Upozornění Všechna práva vyhrazena. Žádná část této tištěné či elektronické knihy nesmí být reprodukována a šířena v papírové, elektronické či jiné podobě bez předchozího písemného souhlasu nakladatele. Neoprávněné užití této knihy bude trestně stíháno. Galén Na Bělidle 34, 150 00 Praha 5 www.galen.cz Galén, 2011
Michal Kršek ENDOKRINOLOGIE Galén
Autor prof. MUDr. Michal Kršek, CSc. III. interní klinika klinika endokrinologie a metabolismu, 1. lékařská fakulta Univerzity Karlovy a Všeobecné fakultní nemocnice, Praha Recenzent prof. MUDr. Jan Čáp, CSc. 2. interní klinika Lékařské fakulty Univerzity Karlovy a Fakultní nemocnice, Hradec Králové Michal Kršek endokrinologie První vydání v elektronické verzi Vydalo nakladatelství Galén, Na Bělidle 34, 150 00 Praha 5 Editor PhDr. Lubomír Houdek Šéfredaktorka PhDr. Soňa Dernerová Odpovědná redaktorka MUDr. Dina Válková Dokumentace z archivu autora a nakladatelství Galén Sazba Mgr. Alena Laňková, Galén Tisk GLOS, Špidlenova 436, 513 01 Semily Určeno odborné veřejnosti G 301030 Všechna práva vyhrazena. Tato publikace ani žádná její část nesmí být reprodukována, uchovávána v rešeršním systému nebo přenášena jakýmkoli způsobem (včetně mechanického, elektronického, fotografického či jiného zá znamu) bez písemného souhlasu nakladatelství. Autor i nakladatel vynaložili značné úsilí, aby informace o léčivech odpovídaly stavu zna lostí v době zpracování díla. Nakladatel za ně nenese odpovědnost a doporučuje řídit se údaji o do po ručeném dávkování a kontraindikacích uvedených výrobci v příbalovém letáku příslušného léčivého přípravku. Týká se to především přípravků vzácněji používaných nebo nově uváděných na trh. V textu jsou používány ochranné obchodní známky léků a dalších výrobků. Absence symbolů ochran ných známek (, TM ap.) neznamená, že se jedná o nechráněné názvy a značky. Galén, 2011 První vydání v elektronické verzi ISBN 978-80-7262-782-0 (PDF) ISBN 978-80-7262-783-7 (PDF pro čtečky)
OBSAH 1. Úvod, etiologie a obecné příznaky endokrinopatií... 7 2. Onemocnění hypothalamu... 10 2.1. Pubertas praecox... 12 2.2. Diabetes insipidus centralis... 13 2.3. Mentální anorexie... 14 3. Onemocnění hypofýzy... 15 3.1. Hypopituitarismus... 16 3.2. Afunkční adenomy hypofýzy... 17 3.3. Akromegalie a gigantismus... 19 3.4. Prolaktinomy... 21 3.5. Cushingova choroba a Cushingův syndrom... 22 3.6. Adenomy z gonadotropních buněk... 26 3.7. Adenomy z thyreotropních buněk... 26 4. Onemocnění štítné žlázy... 28 4.1. Struma... 28 4.2. Hyperthyreóza... 31 4.2.1. Gravesova-Basedowova choroba... 33 4.2.2. Toxický adenom štítné žlázy a nodózní toxická struma... 34 4.2.3. Thyreotoxická krize... 35 4.3. Hypothyreóza... 36 4.3.1. Myxedémové kóma... 39 4.4. Záněty štítné žlázy... 40 4.4.1. Akutní (infekční) thyreoiditida... 40 4.4.2. Subakutní thyreoiditida... 41 4.4.3. Chronická autoimunitní (lymfocytární) thyreoiditida... 42 4.5. Nádory štítné žlázy... 42 4.5.1. Karcinom štítné žlázy... 43
6 ENDOKRINOLOGIE 5. Onemocnění příštítných tělísek... 46 5.1. Primární hyperparathyreóza... 46 5.2. Sekundární a terciární hyperparathyreóza... 48 5.3. Hypoparathyreóza a pseudohypoparathyreóza... 49 6. Onemocnění nadledvin... 50 6.1. Cushingův syndrom... 52 6.2. Adrenokortikální insuficience, Addisonova choroba... 54 6.3. Primární hyperaldosteronismus, Connův syndrom... 57 6.4. Feochromocytom... 59 6.5. Kongenitální adrenální hyperplazie... 61 7. Onemocnění varlat... 64 7.1. Hypogonadismus u mužů... 65 7.2. Kryptorchismus... 67 7.3. Klinefelterův syndrom... 67 7.4. Syndrom Noonanové... 68 7.5. Nádory varlat... 68 7.6. Gynekomastie... 69 8. Onemocnění vaječníků... 71 8.1. Hypogonadismus u žen... 72 8.2. Turnerův syndrom... 74 8.3. Syndrom polycystických ovarií... 75 8.4. Hirsutismus... 76 8.5. Nádory vaječníků... 77 9. Endokrinně aktivní nádory trávicího ústrojí... 78 9.1. Nádor produkující inzulin... 78 9.2. Nádor produkující gastrin... 80 9.3. Nádor produkující vazoaktivní intestinální peptid... 80 9.4. Nádor produkující glukagon... 81 9.5. Nádor produkující somatostatin... 81 9.6. Karcinoid... 81 10. Polyglandulární syndromy... 83 10.1. Syndrom MEN-I Wermerův syndrom... 83 10.2. Syndrom MEN-IIa Sippleův syndrom... 84 10.3. Syndrom MEN-IIb... 84 10.4. Autoimunitní polyglandulární syndromy... 85 Literatura... 87 Zkratky... 89 Rejstřík... 93
1. ÚVOD, ETIOLOGIE A OBECNÉ PŘÍZNAKY ENDOKRINOPATIÍ 7 Integrita organismu je zabezpečena třemi systémy, nervovým, endokrinním a imunitním, které jsou vzájemně propojeny na různých úrovních. Endokrinní systém tvoří žlázy s vnitřní sekrecí, které produkují chemické mediátory (hormony a cytokiny). Ty se vyplavují do krevního oběhu a i v malých koncentracích působí s vysokou účinností v cílových tkáních, což označujeme jako endokrinní působení. Hormony se také mohou vyplavovat do mezibuněčného prostoru a působit na sousední buňky, jedná se o parakrinní působení. Pokud působí na tytéž buňky, kterými jsou produkovány, označujeme tento proces jako autokrinní působení. Hormony dělíme podle chemické struktury do tří skupin: peptidové hormony, aminy a steroidní hormony. V poslední době mezi ně řadíme i malé molekuly (např. NO, H 2 S). Peptidové hormony jsou tvořeny různě dlouhým řetězcem aminokyselin a obvykle se syntetizují jako tzv. prohormony. Prohormony podléhají posttranslační modifikaci a mění se na vlastní hormony. Některé jsou tvořeny podjednotkami. Mohou vznikat i jinde než v endokrinních žlázách, například v některých nádorech (ektopicky). Aminy jsou strukturálně nejjednodušší hormony vznikající z aminokyselin. Steroidní hormony mají strukturu, jejímž základem je cholesterol nebo 7-dehydrocholesterol. Jejich syntéza je složitá a prakticky není možná v jiných tkáních než ve vysoce specializovaných příslušných žlázách, a proto se netvoří ektopicky. Sekrece hormonů může mít různý charakter a vzhledem k jejich vysoké účinnosti musí být přesně regulována. Uvolňování hormonů do cirkulace probíhá různými mechanismy, například přeměnou na hydrofilní deriváty (např. odštěpování thyreoidálních hormonů z molekuly thyreoglobulinu), exocytózou ze zásobních granul (peptidové hormony) nebo pasivní difúzí (steroidní hormony). Uvolňování některých hormonů probíhá periodicky s různou délkou cyklu, pravidelné kolísání s periodou jednoho dne nazýváme cirkadiánním rytmem (např. sekrece kortizolu). Vylučování některých hormonů probíhá v sekrečních pulsech (např. sekrece gonadotropinů). Kontrola sekrece hormonů musí být velmi přesná a je převážně zajišťována systémem zpětných vazeb (většinou negativních, zřídka pozitivních). Transport hormonů: některé hormony, zejména peptidové a hormony o malé molekule, jsou rozpustné ve vodě a snadno transportovatelné cirkulací. Hormony neroz-
8 ENDOKRINOLOGIE pustné ve vodě (např. steroidy a hormony štítné žlázy) musejí být transportovány ve vazbě na transportní (vazebné) bílkoviny. U těchto hormonů se jen velmi malé množství vyskytuje ve volné (nevázané) formě a pouze tyto volné hormony jsou biologicky aktivní. Receptory jsou struktury v cílových tkáních, na které se specificky váže příslušný hormon a prostřednictvím aktivace těchto receptorů a následně kaskády postreceptorových dějů vykonává svoje účinky. Podle lokalizace rozlišujeme receptory intracelulární a membránové. Intracelulární receptory se vyskytují uvnitř buňky. Hormony se k nim dostávají zpravidla pasivní difúzí, vážou se na ně a vytvářejí komplex hormon-receptor, který buď vzniká v cytoplazmě a poté se přesouvá do buněčného jádra, nebo vzniká přímo v jádře. Tento komplex se pak váže na hormonresponzivní elementy na deoxyribonukleové kyselině (DNA) a ovlivňuje tak transkripci příslušných genů a následně syntézu proteinů. Membránové receptory jsou lokalizovány na buněčné membráně a dělí se na několik skupin. Membránové receptory se sedmi transmembránovými doménami: po navázání hormonu na tyto receptory dochází k dalším dějům pomocí tzv. G-proteinů, které se vyskytují v plazmatické membráně v sousedství receptoru. Do této skupiny patří α- a β-adrenergní receptory, receptory pro dopamin, luteinizační hormon (LH), folikulostimulační hormon (FSH), thyreotropní hormon (TSH), parathormon (PTH), somatostatin, vazopresin, glukagon, angiotenzin II, prostaglandiny, serotonin, adrenokortikotropní hormon (ACTH), gonadoliberin (GnRH), somatoliberin (GHRH) a thyreoliberin (TRH). Membránové receptory s tyrosinkinázovou aktivitou: po vazbě hormonu na tyto receptory dochází k vzestupu tyrosinkinázové aktivity receptoru a jsou fosforylovány další substance účastnící se přenosu signálu. Do této skupiny patří receptory pro inzulin, inzulinu podobný růstový faktor I (IGF-I), destičkový růstový faktor (PDGF), epidermální růstový faktor (EGF) a fibroblastový růstový faktor (FGF). Membránové receptory pro růstový hormon a prolaktin: vazba ligandů na tento receptor vede k autofosforylaci tyrosinů vlastního receptoru. Tento proces je zprostředkován cytoplazmatickými kinázami (Janus kinázy) a dále je působení přes tento receptor zprostředkováno proteiny STAT (signal transducers and activators of transcription). Do této skupiny patří receptory pro růstový hormon (STH), prolaktin, leptin, cytokiny (např. interleukiny) a nervový růstový faktor (NGF). Membránové receptory s guanylátcyklázovou aktivitou: po vazbě ligandu na receptor dochází k syntéze cyklického guanosinmonofosfátu (cgmp), který slouží jako druhý posel přenosu signálu. Do této skupiny patří receptor pro atriální natriuretický peptid (ANP). Membránové receptory se serinkinázovou aktivitou: přenos signálu přes tyto receptory je zprostředkován pomocí intracelulárních mediátorů signálu (SMAD). Do této skupiny patří receptor pro transformující růstový faktor β (TGF-β), mülleriánský inhibiční faktor a receptory pro kostní morfogenetické proteiny.
Úvod, etiologie a obecné příznaky endokrinopatií 9 Etiologie endokrinopatií: endokrinologická onemocnění vznikají z těchto příčin: nedostatek hormonů k nedostatku hormonů dochází z řady příčin. Nedostatek může být parciální nebo absolutní; nadbytek hormonů k nadbytku hormonů vede opět řada příčin. Klinické příznaky závisejí na konkrétním hormonu a stupni nadprodukce; produkce abnormálních hormonů v některých případech dochází k produkci abnormálních hormonů; působení takového defektního hormonu může být oslabené a klinický obraz pak odpovídá jeho nedostatku; rezistence k působení hormonů v tomto případě jsou příčinou onemocnění mutace, které vedou k tvorbě defektních receptorů nebo k defektům postreceptorové signalizace. Typické pro tyto poruchy je, že koncentrace příslušného hormonu bývají normální nebo zvýšené, ale klinický obraz odpovídá jeho nedostatku; mutace aktivující receptory jedná se o vzácnou skupinu onemocnění, kdy mutace receptoru vede k zesílení účinku příslušného hormonu, případně je receptor v aktivovaném stavu i bez přítomnosti příslušného hormonu. Příznaky endokrinopatií: jsou velmi rozmanité a záleží na mnoha okolnostech, z nichž některé byly zmíněny v této kapitole. Konkrétní klinický obraz endokrinopatií bude uveden v příslušných kapitolách.
10 2. ONEMOCNĚNÍ HYPOTHALAMU Hypothalamus je část mezimozku, propojuje signály z centrálního nervového systému (CNS) se signály endokrinními. Kromě toho také ovlivňuje funkci sympatického a parasympatického nervového systému a ve spolupráci s regulacemi endokrinními se pak podílí na regulaci funkcí vegetativních (krevního tlaku a pulsu, tělesné teploty, spánku a bdění), metabolických (příjmu potravy, příjmu a výdeje tekutin, tělesné hmotnosti a tělesného složení) a na udržování homeostázy vnitřního prostředí (udržování cirkulujícího volumu a osmolality krve). hypothalamické faktory přední lalok chiasma opticum STH, prolaktin, ACTH, LH, FSH, TSH třetí komora portální krevní systém Obr. 1. Hypothalamo-hypofyzární systém stopka zadní lalok Hypothalamické hormony: v hypothalamických jádrech je produkována řada hormonů. Hypothalamus je spojen s hypofýzou prostřednictvím stopky a funguje zde portální krevní systém, který zabezpečuje komunikaci mezi hypothalamem a hypofýzou (obr. 1). Hypothalamické hormony ovlivňují sekreci hormonů adenohypofýzy, některé z nich mají i přímé účinky na jiné cílové tkáně. Rozlišujeme je na liberiny (stimulují sekreci hormonů adenohypofýzy) a statiny (inhibují sekreci hormonů adenohypofýzy). Situace však není tak jednoduchá, například u gonadoliberinu je pro stimulační účinek důležitá jeho pulsatilní sekrece. Pokud je tato pulsatilita narušena, pak i při jeho vyšších koncentracích dochází k inhibici sekrece gonadotropinů.
Onemocnění hypothalamu 11 Liberiny (uvolňující releasing hormony): thyreoliberin (TRH) stimuluje sekreci thyreotropního hormonu (TSH), kromě toho také stimuluje sekreci prolaktinu; kortikoliberin (CRH) stimuluje sekreci adrenokortikotropního hormonu (ACTH); gonadoliberin (GnRH, LHRH) stimuluje sekreci folikulostimulačního hormonu (FSH) a luteinizačního hormonu (LH); somatoliberin (GHRH) stimuluje sekreci růstového hormonu (STH). Statiny (inhibující inhibiting hormony): somatostatin (SRIH) inhibuje sekreci STH a současně i TSH; prolaktostatin je vlastně dopamin, který je rovněž secernován hypothalamem a inhibuje sekreci prolaktinu (PRL). Prolaktin je jediným hormonem předního laloku hypofýzy, který je regulován především inhibicí. Tab. 1. Etiologie a patogeneze hypothalamických poruch Deficit hypothalamických hormonů Destrukce stopky hypofýzy Bazilární meningitida a granulomatózní procesy Kraniofaryngeom Hypothalamické tumory Cévní procesy Septooptická dysplazie Hypothalamická hypothyreóza Panhypopituitarismus hypothalamické etiologie Poruchy sekrece GHRH Poruchy sekrece LHRH (GnRH) Poruchy sekrece CRH Poruchy funkce neurohypofýzy infundibulom, teratom, tumory CNS infarzace, hemoragie, aneuryzma izolovaný deficit GHRH mutace receptoru pro GHRH ženy: předčasná puberta, opožděná puberta, neurogenní amenorea, pseudogravidita, mentální anorexie, funkční oligomenorea a amenorea, poléková amenorea muži: předčasná puberta, opožděná puberta, Frölichův syndrom, Kallmannův syndrom, mutace receptoru pro LHRH, idiopatický hypogonadotropní hypogonadismus v dospělosti paroxyzmální uvolňování ACTH (Wolfův syndrom, porucha cirkadiánního rytmu, deprese) izolovaný idiopatický deficit antidiuretického hormonu ACTH = adrenokortikotropní hormon; CNS = centrální nervový systém; CRH = kortikoliberin; GHRH = somatoliberin; GnRH = gonadoliberin; LHRH = gonadoliberin. Upraveno podle: Boyages SC. Hypothalamic syndromes. In: Wass JAH, Shalet SM. Oxford textbook of endocrinology and diabetes. Oxford: Oxford University Press 2003: 211 218.
12 ENDOKRINOLOGIE Tab. 2. Neendokrinologické příznaky hypothalamických chorob Poruchy příjmu potravy Poruchy příjmu tekutin a minerálové rovnováhy Poruchy termoregulace Poruchy nálady a paměti Poruchy spánku a vědomí Poruchy vegetativního nervového systému Periodické poruchy (syndromy) hyperfagie, anorexie, kachexie adipsie, psychogenní polydipsie, chronická hyponatrémie, esenciální hypernatrémie hypertermie, hypotermie, kolísání tělesné teploty emoční labilita, vzteklost, apatie, porucha paměti (recentní), hypersexualita, halucinace poruchy spánku, somnolence, kóma pocení, srdeční arytmie, sfinkterové poruchy diencefalická epilepsie, Wolfův syndrom Upraveno podle: Boyages SC. Hypothalamic syndromes. In: Wass JAH, Shalet SM. Oxford textbook of endocrinology and diabetes. Oxford: Oxford University Press 2003: 211 218. Etiologie hypothalamických poruch: může být mnohočetná a je zjednodušeně uvedena v tabulce (tab. 1). Klinický obraz: klinické příznaky hypothalamických poruch dělíme na endokrinologické a neendokrinologické. Endokrinologické poruchy vyplývají především z poruch sekrece příslušných liberinů a statinů a projevují se poruchami činnosti příslušných cílových žláz či tkání a budou rozebrány v dalších oddílech. Neendokrinologické příznaky jsou shrnuty v tabulce (tab. 2). Diagnostika: specifická endokrinologická diagnostika bude uvedena v dalších oddílech. Nedílnou součástí diagnostického postupu je použití zobrazovacích metod. Metodou volby je magnetická rezonance (MR). Výpočetní tomografii (CT) používáme pouze při kontraindikaci MR. Vzhledem k blízkosti hypothalamo-hypofyzárního systému a n. opticus je nedílnou součástí vyšetření oftalmologické včetně vyšetření perimetru. U některých onemocnění je známá příslušná genetická porucha, v těchto případech používáme molekulárněgenetické vyšetření pacienta, případně jeho příbuzných. Terapie: endokrinologická terapie je pro jednotlivé poruchy specifická a většinou při hormonálních deficitech zahrnuje substituci příslušného periferního hormonu a bude uvedena v dalších oddílech. Kromě endokrinologických poruch je důležitá terapie základního onemocnění, které k poruše vedlo. 2.1. PUBERTAS PRAECOX Definice a etiopatogeneze: pubertas praecox (pravá předčasná puberta) je označení pro začátek puberty (objevení sekundárních pohlavních znaků) u děvčat před 8. rokem věku a u chlapců před 9. rokem věku. Pubertas praecox má centrální (hypothalamické) příčiny a bývá způsobena tumory či záněty hypothalamu, nebo je idiopatická. Musíme odlišit pseudopubertas praecox, která vzniká při onemocnění periferních žláz, nemá centrální příčinu a může být izosexuální (sekundární pohlavní znaky shodné s genetickým pohlavím) nebo heterosexuální (sekundární pohlavní znaky jsou opač-
Onemocnění hypothalamu 13 né, než je genetické pohlaví). U heterosexuální pseudopuberty se rozvíjejí příslušné sekundární pohlavní znaky, ale nedochází k ovulaci, respektive spermatogenezi v gonádách. Klinický obraz: pubertas praecox se obvykle manifestuje předčasnou adrenarche (pubickým a axilárním ochlupením), u dívek telarche (vývojem prsů) a menarche (počátkem menstruace), u chlapců vývojem genitálu. Zrychluje se růst, ale zároveň i kostní věk, dochází k předčasnému uzavírání růstových štěrbin a následně ke snížení definitivní výšky postiženého jedince. Diagnostika a diferenciální diagnostika: diagnostika spočívá ve včasném odhalení typického klinického obrazu. Diagnózu potvrdíme endokrinologickým vyšetřením (hyperreaktivní odpověď LH a FSH na podání LHRH). MR hypofýzy provedeme k vyloučení organické příčiny. CT používáme pouze při kontraindikaci MR. Odlišit musíme pseudopubertas praecox (nízký LH a FSH). Terapie: spočívá v odstranění základní příčiny, pokud ji lze zjistit. Medikamentózně používáme superaktivní analoga gonadoliberinu, která desenzitizují hypofýzu na jejich působení (downregulace receptorů pro LHRH), léčí se do doby začátku přirozené puberty. Prognóza: závisí na primární příčině, včasném stanovení diagnózy a správně vedené léčbě. Prevence: specifická prevence není známa. 2.2. DIABETES INSIPIDUS CENTRALIS Definice: diabetes insipidus centralis vzniká v důsledku částečného nebo úplného nedostatku antidiuretického hormonu (ADH). Následně se snižuje zpětná resorpce vody v distálních tubulech ledvin a dochází k nadměrnému vylučování hypotonické moči. Etiopatogeneze: diabetes insipidus může být geneticky vázaný se sporadickým i familiárním výskytem. Častou příčinou je destrukce hypothalamických jader produkujících ADH (nc. supraopticus a nc. paraventricularis) autoimunitním postižením, ale i tumorem, traumatem (i perioperačním), zánětem, cévním poškozením, infiltrací při granulomatózních onemocněních v hypothalamo-hypofyzární oblasti. Klinický obraz: klinicky se onemocnění projeví vysokou diurézou (polyurií) a hypotonickou močí (osmolalita < 200 mmol/kg). Sekundárně dochází ke zvýšenému příjmu tekutin (polydipsii), žízeň je vyvolána vzestupem osmolality plazmy (> 290 mmol/kg). U inkompletních forem může být diuréza jen mírně zvýšena, u kompletních forem bývá klinický obraz těžký s diurézou i přes 20 l moči denně. Diagnostika a diferenciální diagnostika: diagnóza je u kompletních forem jednoduchá dle typického klinického obrazu. U inkompletních forem musíme diagnózu potvrdit testem s odnětím tekutin (koncentrační pokus), který má být prováděn za hospitalizace, nejlépe na specializovaném pracovišti. Diferenciálně diagnosticky je třeba odlišit především psychogenní polydipsii a nefrogenní diabetes insipidus.
14 ENDOKRINOLOGIE Terapie: spočívá v aplikaci desmopressinu v různé dávce ve formě bukálních pelet. Léčba se monitoruje podle bilance tekutin, specifické hmotnosti či osmolality moči, osmolality séra a mineralogramu. Existuje i parenterální léková forma desmopressinu. Prognóza: je při včasném a správném stanovení diagnózy, správně vedené léčbě a dobré spolupráci pacienta příznivá. Prevence: není známa, u pooperačních forem je prevencí snaha o šetrné operování. 2.3. MENTÁLNÍ ANOREXIE Definice: jedná se o onemocnění ne zcela jasné etiologie charakterizované nechutenstvím a progresivní ztrátou tělesné hmotnosti. Mentální anorexie není onemocněním hypothalamu v pravém slova smyslu, ale je provázena řadou endokrinologických abnormalit. Etiopatogeneze: není dosud zcela objasněna, podílejí se především faktory psychické a psychosociální. Klinický obraz: onemocnění se manifestuje nejčastěji v období dospívání a u mladých dívek, které mají poruchu tělesného schématu, bojí se vzestupu hmotnosti, snižují si hmotnost dietami a odmítáním potravy, vyvoláváním zvracení, užíváním anorektik, laxativ ap. Onemocnění je provázeno endokrinními poruchami. V popředí je amenorea, která je způsobena redukovanou sekrecí GnRH v hypothalamu, která má prepubertální charakter pulsatility a nízkou amplitudu. Následně jsou snížené i koncentrace FSH a estradiolu. Sérové koncentrace kortizolu jsou zvýšené v důsledku aktivace osy hypothalamus-hypofýza-kůra nadledvin (HPA). Dále dochází ke snížené produkci IGF-I v játrech a následně ke zvýšení koncentrací STH. Mění se metabolismus thyreoidálních hormonů, klesá konverze T 4 na T 3, snižuje se poměr T 3 :rt 3 (revertovaný trijodthyronin), koncentrace T 4 a TSH bývají normální. Diagnostika a diferenciální diagnostika: diagnostika onemocnění je primárně psychiatrická. Terapie: v léčbě se uplatňuje komplexní přístup s dominantním významem psychoterapie. V případě úspěšné léčby dochází po úpravě příjmu potravy a tělesné hmotnosti rovněž k úpravě endokrinních poruch. Těžké případy si mohou vyžádat enterální nebo parenterální výživu zpravidla na jednotce intenzivní metabolické péče. Prognóza: je nejistá, těžké případy mohou končit letálně. V případě úspěšné léčby a přírůstku hmotnosti se obvykle upravují i další odchylky včetně endokrinních. Prevence: specifická prevence není známa. Ke snížení výskytu může přispět absence medializace»kultu štíhlosti«.
15 3. ONEMOCNĚNÍ HYPOFÝZY Hypofýza je umístěna na bazi lební a je uložena v tzv. tureckém sedle. S hypothalamem je spojena stopkou. Skládá se z adenohypofýzy (předního laloku, přibližně 2/3 objemu) a neurohypofýzy (zadního laloku, přibližně 1/3 objemu). Adenohypofýza se vyvíjí z Rathkeho výchlipky, která je ektodermového původu. Je místem produkce řady hormonů, které buď regulují funkci příslušných periferních žláz (ACTH, TSH, LH, FSH), nebo působí přímo na cílové periferní tkáně (STH, prolaktin). Neurohypofýza se vyvíjí jako výchlipka mozku, končí v ní axony neuronů z nc. supraopticus a nc. paraventricularis hypothalamu, které z nich transportují do neurohypofýzy vazopresin neboli ADH (antidiuretický hormon) a oxytocin. Onemocnění hypofýzy: v dalším textu budeme v této souvislosti hovořit o onemocněních adenohypofýzy. Hypopituitarismus: jedná se o sníženou funkci hypofýzy, může se týkat jednoho, několika nebo všech hormonů adenohypofýzy. Zvýšená sekrece hormonů hypofýzy: týká se obvykle jednoho nebo několika hormonů hypofýzy. Její nejčastější příčinou jsou hormonálně aktivní tumory (většinou adenomy) hypofýzy. Tumory hypofýzy: většinou se jedná o adenomy, karcinomy jsou vzácné. Mohou být endokrinně aktivní nebo afunkční. Kromě hyperfunkce u hormonálně aktivních tumorů mohou utlačovat normální hypofyzární tkáň a způsobovat hypopituitarismus. Záněty hypofýzy: nejčastěji se jedná o autoimunitní zánět, tzv. infundibulohypofyzitidu, která se projevuje endokrinními deficity a morfologickými změnami hypofýzy. Cévní poškození hypofýzy: infarzace nebo krvácení do hypofýzy se projeví její hypofunkcí. Traumatické poškození hypofýzy: může vznikat při kraniocerebrálním traumatu, nejčastěji mechanismem porušení stopky hypofýzy. Relativně časté je také perioperační poškození.
16 ENDOKRINOLOGIE 3.1. HYPOPITUITARISMUS Definice: hypopituitarismus je snížení funkce adenohypofýzy. Může se týkat jednoho, několika nebo všech hormonů. Nedostatek hormonů může být parciální nebo totální. Nedostatečnou sekreci všech hormonů adenohypofýzy nazýváme panhypopituitarismem. Etiopatogeneze: častou příčinou hypopituitarismu je útlak hypofyzární tkáně tumorem, nejčastěji adenomem hypofýzy nebo kraniofaryngeomem. Dalšími příčinami mohou být: stavy po operaci nebo ozáření tumorů v hypothalamo-hypofyzární oblasti, krvácení do tumoru hypofýzy, záněty hypofýzy, infarzace hypofýzy, cysty v hypothalamo-hypofyzární oblasti, kongenitální hypopituitarismus (genetické příčiny), kraniocerebrální trauma, granulomatózní procesy a některé další vzácné příčiny. Klinický obraz: při expanzivních procesech hypofýzy obvykle dochází k výpadu sekrece hormonů hypofýzy v pořadí: STH, LH a FSH, TSH, ACTH. Při autoimunitní hypofyzitidě je naopak nejčastěji postižena sekrece ACTH a TSH. Deficit ACTH se projeví insuficiencí sekrece kortizolu (viz adrenokortikální insuficience). Na rozdíl od periferní poruchy je deficitní především sekrece glukokortikoidů, sekrece mineralokortikoidů je ovlivněna minimálně. Deficit TSH se projeví jako centrální hypothyreóza (viz hypothyreóza). Deficit LH a FSH se projeví jako hypogonadotropní hypogonadismus (viz hypogonadismus). Deficit STH v období růstu se projeví jeho zpomalením nebo zástavou. Deficit STH v dospělosti má především důsledky metabolické (snížený poměr aktivní a tukové tělesné hmoty, snížení svalové síly, snížení kontraktility myokardu, snížení kostní denzity, poruchy lipidového spektra) a psychické. Deficit prolaktinu je u mužů nevýznamný, u žen se může projevit poruchou laktace. Diagnostika a diferenciální diagnostika: základem diagnostiky deficitu ACTH, TSH, LH a FSH je vyšetření hormonů příslušné periferní žlázy. Stanovení hypofyzárních hormonů se používá až k odlišení periferních poruch od centrálních. K posouzení funkce osy hypothalamus-hypofýza-nadledviny se stanovují ranní koncentrace kortizolu, při podezření na parciální insuficienci musíme použít dynamické testy. Zlatým standardem je test s inzulinovou hypoglykémií, bezpečnější, ale méně spolehlivý je test s 1-24-ACTH (Synacthen, Cortrosyn), nebo je možno použít test s metyraponem (Metopiron). Koncentrace ACTH rozliší mezi poruchou centrální a periferní. U poruchy periferní jsou zvýšené, u poruchy centrální jsou nízké nebo normální. K posouzení funkce osy hypothalamus-hypofýza-thyreoidea používáme stanovení volného thyroxinu (ft 4 ), případně i volného trijodthyroninu (ft 3 ). Koncentrace TSH rozliší mezi poruchou centrální a periferní. U poruchy periferní je zvýšený, u poruchy centrální není zvýšený, může být nízký nebo normální. Rovněž při hodnocení funkce osy hypothalamus-hypofýza-gonády používáme stanovení příslušných periferních hormonů a k odlišení centrální a periferní poruchy pak stanovení LH a FSH. Z dynamických testů někdy používáme stimulační test s gonadoliberinem (GnRH, LHRH).
Onemocnění hypofýzy 17 K posouzení sekrece STH slouží u dětí posouzení růstu (růstové percentilové grafy) a dynamické testy principiálně založené na stimulaci sekrece STH. U dospělých musíme použít dynamické stimulační testy. Terapie: deficit ACTH léčíme substitucí periferních hormonů, používáme hydrocortison přibližně v dávce 15 30 mg denně ve dvou až třech dávkách s maximem ráno. Tato substituce se nesmí vynechat, naopak pacient musí být poučen, že při fyzické či psychické zátěži nebo interkurentním onemocnění si musí dávku zvýšit. Týká se to i chirurgických výkonů. Pacienty musíme vybavit průkazkou hypokortikálního pacienta se základním poučením. Při centrálním hypokortikalismu můžeme použít místo hydrocortisonu i selektivnější glukokortikoid v ekvipotentní dávce. Deficit TSH řešíme opět podáváním periferních hormonů štítné žlázy, většinou thyroxinu, zpravidla v jedné denní dávce. Deficit LH a FSH u mužů substituujeme podáváním derivátů testosteronu, u žen substitucí estrogeny, případně v kombinaci s gestageny podle příslušných pravidel. Deficit sekrece STH se léčí přímo podáváním STH subkutánně, a to u dětí i většiny dospělých pacientů (dospělí musejí splňovat kritéria těžkého deficitu STH). Prognóza: závisí na základním onemocnění, včasnosti diagnózy a správném vedení terapie. Obvykle je příznivá, pacienti však mohou mít sníženou toleranci fyzické a psychické zátěže. Prevence: záleží na příčině. Důležitá je časná diagnóza a šetrné chirurgické řešení tumorů hypothalamo-hypofyzární oblasti. 3.2. AFUNKČNÍ ADENOMY HYPOFÝZY Definice: adenomy jsou nejčastějšími tumory hypofýzy, jedná se o nezhoubné epiteliální nádory. Klinicky afunkční adenomy hypofýzy jsou z nich nejčastější a neprojevují se příznaky nadprodukce některého z hormonů adenohypofýzy. Dle histochemických studií v nich však často prokazujeme hypofyzární hormony, které bývají obvykle inkompletní, a tedy biologicky neaktivní. Podle velikosti rozlišujeme mikroadenomy ( 1 cm) a makroadenomy (> 1 cm). Etiopatogeneze: obecně není dosud plně objasněna, jsou známy některé genetické odchylky častěji nacházené u pacientů s adenomy hypofýzy. Klinický obraz: klinicky se neprojevují příznaky nadprodukce hormonů hypofýzy, mohou se však projevit hypopituitarismem (viz kap. 3.1.) z útlaku nepostižené tkáně. Mohou se ale také, zvláště makroadenomy, projevit příznaky z lokální invaze, které jsou shrnuty v tabulce (tab. 3). Diagnostika a diferenciální diagnostika: diagnosticky je indikována MR, CT pouze při její kontraindikaci. Nedílnou součástí vyšetření je vyšetření oftalmologické včetně vyšetření perimetru, které může prokázat útlak zrakové dráhy (bitemporální hemianopsie nebo kvadrantové defekty). Endokrinologickým vyšetřením vylučujeme hormonální hypo- nebo hyperfunkci. Diferenciálně diagnosticky musíme odlišit jiné expanze selární oblasti: kraniofaryngeomy, chordomy, meningeomy, sarkomy, gliomy, tumory ze zárodečných buněk (germinomy, dysgerminomy), tumory z granulárních
18 ENDOKRINOLOGIE Tab. 3. Příznaky z útlaku okolních struktur tumory hypofýzy Utlačovaná struktura Tractus opticus Hypothalamus Sinus cavernosus Frontální lalok Temporální lalok Útlak centrálních partií Klinické příznaky bitemporální hemianopsie horní kvadrantové nebo bitemporální defekty zorného pole slepota skotomy poruchy termoregulace poruchy příjmu potravy poruchy příjmu tekutin a pocitu žízně diabetes insipidus poruchy spánku poruchy chování dysfunkce vegetativního nervového systému ptóza, diplopie, oftalmoplegie poruchy čití v obličeji poruchy osobnosti poruchy čichu temporální epilepsie bolesti hlavy hydrocefalus psychózy demence Upraveno podle: Melmed S. Evaluation of pituitary masses. In: DeGroot LJ, Jameson JL. Endocrinology. 5 th ed. Philadephia: W. B. Saunders 2006: 387 396. buněk (schwannomy, choristomy), metastázy solidních tumorů nebo hematologické malignity, cysty (Rathkeho, arachnoidální, epidermoidní, dermoidní), hamartomy, gangliocytomy, afekce vaskulární, zánětlivé a granulomatózní. Terapie: terapeuticky volíme k afunkčním adenomům individuální přístup. Mikroadenomy se zachovalou funkcí hypofýzy obvykle pouze sledujeme. Makroadenomy, zvláště s útlakem okolních struktur nebo poruchou funkce hypofýzy, obvykle řešíme neurochirurgicky (převažují operace transsfenoidálním přístupem, výkony transkraniální mají speciální indikace). Eventuální reziduum je možno řešit stereotaktickým ozářením. Z endokrinologického pohledu musíme adekvátně substituovat případný hypopituitarismus. Prognóza: závisí na včasnosti diagnózy, na velikosti tumoru a jeho invazivitě a na správně vedené léčebné strategii. Nutná je spolupráce neurochirurga a endokrinologa. Prevence: specifická prevence není známa.
Onemocnění hypofýzy 19 3.3. AKROMEGALIE A GIGANTISMUS Definice: jde o onemocnění z autonomní nadprodukce růstového hormonu (STH). Akromegalie vzniká, pokud k onemocnění dojde po ukončení růstu (uzávěru růstových štěrbin). Gigantismus vzniká, pokud k onemocnění dojde před uzávěrem růstových štěrbin. Gigantoakromegalie vznikne, když onemocnění vznikne před uzávěrem růstových štěrbin a trvá i po něm. Etiopatogeneze: příčinou akromegalie je téměř vždy (v 99 %) adenom hypofýzy produkující STH ze somatotropních buněk adenohypofýzy, častější jsou makroade- Tab. 4. Klinické projevy akromegalie Kostní Měkké tkáně Kožní Nervosvalové Endokrinní Metabolické Gastrointestinální zvětšení akrálních částí zhrubění rysů v obličeji prognatie, rozestup zubů artropatie, artralgie makroglosie otoky měkkých tkání ztluštělá kůže zvýšené pocení mastná pleť kožní fibromy hypertrichóza, hirsutismus acanthosis nigricans parestezie syndrom karpálního tunelu svalová slabost struma hyperprolaktinémie porucha glukózové tolerance nebo diabetes mellitus hyperkalciurie, hyperfosfatémie častější polypy tračníku a kolorektální karcinom visceromegalie Kardiovaskulární Respirační Genitourinární Celkové Psychické Lokální (tumor hypofýzy) arteriální hypertenze hypertrofie myokardu až tzv. akromegalická kardiomyopatie systolická a diastolická dysfunkce levé komory srdeční změny laryngu, zhrubění hlasu zvětšení vedlejších nosních dutin syndrom spánkové apnoe poruchy menstruace u žen infertilita u žen snížené libido u mužů poruchy potence u mužů urolitiáza únava cefalgie vzestup hmotnosti deprese snížená vitalita porucha zorného pole poškození okohybných nervů cefalgie další viz též tab. 3 Upraveno podle: Hána V. Akromegalie. In: Jenšovský J, Lebl J, Christiansen JS. Růstový hormon. Praha: Galén 2000: 114 127.
20 ENDOKRINOLOGIE nomy. Může být přítomna kosekrece STH s jinými hormony, nejčastěji s prolaktinem. Karcinom je vzácný. Ektopická nadprodukce STH nebo patologická či ektopická nadprodukce somatoliberinu (GHRH) jsou extrémně vzácné. Klinický obraz: klinický obraz akromegalie je pestrý. Onemocnění se vyvíjí pomalu a nenápadně a bývá diagnostikováno často až po mnohaletém průběhu onemocnění. Nápadné bývají změny na hlavě (zvětšení čelisti, především dolní bývá předkus, rozestup zubů, makroglosie, zvětšení nosu, nadočnicových oblouků), dále na rukou (zvětšení zejména do šířky, tzv. kolíkovité prsty) a na nohou (zvětšení, zejména rozšíření, zvětšení pat). Patologické změny se však týkají prakticky celého organismu a jsou shrnuty v tab. 4. Obtěžující jsou zejména příznaky kloubní. Pacienta ohrožují projevy kardiovaskulární (hypertenze, akromegalická kardiomyopatie), některé studie prokazují vyšší výskyt kolorektálního karcinomu. Typický vzhled pacienta s akromegalií ukazuje obr. 2. Gigantismus je charakterizován nadměrným a rychlým růstem. Gigantoakromegalie je charakterizována kombinací příznaků gigantismu a akromegalie (obr. 3). Diagnostika a diferenciální diagnostika: diagnostika spočívá v průkazu nadprodukce STH. Hodnotíme bazální koncentrace STH (průměr nejméně ze 3 hodnot odebíraných v intervalu 1 hodiny) a koncentrace STH v orálním glukózovém tolerančním testu. U zdravých jedinců dochází po podání 75 g glukózy p.o. k poklesu koncentrace STH pod 1 μg/l (hodnota závisí na použitém kitu), u pacientů s akromegalií nikoliv. Současně stanovujeme koncentrace IGF-I, které jsou u pacientů s akromegalií zvýšeny nad normu pro daný věk a pohlaví. Endokrinologické vyšetření zahrnuje posouzení sekrece všech hormonů hypofýzy k odhalení případné kosekrece dalších hormonů adenomem, nebo naopak hypopituitarismu. Ze zobrazovacích metod používáme MR, CT pouze při kontraindikaci MR. Obr. 2. Typický vzhled pacienta s akromegalií (snímek z archivu prof. MUDr. Václava Hány, CSc., III. interní klinika 1. LF UK a VFN Praha ) Obr. 3. Pacient s gigantoakromegalií (snímek z archivu III. interní kliniky 1. LF UK a VFN Praha)