Kouření a bolest I.Vrba, +F.L. Alradhi, +D. Hrubá ARO, Nemocnice Na Homolce, Praha +Lékařská fakulta MU, Ústav preventivního lékařství, Brno Úvod U kouření cigaret vzniká velké množství různých volných radikálů. Kouření poškozuje intracelulární antioxydační rovnováhu, snižuje hladinu glutathionu, kyseliny askorbové, glutathionu, peroxidázy a katalázy. Volné radikály a reactive oxygen species snižují fertilitu spermatozoí, mohou poškodit vývoj fétu, podporují vznik neurologických a psychiatrických onemocnění a vyvolávají bolest (Holeček a Rokyta, 2008). Cigaretový kouř je směsí až 5000 různých chemických látek, z nichž je nejvíce studován nikotin, který stimuluje centrální nikotinové (acetylcholinové) receptory. Tyto receptory hrají určitou roli v ovlivnění bolesti v různých částech centrálního nervového systému, což bylo prokázáno v různých bolestivých modelech (Damaj et al., 2000, Chen et al., 2001). Experimentální studie V experimentálních studiích na zvířatech byly sledovány účinky nikotinu na vnímání bolesti. Většina studií prokázala antinociceptivní účinek nikotinu, zprostředkovaný různými neurotransmitery, včetně endogenních opioidů, serotoninu a epinephrinu (Decker et al., 2004, Anderson et al., 2004, Berrendero et al. 2005, Miyazaki et al., 2009). Vztahy mezi bolestí a kouřením - epidemiologické studie Nikotin má různé psychofyziologické účinky u lidí (Miyazaki et al., 2009). Ačkoliv jak bolest i kouření jsou velmi běžné a celosvětově rozšířené, je stále dost málo známo o jejich vztahu. Je prokázané, že bolest má úzký vztah k depresivním a úzkostným onemocněním a stavům závislosti na lécích, zvláště na alkoholu (John et al., 2009). Vztah mezi nikotinem a bolestí je závislý na velikosti dávky nikotinu, má společnou biologickou podstatu a opioidní peptidy hrají v tomto vztahu významnou roli (Berrendero et al., 2005). Kupodivu u nikotinu byl opakovaně prokázán analgetický efekt u lidí, součinnost analgezie u morfinu a nikotinu (Decker et al., 2004, Flood a Daniel, 2004). Také kombinace alkoholu a nikotinu má synergický antinociceptivní účinek, který je alespoň částečně zprostředkován 1
endogenním opioidním systémem a aktivací µ receptorů (Campbell et al., 2006). Analgetický účinek kouření nikotinu asi závisí na dávce, u silných kuřáků je výraznější než u slabších kuřáků. Např. ve studii Johna s kol. z roku 2009 na více než 4000 kuřácích prokázaly, že teprve kouření 20 a více cigaret denně prokazatelně působí analgeticky. Mnohé studie se zabývaly otázkami, zda jsou rozdíly mezi kuřáky a nekuřáky ve frekvenci symptomů bolesti a v subjektivním vnímání pocitů bolesti. Tyto studie popisují vyšší frekvenci a intenzitu bolesti s potřebou užívání vyššího množství opioidních analgetik u kuřáků (Andersen et al., 2001, Palmer et al., 2003, Creekmore et al., 2004, Marco et al., 2005, John 2006 et al., Weingarten et al., 2008, Daniel et al., 2009). Silní kuřáci mají větší rozsah a větší intenzitu bolesti ve srovnání s nekuřáky (Goldberg et al., 2000, Palmer et al., 2003, John et al., 2006 a,b). Mladší kuřáci zažívají silnější bolest než starší kuřáci (Daniel et al., 2009). Studie zahrnující více než 4.000 dospělých respondentů (18-64 let) našla statisticky významně častější výskyt bolestí u závislých kuřáků než u kuřáků, kteří neměli diagnostikovanou závislost na kouření (OR 4.2; 95% CI 2.0-9.0) a také u kuřáků, kteří měli 4 a více abstinenčních příznaků v porovnání s kuřáky, u nichž se abstinenční příznaky nevyskytovaly (OR 3.6; 95% CI 1.5-8.7) (John et al., 2009). Jsou však i studie, které naopak žádné rozdíly mezi kuřáky a nekuřáky nenašly (Olson et al., 2009, Brattwall et al., 2010). Nikotin v léčbě pooperačních bolestí Dle literatury byl poprvé klinicky použit nikotin ve formě spreje k léčbě pooperační bolesti u žen, které prodělaly operaci dělohy (myomektomie, hysterektomie). Po chirurgickém zákroku byl jednorázově aplikován nikotin v dávce 3 mg, Intenzita bolesti byla v porovnání s kontrolní skupinou signifikantně snížena po celých 24 hodin a pacientky, které dostaly nikotin, měly i nižší potřebu opioidních analgetik (Flood a Daniel, 2004). Ve studii Chenga (2006) byly použity náplasti s nikotinem k ovlivnění chronické bolesti pouze s částečným analgetickým efektem. V několika studiích se prokázal rychlý vznik tolerance na nikotinový antinociceptivní účinek (Galeote et al., 2006, Turan el al., 2008). Účinek analgetické terapie nikotinem byl prokázán i v dalších studiích (Hong et al., 2008, Davis et al., 2008), v jiných studiích se analgetický efekt nikotinu na pooperační bolest prokázat nepodařilo (Olson et al., 2009, Brattwall et al., 2010). Nikotin tlumí analgetický účinek většiny inhalačních anestetik (Flood a Daniel, 2002). 2
Mechanismy analgetického účinku nikotinu Nikotin v organismu nejspíše působí prostřednictvím vazby na cholinergní receptory, které se nacházejí v centrálním nervovém systému, gangliích autonomního nervového systému, neuromuskulárních spojích a také v některých ostatních tkáních. Největší afinitu má k receptorům alfa 4 a beta 2, připouští se i možnost jeho vazby na některé další typy nachr, především na alfa 7, který je zapojen do rychlého synaptického přenosu (Wang et al., 2003, Benowitz, 2008). Možnosti analgetického působení nikotinu 1.Vazbou nikotinu na nachr v mozku a míše se aktivují sestupné míšní procesy inhibice bolesti (Christensen 1990) 2. Nikotin indukuje lokální vyplavení endogenních opioidů (Haghparast 2008) 3. Protizánětlivým vlivem nikotinu (Wang 2003, Miao 2004) Hypotézu o analgetickém působení nikotinu prostřednictvím jeho vazby na nachr podporují i studie, které našly obdobný efekt u jiných látek, které jsou agonisty nikotinu a aktivují nikotinové receptory (Decker et al., 2004, Yogeeswari et al., 2006, Rowley et al., 2008). Relativně dlouhodobý (několikadenní) účinek jednorázového podání nikotinu, potvrzený v několika studiích, je překvapující, protože poločas metabolické transformace nikotinu je jen 2 hodiny a kompletní eliminace z těla nastává během 8 až 10 hodin (Hukkannen et al., 2005). Jedním z důvodů může být, že nízké dávky nikotinu nevyvolávají desensibilizaci nachr, na rozdíl od podání vysokých dávek použitých např. ve studii Turana a spol., 2008 (opakované aplikace silných náplastí s obsahem 21 mg nikotinu), nebo vysokých dávek, které používají silní kuřáci. Dosavadní výzkum ukazují, že pro- i protizánětlivé (Miao et al., 2004) a pro- i anti- nociceptivní (Khan et al., 1998) účinky nikotinu mohou být diametrálně odlišné podle použité dávky. Souvislosti mezi chronickými bolestivými stavy a kouřením se vysvětlují různými mechanismy. Možným vysvětlením může být zvýšení počtu nikotinových receptorů, jejich funkční desentizace a protrahovaná inaktivace u kuřáků. Kouření je též spojováno s alterací hladiny neuropeptidů, které hrají úlohu v bolestivých stavech. Kuřáci mají nižší hladinu betaendorfinu než nekuřáci a u kuřáků s fibromyalgií byla zjištěna vyšší hladina substance P v mozkomíšním moku (Girdler et al., 2005). Nikotin jako možné analgetikum 3
U nekuřáků nikotin často vyvolává zvracení, naopak kuřáci používají často nikotin k tlumení nauzey (Olson et al., 2009). Příznivé výsledky na redukci výskytu nauzey a zvracení popisují studie nejen u kuřáků cigaret, ale i u kuřáků užívajících bezdýmý tabák (snuff) a při použití nikotinových náplastí na podporu odvykání kouření (Brattwall et al., 2010). Nikotin je silnou psychoaktivní drogou, vyvolávající závislost heroinového typu. Jednorázové podání nikotinu by pro většinu chirurgických pacientů nekuřáků - nemělo být rizikem vzniku závislosti. Příznivé je, že studie nacházejí analgetické účinky i u jiných, méně škodlivých látek než je nikotin, které jsou agonisty nikotinu. Z nich zejména Vareniclin má velkou šanci pro použití při léčbě pooperační bolesti (Keating a Lyseng-Wiliamson, 2010). Vasokonstrikce a další lokální změny vyvolané nikotinem, případně dalšími látkami v cigaretovém kouři, zhoršují hojení chirurgických ran a zvyšují riziko jejich komplikací, které se častěji popisují u kuřáků. Malé dávky nikotinu při jednorázovém podání ve většině studií však neměly žádné kardiovaskulární účinky (změny krevního tlaku, srdeční tepové frekvence), takže případný negativní účinek na hojení ran vlivem vasokonstrikce či oxidativního stresu je z hlediska praktického využití rovněž asi zanedbatelný (Alradhi et al. 2010) Nádorová onemocnění a odvykání od kouření Přetrvávající kouření zhoršuje hojení, snižuje účinnost léčby, snižuje kvalitu života a zvyšuje riziko pro znovuobjevení nádoru. U těžkých nádorových onemocnění, které jsou způsobeny nebo mohou být zhoršovány kouřením, je tedy vhodné přestat kouřit pro možnost zlepšení hojení a účinnosti léčby, zvýšení kvality a délky života a snížení rizika opětného vzplanutí nádoru či vzniku nového nádoru. Není ale možné přesně říci, zda přetrvávání v kouření zvyšuje bolest vyvolanou nádorem nebo zda zvýšení bolesti vede k přetrvávání kouření. (Daniel et al., 2009). Pacienti, kteří nepřestali po zjištění nádoru plic kouřit, zaznamenali významně vyšší hodnoty bolesti než ti, kteří kouřit přestali nebo vůbec nikdy nekouřili (Weingarten et al., 2008, Daniel et al., 2009). Na druhé straně je možné, že kuřáci nepřestávají kouřit, protože na podkladě antinociceptivních účinků nikotinu jim kouření pomáhá zvládat jejich vyšší hladinu bolesti, která může být také projevem abstinenčních příznaků u závislých kuřáků (Berrendero et al., 2005). Hypotézu, že bolest je součástí abstinenčních příznaků, podporuje i studie Johna a spol. (2009), která našla jen poloviční výskyt bolesti u aktivních silných kuřáků, kteří nevykazovali alespoň 3 kritéria závislosti v porovnání s bývalými kuřáky. Nemocní, kteří 4
v pooperačním období přestali kouřit, byli citlivější k bolesti než ti, kterým se to nepodařilo (Cooley et al., 2009, Logan et al., 2009). Je zřejmé, že snaha o snížení bolesti je jedna z motivací k pokračování kouření, i když vzhledem ke krátké bioavailabilitě nikotinu je analgetický efekt ne zcela prokazatelný (Flores, 2000). Bolest je důležitým faktorem, který zabraňuje úspěšnému odvykání od kouření (Logan et al., 2010). Při pokusech o přestání kouřit se ukazuje jako nejvíce efektivní kombinovaná behaviorální terapie s farmakoterapií než samostatné jednotlivé odvykací přístupy. Na podkladě těchto výsledků, že odvykání od kouření musí být zavzato do léčby nádorových onemocnění a mělo by být individualizováno dle potřeb jednotlivých nemocných. To znamená, že při odvykání od kouření se musí počítat s použitím analgetické léčby ke zvládnutí zvýšené bolesti. Je tedy nezbytné začlenit odvykací programy do onkologické léčby a léčbu bolesti začlenit jako rutinní součást této péče a upravit ji, (většinou zvýšit) při odvykání od kouření (Baile, 2008). Mimo klasických analgetik a adjuvantních léků a postupů je vhodné i použití kognitivně- behaviorálních programů (Hoffman et al., 2007). Bolest a myoskeletální onemocnění Z mnohých epidemiologických studií vyplývá, že kouření cigaret je spojeno s výskytem bolestivých myoskeletálních onemocnění (John et al., 2006a). Kuřáci i zde používají analgetickou terapii daleko častěji než nekuřáci (John et al., 2006b). U kuřáků se nachází těžší onemocnění zad, nižší kvalita života dle dotazníku SF-36 a nižší funkční aktivita než u nekuřáků. Současní i minulí kuřáci mají větší výskyt bolestí zad než nekuřáci a tyto bolesti jsou významnější u dospívajících než u dospělých kuřáků (Shiri et al., 2010). Kuřáci s fibromyalgií mají větší intenzitu bolesti a funkční zhoršení než nekuřáci (Weingarten et al., 2008). Nejspíše kouření je jedním z možných příčin vzniku bolestí zad nebo zhoršuje již existující bolesti zad nebo jsou možné kombinace obou dvou těchto možností. Příčiny vzniku bolestí zad u kuřáků (dle Goldberga et al., 2000) 1. Kouření zvyšuje nucení ke kašli, tím se zvyšuje intradiskální a intraabdominální tlak, tím dochází k přetížení páteře s možností bulgingu, příp. i herniace disku 2. Kouření snižuje obsah minerálů v kostech, což vede k osteoporóze a mikrofrakturám trabekul obratlů 3. Kouření zhoršuje fibrinolýzu a podporuje ukládání fibrinu v jizvách, což vede k chronickým zánětům a chronickým bolestem zad 5
4. Kouření snižuje prokrvení v obratlech, negativně ovlivňuje metabolický stav disku, a tím urychluje degenerativní procesy a páteř se stává více citlivou ke vzniku mechanických deformit a poškození Pohlaví, kouření a bolest Mezi muži a ženami se zjistily určité odlišnosti ve vztahu bolesti a kouření (Girdler et al., 2005). Ženy kuřačky mají sníženou bolest, zejména citlivost k ischemické bolesti, zatímco muži kuřáci mají sníženou citlivost k chladové bolesti. Ani u mužů, ani u žen kouření nemění odpověď na tepelnou bolest. Kuřáci, muži i ženy mají nižší koncentraci beta - endorfinů než nekuřáci a ženy kuřačky mají nižší hladinu ACTH v plasmě ve srovnání s muži (Girdler et al., 2005). Závěr Ani v současné době nejsou vztahy mezi kouřením, užíváním izolovaného nikotinu a bolestí zcela objasněné. Ačkoliv studie na zvířatech prokazují, že nikotin má analgetické vlastnosti, studie na lidech ukazují dosti rozdílné výsledky. Zdá se, že kouření tabáku či užití nikotinu má rychlý pozitivní analgetický efekt (úleva od bolesti), ale dlouhodobý negativní efekt (zvýšené vnímání bolesti). Analgetický efekt kouření nikotinu je často bariérou, která brání kuřákům v odvykání kouření. Dosavadní výsledky ukazují, že kuřáci mají častější výskyt bolestí, jak chronických, tak akutních v pooperačním období. Některé dosavadní klinické studie naznačily, že přípravky náhradní nikotinové terapie, běžně dostupné pro mírnění abstinenčních příznaků při odvykání kouření, mají analgetické účinky a snižují spotřebu opioidních analgetik při léčbě pooperačních bolestí. V současné době však není ještě možné doporučit rutinní užívání nikotinu k pooperační léčbě bolesti; pro případné širší terapeutické využití nikotinu v léčbě pooperační bolesti je třeba provést další srovnávací studie. Literatura: Alradhi FL, Trojanová P, Hrubá D. Komplikace hojení ran u kuřáků. Rozhledy v chirurgii 2010; 89 :282-287 Andersen T, Christensen FB, Laursen M, Hoy K, Hansen ES, Bunger C. Smoking as a predictor of negative outcome in lumbal spinal fusion. Spine 2001, 26: 2623-2628. 6
Anderson KL, Pinkerton KE, Uyeminami D, Simons CT, Carsteins MI, Carsteins E. Antinociception induced by chronic exposure of rats to cigarette smoke. Neurosci Lett. 2004, 366: 86-91. Apfel CC, Roewer N, Korttila K. How to study postoperative nausea and vomiting. Acta Anaesthesiol Scand 2002; 46: 921-928. Baile WF.Alcohol and nicotine dependency in patiens with head and neck cancer. J Support Oncol 2008, 6: 165-166. Benovitz NL.: Nicotine and postoperative management of pain. Anesthesia Analgesia 2008; 107: 739-741. Berrendero F, Mendizahal V, Robledo P, Galeote L, Bikel-Gorzo A, Zimmer A. Nicotineinduced antinociception, rewarding effects, and physical dependence are decreased in mice lacking the preproenkephalin gene. J Neurosci. 2005; 25: 1103-1112. Brattwall M, Warren Stomberg M, Rafal N, Segerdahl M, Houltz E, Jakobsson J. Postoperative impact of regular tabacco use, smoking or snuffig, a prospective multi-center study. Acta Anaesthesiol Scand 2010, 54: 321-327. Campbell VC, Taylor RE, Tizabi Y. Antinociceptive effects of alkohol a nicotine: involvement of the opioid systém. Brain Res 2006, 1097: 71-77. Coolley ME, Sarna L., Kotlerman J, Kukanych JM, Bueno R. Smoking cessation is challenging even for patients recovering from lung canver surgery with curative intent. Lung Cancer March 2009, 23: 56-64. Creekmore FM, Lugo RA, Weiland KJ. Postoperative opiate analgesia requirements of smokers and nonsmokers, Ann Pharmacother 2004; 38: 949-953. Damaj MI, Meyer EM, Martin BR. The antinociceptive effects of 7 nicotine agonists in an acute pain model. Neuropharmalogy 2000, 39: 2785-91. Daniel M, Keefe FJ, Lyna P, Peterson B, Garst J, Kelley M, Bepler G, Bastian A. Persistent smoking after a diagnosis of lung cancer is associated with higher reported pain levels. The Journal of Pain 2009, 10: 323-328. Davis L., Pollock IJ, Stone T. Nicotine and postoperative management of pain. Anesth Analg. 2008; 107:739-741. Decker MW, Rueter LE, Bitner RS. Nicotinic acetylcholine receptor agonists: a potential new class of analgesia. Curr Top Med Chem. 2004; 4: 369-384. Flood P, Sonner JM, Gong D, Coates KM. Isoflurane hyperalgesia is modulated by nicotinic inhibition. Anesthesiology 2002; 97: 192-198. Flood P, Daniel D. Intranasal nicotine for postoperative pain treatment. Anesthesiology 2004; 101: 1417-1421. 7
Galeote L, Kieffer BL, Maldonado R, Berrendero F. Mu-opioid receptors are involved in the tolerance to nicotine antinociception. J Neurochem 2006, 98: 1343-1349. Flores CM. The promise and pitfalls of a nicotinic cholinergic approach to pain management. Pain 2000,88:1-6. Girdler SS, Maixner W, Naftel HA, Stewart PW, Moretz RL, Light KC. Cigarette smoking, stress-induced analgesia and pain perception in men and women. Pain 2005,114: 372-385. Haghparast A., Khani A., Naderi N, Alizadeh AM, Motamedi F. Repeated administration of nicotine attenuates the development of morphine tolerance and dependence in mice. Pharmacol Biochem Behav. 2008; 88: 385-392. Holeček V., Rokyta R. Vliv kouření a volných radikálů na antioxidační ochranu a na patogenezi některých nemocí. Praktický lékař 2008, 88: 22-30. Hoffman BM, Papas RK, Chatkoff DK, Kerns RD. Metanalysis of psychological interventions for chronic low back pain. Health psychol 2007, 26: 1-9. Hukkannen J, Jacob P III, Benowitz NL. Metabolism and disposition kinetics of nicotine. Pharmacol Rev. 2005; 57: 79-115. Hong D, Conell-Price J, Cheng S, Flood P. Transdermal nicotine patch for postoperative pain management: a pilot dose-ranging study. Anesth Analg. 2008; 107: 1005-1010. Chen S. The effect of nicotine on chronic pelvic pain. Anestesiology 2006,105: 1575-1583. Christensen MK, Smith DF. Antinociceptive effects of the stereoisomers of nicotine given intrathecally in spinal rats. J Neural Transm Gen Sect. 1990; 80: 189-194. John U, Meyer C, Rumpf H-J, Hapke U. Probabilities of alcohol high-risk drinking, abuse of dependence estimated on grounds of tobacco smoking and nicotine dependence. Addiction 2003; 98: 805-814. John U, Hanke M, Meyer C, Volzke H, Baumeister S, Alte D. Tobacco smoking in relation to pain in a national general population survey. Prev Med. 2006; 43: 477-481a. John U, Alte D, Hanke M, Meyer C, Volzke H, Schuman A. tabacco smoking in relation to analgesic drug use in a national adult population sample. Drug Alkohol Depend 2006, 85: 49-55b. John U, Meyer Ch, Rumpf H-J, Hapke U. Nicotine dependence criteria and nicotine withdrawal symptoms in relation to pain among an adult general population sample. Eur J Pain 2009; 13: 82-88. Keating GM, Lyseng-Wiliamson KA. Varenicline-a pharmacoeconomic review of its use as an aid to smoking cessation. Pharmacoeconomics 2010,28: 231-254. 8
Logan HL, Filingim RB, Bertoshuk LM, Sandow P, Tomar SL, Werning JW, Mendenhall WM. Smoking status and pain level aminy head and neck cancer patients. The Journal of Pain 2010,11: 528-534. Marco AP, Greenwald MK, Higgins MS. A preliminary study of 24-hour post-cesarean patient controlled analgesia: postoperative pain reports and morphine request/utilization are greater in abstaininc smokers than non-smokers. Med Sci Monit. 2005; 11: 258-261. Miyazaki T, Wang X, Inui K, Dormino EF, Kakagi R. The effect of smoking on pain-related evoked potentials. Brain research 2009, 35: 185-191. Olson LC, Hong D, Conner-Price JS, Cheby S, Flood P. A transdermal nicotine patch is not effective for postoperative pain management in smokers: a pilot dose ranging study. Anesth Analg 2009, 109: 1987-1991. Palmer KT, Syddall H, Cooper C, Coggon D. Smoking and musculoskeletal disorders: findings from a British national survey. Ann Rheum Dis 2003, 62: 33-46. Rowley TJ, Payappilly J, Lu J, Flood P. Antinociceptive response to nicotinic agonists in a mouse model of postoperative pain. Anesth Analg. 2008; 107: 1052-1057. Shiri R, Karpinem J, Leino-Arjas P, Soloviela S, Viikari-Juntura E. The association between smoking and low back pain: a meta-analysis. The American Journal of Medicine 2010, 123: 7-35. Wang H, Yu M, Ochani M, Amella CA, Tanovicz M, Susarla S, Li JH, Wang H. Nicotinic acetylcholine receptor of 7 subunit is an essential regulator for inflammation. Nature 2003; 421: 384-388. Weingarten TN, Moeschler SM, Ptaszynski AE, Hooten WM, Berne TJ, Warner DO. An assessment of the association between smoking status, pain intensity, and functional interference in patients with chronic pain. Pain Physician 2008, 11: 643-653. Yogeeswari P, Sriram D, Ratan Bal T, Thirumurugan R. Epibatidine and its analogues as nicotinic acetylcholine receptor agonist: an update. Nat Prod Res. 2006; 20: 497-505. 9