaly, že R-enantiomer bikalutamidu je inhibitor CYP 3A4 s menším inhibičním účinkem na aktivitu CYP 2C9, 2C19 a 2D6. I když klinické studie s antipyrinem jako markerem aktivity cytochromu P450 (CYP) neukázaly možnost interakce bikalutamidu, střední expozice midazolamu (AUC) byla zvýšena až o 80% po současném podání bikalutamidu po dobu 28 dnů. U léků s úzkým terapeutickým indexem by mohlo mít takové zvýšení určitý význam. Proto je současné použití terfenadinu, astemizolu a cisapridu kontraindikováno (viz bod 4.3) a je třeba opatrnosti při současném podávání bikalutamidu s látkami jako je cyklosporin a blokátory kalciového kanálu. Snížení dávky může být nutné pro tyto léky zejména v případě, když jsou přítomny známky zvýšeného účinku nebo nežádoucích účinků. U cyklosporinu je doporučeno, aby plazmatické koncentrace a klinický stav byly po zahájení nebo ukončení terapie bikalutamidem důkladně monitorovány. Při předepisování bikalutamidu s jinými léčivými přípravky inhibujícími oxidační pochody v játrech, např. cimetidin a ketokonazol, je třeba opatrnosti. Teoreticky by to mohlo vést ke zvýšení plazmatických koncentrací bikalutamidu a nárůstu nežádoucích účinků. In vitro studie ukázaly, že bikalutamid může vytěsňovat kumarinové antikoagulans warfarin z jeho vazby na bílkoviny. Proto se doporučuje důsledné sledování protrombinového času u pacientů, kteří již užívají kumarinová antikoagulancia a začínají užívat bikalutamid. 4.6 Těhotenství a kojení Bikalutamid není indikován u žen, proto se v žádném případě nesmí podávat těhotným ženám či kojícím matkám. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Není pravděpodobné, že by bikalutamid zhoršil schopnost pacientů řídit či obsluhovat stroje. Při řízení a obsluze strojů je však třeba si uvědomit, že se může příležitostně objevit závrať nebo ospalost (viz bod 4.8). Pacienti s těmito příznaky by měli tyto činnosti vykonávat s opatrností 4.8 Nežádoucí účinky V tomto bodě jsou četnosti definovány takto: velmi časté ( 1/10), časté ( 1/100 až <1/10), méně časté ( 1/1000 až < 1/100), vzácné ( 1/10000, < 1/1000) nebo velmi vzácné (< 1/10000), neznámé (nelze odhadnout z dostupných údajů). 3/7
Tabulka 1: četnost nežádoucích účinků Třída orgánových systémů Frekvence Bicalutamide 50mg (monoterapie) Poruchy krve a Velmi časté Anémie lymfatického systému Poruchy imunitního systému Méně časté Alergické reakce,( včetně angioedému a kopřivky) Poruchy Anorexie metabolismu a výživy Psychiatrické Snížení libida, deprese poruchy Poruchy nervového systému Velmi časté Závratě, Somnolence Cévní poruchy Velmi časté Návaly Respirační, hrudní a mediastinální Méně časté Intersticiální plicní choroba. Byly hlášeny fatální případy. poruchy Gastrointestinální poruchy Velmi časté Bolesti břicha, zácpa, nauzea Dyspepsie, plynatost Poruchy jater a žlučových cest Vzácné Jaterní změny (zahrnující zvýšené hladiny transamináz, cholestázy,žloutenky)/hepatobiliární poruchy a Jaterní selhání b. Byly hlášeny fatální případy. Alopecie, hirsutismus/nový růst vlasů, suchá kůže, svědění, vyrážka Hematurie Poruchy kůže a podkožní tkáně Poruchy ledvin a Velmi časté močových cest Poruchy Velmi časté Gynekomastie a citlivost prsů c reprodukčního systému a choroby prsu Impotence Celkové poruchy a Velmi časté Astenie, otoky reakce v místě aplikace Bolesti na hrudi Vyšetření Nárůst hmotnosti a) Jaterní změny jsou obvykle nezávažné a často přechodné a ustupují nebo při pokračující léčbě vymizí nebo vymizely při ukončení léčby. 4/7
b Jaterní selhání se vyskytlo vzácně u pacientů léčených bikalutamidem, ale kauzální vztah nebyl s jistotou určen. Je třeba zvážit pravidelné sledování funkce jater (viz také bod 4.4). c Může se snížit současnou kastrací. Kromě toho bylo popsáno ve studiích srdeční selhání s frekvencí > 1% při současném podání bikalutamidu spolu s LHRH analogem (podle názoru lékařů možný vedlejší účinek). Kauzální souvislost však nebyla prokázána. 4.9 Předávkování Nebyl popsán žádný případ předávkování bikalutamidem. Neexistuje specifické antidotum; léčba by měla být symptomatická. Dialýza není účinná, protože bikalutamid je vysoce vázán na proteiny a není vylučován nezměněný v moči. Je indikována celková podpůrná léčba včetně monitorování vitálních funkcí. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: antiandrogen, ATC klasifikace: L02 B B03 Bikalutamid je nesteroidní antiandrogen. Nemá žádnou další endokrinní aktivitu. Je vázán na androgenní receptory bez aktivace genové exprese a tím inhibuje androgenní stimulaci. Výsledek této inhibice je regrese nádorů prostaty. Z klinického pohledu by mohlo přerušení terapie u některých pacientů vést v manifestaci syndromu z vysazení antiandrogenů. Bikalutamid je racemát, kdy antiandrogenni aktivitu vykazuje téměř výhradně R-enantiomer. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Bikalutamid se dobře vstřebává po perorálním podání. Neexistují důkazy o žádném klinicky významném účinku potravy na biologickou dostupnost. S-enantiomer je rychle odstraňován ve srovnání s R-enantiomerem, jehož poločas eliminace z plazmy je asi jeden týden. Při dlouhodobém podávání bikalutamidu je koncentrace R-enantiomeru v plazmě ve srovnání s S-enantiomerem asi desetinásobná, což je způsobeno jeho dlouhým poločasem eliminace. S denními dávkami 50 mg bikalutamidu dosahují rovnovážné plazmatické koncentrace R-enantiomeru asi 9 mikrogramů/ml. Při rovnovážném stavu je v plasmě z 99 % přítomen R- racemát, který má dominantní podíl na terapeutickém efektu. Farmakokinetika R-enantiomeru není ovlivněna věkem, poruchou ledvin nebo mírným až středním postižením, jater. Bylo prokázáno, že u pacientů s těžkou poruchou jater je R- enantiomer vylučován z plazmy pomaleji. Bikalutamid je vázán výrazně na proteiny (racemát 96 %, R-bicalutamid 99,6 %) a je výrazně metabolizován (oxidací a glukuronidací). Jeho metabolity jsou přibližně stejným dílem 5/7
vylučovány ledvinami a žlučí. V klinické studii byla v semeni mužů kteří užívali bikalutamid 150mg nalezena průměrná koncentrace R-enantiomeru 4,9 g/ml. Množství bikalutamidu které se může přenést sexuálním stykem na ženu je malé a pohybuje se okolo 0,3 g/kg. Toto množství je nižší než dávka nutná pro navození změn u potomků laboratorních zvířat. 5.3 Předklinické údaje, vztahující se k bezpečnosti Bikalutamid je čistý a silný antagonista androgenových receptorů u experimentálních zvířat a u lidí. Hlavní sekundární farmakologický účinek je indukce CYP450 dependentních oxidáz se smíšenou funkcí v játrech. U člověka nebyla pozorována indukce enzymů. Změny cílových orgánů jsou v jasné souvislosti s primárním a sekundárním farmakologickým účinkem bikalutamidu. To zahrnuje involuci androgen-dependentních tkání; thyroidní folikulární adenomy, hyperplazie a neoplazie nebo karcinom jaterních a Leydigových buňek; poruchy sexuální diferenciace mužských potomků; reverzibilní poruchy fertility u mužů. Studie genotoxicity neodhalily žádný mutagenní potenciál bikalutamidu. Všechny vedlejší účinky pozorované ve zvířecích studiích jsou druhově specifické a pro muže léčené v dané indikaci nejsou relevantní. Studie genotoxicity neprokázalyl mutagenní potenciál bikalutamidu. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Jádro tablety: monohydrát laktosy povidon K-29/32 krospovidon (typ A) povidon (K-29/32) magnesium-stearát natrium-lauryl-sulfát Potah tablety: monohydrát laktosy hypromelosa oxid titaničitý (E 171) makrogol 4000 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti 5 let 6/7
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Žádné zvláštní požadavky 6.5 Druh obalu a velikost balení PVC/PE/PVDC/Al blistr, krabička. Balení obsahuje 30 nebo 90 potahovaných tablet. Ne všechny velikosti balení musí být dostupné na trhu. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci a další manipulaci Žádné zvláštní požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Pharmacenter Europe Ltd. H-2089 Telki, Zápor utca 1 Maďarsko 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) 44/641/10-C 9. DATUM REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 25.8. 2010 10. DATUM REVIZE TEXTU 20.4.2011 7/7