SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU Fosinopril +pharma 20 mg tablety SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna tableta obsahuje fosinoprilum natricum 20 mg. Pomocné látky se známým účinkem: Jedna tableta obsahuje 108 mg monohydrátu laktosy. Úplný seznam pomocných látek, viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Tableta Fosinopril +pharma 20 mg: Bílé až téměř bílé kulaté tablety s vyraženým FL 20, průměr 8 mm. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Hypertenze Symptomatické srdeční selhání 4.2 Dávkování a způsob podání Dávkování Dávka musí být individuální podle profilu pacienta a odpovědi krevního tlaku (viz bod 4.4). Hypertenze Fosinopril sodný lze používat v monoterapii nebo v kombinaci s antihypertenzivy jiných skupin (viz body 4.3, 4.4, 4.5 a 5.1). Pacienti s hypertenzí, kteří nejsou léčeni diuretiky: Zahajovací dávka Doporučená zahajovací dávka je 10 mg jednou denně. U pacientů se silně aktivovaným systémem renin-angiotensin-aldosteron (zejména s renovaskulární hypertenzí, deplecí solí a/nebo objemu, srdeční dekompenzací nebo těžkou hypertenzí) může po zahajovací dávce nastat nadměrný prudký pokles krevního tlaku. Léčba musí být zahájena pod lékařským dohledem. Udržovací dávka Obvyklá denní dávka je 10 mg až maximálně 40 mg, podaných jako jediná dávka. Pokud nelze při určitém dávkování dosáhnout žádoucího terapeutického účinku během 3 až 4 týdnů, je možné dávku dále zvýšit. 1/15

Pacienti s hypertenzí, kteří jsou souběžně léčeni diuretiky: Po zahájení léčby fosinoprilem sodným může nastat symptomatická hypotenze. Její výskyt je pravděpodobnější u pacientů léčených diuretiky. Protože u těchto pacientů se může vyskytovat deplece objemu a/nebo solí, je nutná opatrnost. Pokud je to možné, diuretika musí být vysazena 2 až 3 dny před zahájením léčby fosinoprilem sodným. U hypertoniků, jimž nelze vysadit diuretika, se musí terapie fosinoprilem sodným zahájit dávkou 10 mg. Musí být monitorovány renální funkce a sérový draslík. Další dávkování fosinoprilu sodného musí být upraveno podle odpovědi krevního tlaku. V případě potřeby lze obnovit terapii diuretiky (viz bod 4.4 a bod 4.5). Při zahájení léčby fosinoprilem sodným u pacienta, který užívá diuretika, je doporučeno ponechat tohoto pacienta pod lékařským dohledem několik hodin až do stabilizace krevního tlaku. Srdeční selhání: U pacientů se symptomatickým srdečním selháním se fosinopril sodný používá jako adjuvantní terapie k diuretikům a případně digitalisu. Doporučená zahajovací dávka je 10 mg jednou denně, podávaná pod pečlivým lékařským dohledem. Pokud je zahajovací dávka pacientem dobře snášena, musí být titrována na základě klinické odpovědi až na 40 mg jednou denně. Výskyt hypotenze po podání zahajovací dávky nevylučuje pečlivou titraci dávky fosinoprilu sodného, pokud byla hypotenze účinně zvládnuta. U pacientů s vysokým rizikem symptomatické hypotenze, například pacienti s deplecí solí s hyponatrémií nebo bez ní, u pacientů s hypovolémií nebo u pacientů na intenzivní diuretické terapii, musí být před zahájením léčby fosinoprilem sodným uvedené stavy korigovány. Ošetřující lékař může zvážit podání počáteční dávky 5 mg k určení hypotenzivního účinku u rizikových pacientů. Musí být monitorovány renální funkce a sérový draslík (viz bod 4.4). Pacienti s poruchou funkce ledvin Doporučená zahajovací dávka je 10 mg denně. Při hodnotách glomerulární filtrace pod 10 ml/min je nutná zvláštní opatrnost. Pacienti s poruchou funkce jater Doporučená zahajovací dávka je 10 mg denně, je však nutná opatrnost. I když lze zpomalit rychlost hydrolýzy, rozsah hydrolýzy není u pacientů s poruchou funkce jater významně snížen. V této skupině pacientů je jaterní clearance fosinoprilátu snížena a exkrece ledvinami je kompenzačně zvýšena. Pediatrická populace Použití přípravku se u této věkové skupiny nedoporučuje. Zkušenosti z klinických hodnocení s použitím fosinoprilu u hypertenzních dětí ve věku 6 let a více (viz body 5.1, 5.2 a 4.8) jsou omezené. Optimální dávka pro děti jakéhokoliv věku nebyla stanovena. Není k dispozici vhodná síla dávky pro děti o hmotnosti menší než 50 kg. Použití u starších osob U pacientů s klinicky normálními funkcemi ledvin a jater není potřebné snižovat dávky, protože při porovnání s mladšími osobami nebyly zjištěny žádné signifikantní rozdíly mezi příslušnými farmakokinetickými parametry a antihypertenzními účinky fosinoprilátu. Způsob podání Fosinopril +pharma se užívá perorálně v jediné denní dávce. Jako u ostatních přípravků užívaných jednou denně, i tento přípravek musí být podáván ve stejnou denní dobu. Absorpce fosinoprilu sodného není ovlivněna potravou. 4.3. Kontraindikace 2/15

- Hypersenzitivita na léčivou látku, na jiné inhibitory enzymu konvertujícího angiotenzin (ACE inhibitor), nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. - Angioedém související s předchozí léčbou inhibitory ACE, - Hereditární nebo idiopatický angioneurotický edém, - Druhý nebo třetí trimestr těhotenství (viz body 4.4 a 4.6) - Současné užívání přípravku Fosinopril +pharma s přípravky obsahujícími aliskiren je kontraindikováno u pacientů s diabetes mellitus nebo s poruchou funkce ledvin (GFR < 60 ml/min/1,73 m 2 ) (viz body 4.5 a 5.1) 4.4. Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití Duální blokáda systému renin-angiotensin-aldosteron (RAAS) Bylo prokázáno, že současné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotensin II nebo aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotensin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1). Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku. Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II nemají být používány současně u pacientů s diabetickou nefropatií. Hypotenze U pacientů s nekomplikovanou hypertenzí byl fosinopril sodný vzácně spojen s hypotenzí. U pacientů s hypertenzí užívajících fosinopril sodný je výskyt symptomatické hypotenze nejpravděpodobnější, pokud pacient trpí deplecí solí/objemu, například při diuretické terapii, při dietě s omezením soli, dialýze, průjmu nebo zvracení nebo při těžké renin-dependentní hypertenzi (viz bod 4.5 a bod 4.8). Před zahájením léčby fosinoprilem je nutno upravit depleci objemu a/nebo solí. Přechodná hypotenzní odpověď není kontraindikací dalších dávek, které mohou být po doplnění solí a/nebo objemu podávány bez obtíží. U pacientů se srdečním selháním s renální insuficiencí nebo bez ní může léčba ACE inhibitorem způsobit nadměrnou hypotenzi, která může být spojena s oligurií nebo azotémií a vzácně s akutním selháním ledvin a smrtí. K tomu může nejpravděpodobněji dojít u pacientů se závažnějšími stupni srdečního selhání, v důsledku použití vysokých dávek kličkových diuretik, s hyponatrémií nebo s poškozením renální funkce. U pacientů se zvýšeným rizikem symptomatické hypotenze musí být zahájení terapie i úprava dávky pečlivě sledovány; je nutno je pečlivě sledovat první 2 týdny léčby a při jakémkoli zvýšení dávky fosinoprilu nebo diuretika. Podobná pozornost musí být věnována pacientům s ischemickou chorobou srdeční nebo cévním onemocněním mozku, u kterých nadměrný pokles krevního tlaku může vést k infarktu myokardu nebo cévní mozkové příhodě. V případě, že dojde k hypotenzi, musí být pacient uložen do polohy v leže a v případě potřeby mu musí být podána intravenózní infúze chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%). U pacientů s normálním nebo nízkým krevním tlakem, kteří byli intenzivně léčeni diuretiky nebo kteří jsou hyponatremičtí, je nutno věnovat pozornost snižování dávek diuretika. U některých pacientů se srdečním selháním, kteří mají normální nebo nízký krevní tlak, může dojít po podání fosinoprilu sodného k dalšímu snížení systémového krevního tlaku. Tento účinek je očekávaný a obvykle není důvodem k přerušení léčby. Pokud je hypotenze symptomatická, může být nezbytné snížit dávku nebo podávání fosinoprilu sodného ukončit. Hypotenze není sama o sobě důvodem k vysazení fosinoprilu. Pokles je největší v časné fázi léčby; tento účinek se během jednoho nebo dvou týdnů stabilizuje a obvykle se vrátí na úroveň před léčbou bez poklesu terapeutické účinnosti. 3/15

Stenóza aortální a mitrální chlopně / hypetrofická kardiomyopatie Stejně jako jiné inhibitory ACE (angiotensin-konvertujícího enzymu) musí být i fosinopril sodný podáván s opatrností pacientům se stenózou mitrální chlopně a s výtokovou obstrukcí levé komory, která se vyskytuje například u aortální stenózy nebo hypertrofické kardiomyopatie. Poškození renálních funkcí V případě poškození renálních funkcí není třeba zahajovací dávku fosinoprilu sodného upravovat. U těchto pacientů je rutinní monitorování draslíku a kreatininu součástí běžné lékařské praxe. U pacientů s těžkým městnavým srdečním selháním, jejichž renální funkce mohou záviset na aktivitě systému renin-angiotenzin-aldosteron, může být léčba ACE inhibitorem spojena s oligurií a/nebo progresivní azotémií a vzácně s akutním selháním ledvin a/nebo smrtí. U pacientů s bilaterální stenózou renální arterie nebo se stenózou arterie solitární ledviny, kteří byli léčeni inhibitory ACE, byl pozorován nárůst koncentrace močovinového dusíku v krvi a sérového kreatininu, který byl zpravidla po vysazení léčby reverzibilní. Je to obzvláště pravděpodobné u pacientů s renální insuficiencí. Pokud je rovněž přítomna renovaskulární hypertenze, existuje zvýšené riziko závažné hypotenze a renální insuficience. U těchto pacientů musí být léčba zahájena nízkými dávkami pod pečlivým lékařským dohledem a s opatrnou titrací dávky. Protože léčba diuretiky může k výše uvedenému přispívat, musí být diuretika vysazena a během prvních týdnů léčby fosinoprilem sodným musí být monitorovány renální funkce. U některých pacientů s hypertenzí bez zjevného preexistujícího vaskulárního onemocnění ledvin došlo ke zvýšení močovinového dusíku v krvi a sérového kreatininu, obvykle mírnému a přechodnému, zejména v případě, kdy byl fosinopril sodný podáván souběžně s diuretikem. Tato situace je pravděpodobnější u pacientů s preexistujícím poškozením ledvin. Může být potřebné snížení dávek a/nebo přerušení podávání diuretika a/nebo inhibitoru ACE. Proteinurie U pacientů s preexistujícím renálním poškozením se proteinurie vyskytuje zřídka. Při klinicky relevantní proteinurii (vyšší než 1 g/den) lze fosinopril používat pouze po velmi kritickém vyhodnocení přínosů a rizik a při pravidelném monitorování klinických a laboratorních chemických parametrů. Hypersenzitivita / Angioedém U pacientů léčených inhibitory ACE včetně fosinoprilu sodného byl pozorován angioedém. Může se vyskytnout kdykoli v průběhu léčby. V takovém případě musí být fosinopril sodný ihned vysazen a musí být zahájena vhodná léčba a monitorování tak, aby před propuštěním pacienta byly příznaky zcela vyléčeny. I v případě, kdy je otokem postižen jazyk, bez respiratorních potíží, může stav pacienta vyžadovat dlouhodobé pozorování, neboť léčba antihistaminiky a kortikosteroidy nemusí být dostačující. Velmi vzácně byly hlášeny fatální následky angioedému souvisejícího s laryngeálním edémem nebo edémem jazyka. U pacientů s postižením jazyka, glotis nebo hrtanu je pravděpodobnější, že dojde k obstrukci dýchacích cest, jež může být smrtelná, zejména pokud mají v anamnéze chirurgické zákroky dýchacích cest. V takovém případě musí být okamžitě poskytnuta resuscitační terapie. Její součástí může být podání adrenalinu a/nebo udržování průchodnosti dýchacích cest. Pacient musí být pod pečlivým lékařským dohledem až do úplného a trvalého vymizení příznaků. Otok omezený na obličej, sliznice úst, rty a na končetiny obvykle vymizel bez vysazení fosinoprilu; některé případy vyžadoval lékařský zákrok. 4/15

Inhibitory ACE způsobují angioedém ve větším počtu případů u pacientů s černou pletí než u pacientů s jinou barvou pleti. U pacientů s angioedémem nesouvisejícím s léčbou inhibitory ACE v anamnéze může být při podání inhibitoru ACE riziko angioedému vyšší (viz bod "4.3 Kontraindikace"). Intestinální angioedém u pacientů léčených ACE inhibitory byl vzácně hlášen intestinální angioedém. U těchto pacientů byly přítomny bolesti břicha (s nauzeou či zvracením nebo bez nich); v některých případech nebyl angioedém obličeje v anamnéze a hodnoty C-1 esterázy byly v normálu. Angioedém byl diagnostikován za použití CT nebo ultrazvuku břicha nebo při chirurgickém zákroku, přičemž příznaky vymizely po vysazení ACE inhibitoru. Intestinální angioedém by měl být zahrnut do diferenciální diagnózy u pacientů léčených ACE inhibitory, pokud se u nich objeví bolesti břicha. Anafylaktoidní reakce u hemodialyzovaných pacientů Anafylaktoidní reakce byly hlášeny u pacientů hemodialýzovaných vysokoprůtokovými dialyzačními membránami (například AN 69), kteří byli v době hemodialýzy léčeni ACE inhibitorem. U těchto pacientů se musí zvážit použití jiného druhu dialyzační membrány nebo jiné třídy antihypertenziv. Anafylaktoidní reakce během aferézy nízkodenzitních lipoproteinů (LDL) Vzácně se vyskytly život ohrožující anafylaktoidní reakce u pacientů, kterým byly podávány inhibitory ACE během aferézy LDL s použitím natrium-dextran-sulfátu. Těmto reakcím lze zabránit dočasným přerušením léčby inhibitorem ACE před každou aferézou. Anafylaktodní reakce během desenzitizace U pacientů užívajících inhibitory ACE během desenzitizační léčby (například jed blanokřídlých) byly pozorovány přetrvávající život ohrožující anafylaktoidní reakce. U těchto pacientů bylo možné uvedeným reakcím zabránit při dočasném přerušení léčby inhibitorem ACE, znovu se však objevily při neuváženém opětovném podání přípravku. Proto je nutno u pacientů léčených ACE inhibitory, kteří podstupují desensitizační procedury, postupovat opatrně. Jaterní selhání Vzácně je podávání inhibitorů ACE spojeno se syndromem, který začíná cholestatickou žloutenkou nebo hepatitidou a pokračuje fulminantní nekrózou jater a (někdy) smrtí. Mechanismus tohoto syndromu není znám. U pacientů užívajících ACE inhibitory, u kterých se vyvine žloutenka nebo znatelné zvýšení jaterních enzymů, musí být ACE inhibitor vysazen a těmto pacientům musí být poskytnuta odpovídající lékařská péče. Porucha funkce jater U pacientů s poruchou funkce jater se mohou vyvinout zvýšené plasmatické hladiny fosinoprilu. Ve studii u pacientů s alkoholickou nebo biliární cirhózou byla zjevná celková tělesná clearance fosinoprilátu snížena a plasmatická AUC přibližně zdvojnásobena. Neutropenie / Agranulocytóza U pacientů užívajících inhibitory ACE byly hlášeny neutropenie/agranulocytóza, útlum kostní dřeně, trombocytopenie a anémie. Agranulocytóza a útlum kostní dřeně se objevují častěji u pacientů s poškozením ledvin, zvláště pokud rovněž mají kolagenní-cévní chorobu, jako je systémový lupus erythematosus nebo sklerodermie. U pacientů s normální funkcí ledvin a bez jiných komplikujících faktorů se neutropenie vyskytuje vzácně. Neutropenie a agranulocytóza jsou po vysazení inhibitoru ACE reverzibilní. Extrémní pozornost při použití fosinoprilu sodného musí být věnována pacientům s vaskulární kolagenózou, s imunosupresívní terapií, pacientům léčeným alopurinolem nebo prokainamidem, případně s kombinací těchto komplikujících faktorů, zejména při preexistujícím poškození renálních funkcí. U některých z těchto pacientů došlo k rozvoji závažných infekcí, které v některých případech neodpovídaly na intenzivní antibiotickou léčbu. Pokud je fosinopril sodný podáván takovýmto 5/15

pacientům, doporučuje se pravidelně sledovat počty bílých krvinek a pacienti musí být upozorněni, aby hlásili jakékoliv známky infekce. Rasa Tak jako u jiných inhibitorů ACE může být fosinopril sodný méně účinný při snižování krevního tlaku u pacientů s černou pletí než u pacientů s jinou barvou pleti, zřejmě z důvodu vyšší prevalence nízkých hladin reninu v populaci pacientů s černou pletí, trpících hypertenzí. Kašel Kašel byl hlášen při užívání inhibitorů ACE, včetně fosinoprilu. Charakteristicky je kašel neproduktivní, persistentní a vymizí po přerušení léčby. Kašel indukovaný inhibitory ACE musí být vzat v úvahu při diferenciální diagnostice kašle. Operace / anestezie U pacientů podstupujících závažný chirurgický zákrok nebo během anestezie látkami způsobujícími hypotenzi může fosinopril sodný blokovat sekundární tvorbu angiotenzinu II, která je důsledkem kompenzačního uvolňování reninu. Pokud dojde k hypotenzi a předpokládá se, že vznikla tímto mechanismem, může být upravena objemovou expanzí. Hyperkalémie Zvýšení sérového draslíku bylo pozorováno u některých pacientů léčených ACE inhibitory, včetně fosinoprilu sodného. Mezi pacienty s rizikem hyperkalémie patří osoby s renální insuficiencí, diabetem melitus a osoby současně užívající diuretika šetřící draslík, přípravky doplňující draslík nebo náhražky soli obsahující draslík, případně pacienti užívající jiné léčivé přípravky způsobující zvýšení sérového draslíku (například heparin). Pokud je souběžné užívání výše uvedených přípravků považováno za vhodné, doporučuje se pravidelné monitorování sérového draslíku (viz bod 4.5). Diabetičtí pacienti U diabetických pacientů léčených perorálními antidiabetiky nebo inzulínem musí být během prvního měsíce léčby inhibitorem ACE pečlivě monitorována glykémie (viz bod 4.5). Lithium Kombinace lithia a fosinoprilu sodného se nedoporučuje (viz bod 4.5). Pediatrické použití Bezpečnost a účinnost u dětí nebyla stanovena (viz bod 4.2, 4.8, 5.1 a 5.2). Geriatrické použití Ohledně pacientů, kteří užívali fosinopril sodný v klinických studiích nebyly mezi staršími (65 let věku a starší) a mladšími pacienty pozorovány celkové rozdíly v účinnosti a bezpečnosti; nicméně větší citlivost některých starších jedinců nelze vyloučit. Těhotenství ACE inhibitory by se neměly podávat v průběhu těhotenství. Pokud není pokračování terapie ACE inhibitory nutné, je třeba přejít na jiný přípravek s prověřeným bezpečnostním profilem. Pokud je potvrzeno těhotenství, je nutné terapii ACE inhibitory okamžitě přerušit a přejít na jinou alternativní terapii (viz body 4.3 a 4.6). Fetální/neonatální morbidita a mortalita Při používání v těhotenství mohou ACE inhibitory způsobit poškození a dokonce smrt vyvíjejícího se plodu. 6/15

Tento léčivý přípravek obsahuje laktosu. Pacienti se vzácnými, dědičnými problémy s nesnášenlivostí galaktosy, s vrozeným nedostatkem laktasy nebo glukoso-galaktosovou malabsorpcí nesmí tento přípravek užívat. 4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Diuretika V případě, že je diuretikum přidáno k léčbě fosinoprilem sodným, je antihypertenzivní účinek zpravidla aditivní. Pacienti, kteří již užívají diuretika, zejména užívají-li je krátkou dobu, a pacienti s intenzivním omezením příjmu soli v dietě nebo pacienti na dialýze mohou příležitostně být stiženi neúměrným poklesem krevního tlaku, obvykle během prvních hodin po obdržení první dávky fosinoprilu sodného. Možnost vzniku symptomatické hypotenze po podání fosinoprilu sodného lze minimalizovat vysazením diuretika před zahájením léčby fosinoprilem sodným (viz bod 4.4 a bod 4.2). Potravinové doplňky obsahující draslík, diuretika šetřící draslík, náhražky soli obsahující draslík, případně jiné léčivé přípravky způsobující zvýšení sérového draslíku (například heparin) (viz bod 4.4 Hyperkalémie). I když v klinických studiích obvykle zůstal sérový draslík v normě, u některých pacientů se vyskytla hyperkalémie. Mezi rizikové faktory vzniku hyperkalémie patří renální insuficience, diabetes melitus a současné užívání diuretik šetřících draslík (například spironolakton, triamteren nebo amilorid), potravinových doplňků obsahujících draslík, náhražek soli obsahujících draslík, případně jiných léčivých přípravků způsobujících zvýšení sérového draslíku (například heparin). Použití výše zmíněných produktů zejména u pacientů s poškozením renálních funkcí může vést k signifikantnímu zvýšení sérového draslíku. Proto pokud je indikováno současné podávání fosinoprilu sodného a těchto látek, musí se podávat opatrně, přičemž je nutné u pacienta často sledovat sérové hladiny draslíku. Pokud je fosinopril sodný podáván v kombinaci s diuretikem způsobujícím ztrátu draslíku, může se diuretikem indukovaná hypokalémie zmírnit. Lithium Během souběžného podávání lithia s inhibitory ACE byl hlášen reverzibilní vzestup sérových koncentrací lithia a toxicity. Souběžné podávání thiazidových diuretik může zvyšovat riziko lithiové toxicity a zesilovat toxicitu lithia již zesílenou inhibitory ACE. Při souběžném podávání fosinoprilu sodného a lithia je nutná opatrnost a je doporučeno pravidelně sledovat sérové hladiny lithia (viz bod 4.4). Nesteroidní antiflogistika (NSAIDs) včetně kyseliny acetylsalicylové v dávce >= 3 g/den Trvalé podávání nesteroidních antiflogistik může snižovat antihypertenzní účinky inhibitorů ACE. Nesteroidní antiflogistika a inhibitory ACE mají aditivní účinek na vzestup sérového draslíku a jejich kombinace může vést ke zhoršení renálních funkcí. Tyto účinky jsou zpravidla reverzibilní. Zřídka může dojít k renálnímu selhání, a to zejména u pacientů s poškozenými renálními funkcemi, jako jsou například starší nebo dehydratovaní pacienti. Bylo hlášeno, že indomethacin může snižovat antihypertenzní účinky jiných ACE inhibitorů, zejména v případech hypertenze s nízkými hladinami reninu. Jiná antihypertenziva Kombinace s jinými antihypertenzivy, jako jsou například betablokátory, methyldopa, antagonisté kalcia a diuretika, mohou zvyšovat antihypertenzivní účinky. Souběžné užívání s glycerol-trinitrátem a jinými nitráty či jinými vasodilatátory může dále snížit krevní tlak. Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotensin-aldosteron (RAAS) pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotensin II nebo aliskirenu je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako je hypotenze, hyperkalemie a snížená 7/15

funkce ledvin (včetně akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1). Tricyklická antidepresíva / antipsychotika / anestetika Souběžné používání některých anestetik, tricyklických antidepresív a antipsychotik s inhibitory ACE může dále snížit krevní tlak (viz bod 4.4). Sympatomimetika Sympatomimetika mohou snižovat antihypertenzivní účinky inhibitorů ACE. Antidiabetika Epidemiologické studie naznačují, že souběžné podávání inhibitorů ACE a antidiabetik (inzuliny, perorální antidiabetika) může zvýraznit efekt snížení hladiny krevní glukosy a způsobit riziko hypoglykémie. K tomuto jevu může dojít pravděpodobněji během prvních týdnů kombinované léčby a u pacientů s poškozením ledvin. Kyselina acetylsalicylová, trombolytika, betablokátory, nitráty Fosinopril sodný může být používán souběžně s kyselinou acetylsalicylovou (v kardiologických dávkách), trombolytiky, betablokátory a/nebo nitráty. Imunosupresiva, cytostatika, systémové kortikosteroidy nebo prokainarnid, alopurinol Fosinopril sodný se v kombinaci s imunosupresivy a/nebo léky, které mohou způsobit leukopenii, nesmí podávat. Alkohol Alkohol zesiluje hypotenzní účinek fosinoprilu sodného. Antacida Antacida (například hydroxid hlinitý, hydroxid hořečnatý, simetikon) mohou narušit absorpci fosinoprilu sodného. Proto, pokud je takováto kombinace účinných látek indikována, musí mezi podáním přípravků uplynout nejméně dvě hodiny. Interakce s laboratorními vyšetřeními Fosinopril sodný může způsobovat falešně nízké stanovení sérové hladiny digoxinu při testech, které pro toto stanovení používají absorpci na aktivní uhlí. Místo toho lze použít jiné kity, které využívají metodu protilátkami potažené zkumavky. Před vyšetřením příštitných tělísek se doporučuje léčbu fosinoprilem sodným na několik dnů přerušit. 4.6. Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství Podávání ACE inhibitorů během prvního trimestru těhotenství není doporučeno (viz bod 4.4). Podávání ACE inhibitorů v druhém a třetím trimestru těhotenství je kontraindikováno (viz bod 4.3, 4.4). Epidemiologické údaje o riziku teratogenity po podávání ACE inhibitorů během prvního trimestru těhotenství nejsou konzistentní, avšak mírně zvýšené riziko nelze vyloučit. Pokud není další léčba ACE inhibitory pro pacientku nezbytná, měly by být všechny ženy, které plánují těhotenství, převedeny na jinou antihypertenzivní léčbu s lépe ověřenou bezpečností pro těhotenství. Je-li zjištěno těhotenství, je nutno ihned ukončit podávání ACE inhibitorů a v případě potřeby je nahradit jinou léčbou. Jsou-li ACE inhibitory podávány během druhého a třetího trimestru těhotenství, působí fetotoxicitu (snížení renálních funkcí, oligohydramnion, opoždění osifikace lebky) a neonatální toxicitu (renální selhání, hypotenzi, hyperkalémii). (Viz bod 5.3) 8/15

Pokud došlo k expozici ACE inhibitorům po druhém trimestru těhotenství, doporučuje se ultrazvukové vyšetření ledvin a lebky. Děti matek, které užívaly v těhotenství ACE inhibitory, musí být sledovány pro možnou hypotenzi. Kojení Protože ohledně používání fosinoprilu v průběhu kojení jsou k dispozici jen velmi omezené údaje, jeho užívání se nedoporučuje, použít by se měl jiný přípravek s prověřeným bezpečnostním profilem, především u novorozenců a nedonošených dětí. 4.7. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Studie účinků na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly provedeny. Ačkoli se nepředpokládá, že by měl fosinopril sodný přímé účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje, mohou s ní interferovat jeho nežádoucí účinky, jako například hypotenze, závratě nebo vertigo. Může k tomu docházet v závislosti na vnímavosti pacienta zejména na začátku léčby, při zvýšení dávky, při přechodu z jiných přípravků a při souběžném užívání alkoholu. 4.8. Nežádoucí účinky U pacientů léčených fosinoprilem sodným byly nežádoucí účinky většinou mírné a přechodné. Velmi časté (>1/10 ) Časté ( >1/100 a <1/10) Méně časté( >1/1000 a <1/100) Vzácné ( >1/10 000 a <1/1000) Velmi vzácné (<1/10 000) Není známo (z dostupných údajů ji nelze odhadnout). Infekce a infestace Časté: Infekce horních dýchacích cest, faryngitida, rhinitida, virová infekce Méně časté: Sinusitida, tracheobronchitida Vzácné: Laryngitida, pneumonie Poruchy krve a lymfatického systému Méně časté: Pokles hematokritu Vzácné: Přechodná anémie, eosinofilie, leukopenie, lymfadenopatie, neutropenie, trombocytopenie Velmi vzácné: Agranulocytóza Poruchy metabolizmu a výživy Méně časté: Snížení chuti k jídlu, dna, hyperkalémie Není známo: Poruchy vnímání chutí, změny tělesné hmotnosti Psychiatrické poruchy Časté: Poruchy nálady, poruchy spánku Méně časté: Deprese, zmatenost Není známo: Abnormální chování Poruchy nervového systému Časté: Závratě, bolesti hlavy, parestézie, poruchy vnímání chutí Méně časté: Mozkový infarkt, somnolence, cévní mozková příhoda, synkopa, tremor Vzácné: Dysfázie, poruchy paměti, dezorientovanost Není známo: Poruchy rovnováhy Poruchy oka Časté: Oční poruchy, poruchy vidění 9/15

Poruchy ucha a labyrintu Méně časté: Bolesti ucha, tinitus, vertigo Srdeční poruchy Časté: Tachykardie, arytmie, palpitace, angina pectoris Méně časté: Infarkt myokardu nebo cerebrovaskulární příhoda, srdeční zástava, poruchy vedení Není známo: Oběhová a dechová zástava Cévní poruchy Časté: Hypotenze, ortostatická hypotenze Méně časté: Hypertenze, šok, přechodná ischémie Vzácné: Zarudnutí, krvácení, periferní cévní onemocnění Není známo: Hypertenzní krize Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Časté: Kašel, porucha nosních dutin Méně časté: Dyspnoe Vzácné: Bronchospasmus, epistaxe, plicní otok Není známo: Dysfonie, pleurální bolesti Gastrointestinální poruchy Časté: Nevolnost, zvracení, průjem, bolesti břicha, dyspepsie Méně časté: Zácpa, sucho v ústech, flatulence Vzácné: Poruchy v ústech, pankreatitida, otok jazyka, distenze břicha, dysfagie Velmi vzácné: Angioedém střev, (sub)ileus Poruchy jater a žlučových cest Vzácné: Hepatitida Velmi vzácné: Jaterní selhání Poruchy kůže a podkožní tkáně Časté: Vyrážka, angioedém, dermatitida Méně časté: Nadměrné pocení, pruritus, kopřivka Vzácné: Ekchymóza Byl hlášen komplex symptomů, které mohou zahrnovat jeden nebo více z následujících příznaků: horečka, vaskulitida, myalgie, artralgie/artritida, pozitivní antinukleární protilátky (ANA), zvýšená krevní sedimentace (FW), eosinofilie a leukocytóza, vyrážka, fotosenzitivita nebo jiné dermatologické projevy, které se mohou vyskytnout. Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Časté: muskuloskeletální bolest, myalgie Vzácné: artritida Není známo: svalová slabost Poruchy ledvin a močových cest Časté: porucha močení Méně časté: renální selhání, proteinurie Velmi vzácné: akutní renální selhání Poruchy reprodukčního systému a prsu Časté: sexuální dysfunkce Vzácné: poruchy prostaty 10/15

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Časté: bolesti na hrudníku (nekardiální), asténie, únava, otok Méně časté: pyrexie, periferní edém, bolest na hrudi Vzácné: slabost v jedné končetině Není známo: bolesti Vyšetření Časté: zvýšení alkalické fosfatázy, zvýšení bilirubinu, zvýšení LDH, zvýšení transamináz Méně časté: přechodný pokles hemoglobinu, váhový přírůstek, zvýšení krevní urey, zvýšení sérového kreatininu Vzácné: mírné zvýšení hemoglobinu, hyponatrémie Není známo: abnormální jaterní testy Během klinických hodnocení fosinoprilu sodného byla incidence nežádoucích příhod u starších osob ( 65 let věku) podobná jako u mladších pacientů. Hypotenze nebo synkopa byly příčinou ukončení léčby u 0,3 % pacientů.. U dvou pacientů léčených fosinoprilem sodným byl pozorován symptom-komplex sestávající z kašle, bronchospasmu a eosinofilie. Bezpečnostní údaje u pediatrické populace léčené fosinoprilem sodným, jsou doposud omezené, protože byla hodnocena pouze krátkodobá expozice. V randomizované klinické studii u 253 dětí a dospívajících ve věku od 6 do 16 let se během 4týdenní dvojitě zaslepené fáze vyskytly následující nežádoucí příhody: bolesti hlavy (13,9 %), hypotenze (4,8 %), kašel (3,6 %) a hyperkalémie (3,6 %), zvýšené hladiny kreatininu v séru (9,2 %), zvýšené hladiny kreatininkinázy v séru (2,9 %). Na rozdíl od dospělých pacientů jsou tyto zvýšené hladiny kreatininkinázy v této studii hlášeny (i když přechodně a bez klinických příznaků). Dlouhodobý vliv fosinoprilu na růst, období dospívání a celkový vývoj nebyl sledován. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10 Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek 4.9. Předávkování Mezi příznaky související s předávkováním inhibitory ACE může patřit hypotenze, oběhový šok, poruchy elektrolytů, selhání ledvin, hyperventilace, tachykardie, palpitace, bradykardie, závrať, úzkost a kašel. Nejsou dostupné specifické informace ohledně léčby předávkování fosinoprilem sodným; léčba by měla být symptomatická a podpůrná. Terapie fosinoprilem sodným musí být přerušena a pacient musí být pečlivě sledován. Doporučují se opatření zahrnující vyvolání zvracení nebo gastrická laváž a úprava hypotenze pomocí zavedených postupů. Fosinopril se špatně odstraňuje z těla hemodialýzou nebo peritoneální dialýzou. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1. Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Inhibitory ACE 11/15

ATC kód: C09A A09 Mechanizmus účinku Fosinopril sodný je esterovým prekurzorem dlouhodobě účinného inhibitoru ACE, fosinoprilátu. Po perorálním podání je fosinopril rychle a úplně metabolizován na aktivní fosinoprilát. Fosinopril sodný obsahuje fosfinovou skupinu, která se může specificky vázat na aktivní místo peptidyl dipeptidázového angiotenzin-konvertujícího enzymu, což zabraňuje konverzi dekapeptidu angiotenzinu I na oktapeptid angiotenzin II. Výsledné snížení hladiny angiotenzinu II vede ke snížení vasokonstrikce a snížení sekrece aldosteronu, které může indukovat mírné zvýšení sérového draslíku a ztrátu sodíku a tekutiny. Obvykle nedochází ke změnám krevního průtoku ledvinami nebo rychlosti glomerulární filtrace. Inhibice ACE rovněž zabraňuje odbourávání silného vasodepresoru bradykininu, čímž přispívá k antihypertenznímu účinku. Fosinopril sodný vykazuje léčebný účinek u hypertoniků s nízkými hladinami reninu. U pacientů se srdečním selháním se předpokládá, že pozitivní účinky fosinoprilu sodného jsou způsobeny převážně supresí systému renin-angiotensin-aldosteron. Inhibice ACE snižuje nároky před zátěží a po zátěži. Farmakodynamické účinky Podávání fosinoprilu sodného pacientům s hypertenzí snižuje krevní tlak v poloze vleže i vestoje bez signifikantního nárůstu srdeční frekvence. Při hypertenzi fosinopril sodný snižuje krevní tlak za jednu hodinu po podání, přičemž maximální účinek byl pozorován za 3-6 hodin. Při obvyklém denním dávkování vydrží antihypertenzní účinek po dobu 24 hodin. U některých pacientů, kterým jsou podávány nízké dávky, může být účinek na konci dávkovacího intervalu snížen. Ortostatický efekt a tachykardie jsou vzácné, mohou se však objevovat u pacientů s deplecí solí nebo s hypovolémií (viz bod 4.4). U některých pacientů se může snížit krevní tlak na optimální hodnoty až za 3-4 týdny léčby. Fosinopril sodný a tiazidová diuretika mají aditivní účinek. Při srdečním selhání fosinopril sodný zlepšuje příznaky a toleranci námahy a snižuje závažnost srdečního selhání a četnost hospitalizací z tohoto důvodu. Ve studii zahrnující 8 cirhotických pacientů s dávkou 20 mg fosinoprilu denně, podávanou po dobu jednoho měsíce, nezpůsoboval fosinopril změny ledvinných ani jaterních funkcí (alanin transferáza, gama-glutamyl-transpeptidáza, test galaktosové clearance a test antipyrinové clearance). Klinická účinnost a bezpečnost Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D ( The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem receptorů pro angiotensin II. Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetes mellitus 2. typu se známkami poškození cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a diabetickou nefropatií. V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární ukazatele a mortalitu, ale v porovnání a monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie, akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podrobnosti farmakodynamických vlastností jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II. Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií užívat současně. Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotensin II u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a chronickým onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocnění, nebo obojím. Studie byla předčasně ukončena z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní mozková příhoda byly numericky častější ve skupině s aliskirenu než ve skupině s placebem a zároveň nežádoucí účinky 12/15

a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální dysfunkce) byly častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině. Pediatrická populace V randomizované dvojitě zaslepené studii u 253 dětí a dospívajících ve věku od 6 do 16 let s hypertenzí nebo vysokým normálním krevním tlakem, bylo hodnoceno snížení krevního tlaku při podávání fosinoprilu jednou denně s nízkou (0,1 mg/kg), střední (0,3 mg/kg) a vysokou (0,6 mg/kg) cílovou dávkou. Na konci 4týdenní léčby byla střední hodnota snížení systolického krevního tlaku na konci dávkovacího intervalu v porovnání s výchozími hodnotami podobná u dětí léčených nízkou, střední nebo vysokou dávkou fosinoprilu. Mezi třemi úrovněmi dávek se neprokázala žádná závislost odpovědi na dávce. Pro děti s hmotností nižší než 50 kg není k dispozici žádná vhodná síla dávkování. 5.2. Farmakokinetické vlastnosti Absorpce Po perorálním podání je průměrný rozsah absorpce fosinoprilu 30% až 40%. Absorpce fosinoprilu není ovlivněna přítomností potravy v trávicí soustavě, rychlost absorpce však může být snížena. Rychlá a úplná hydrolýza na aktivní fosinoprilát probíhá v gastrointestinální sliznici a v játrech. Čas do dosažení Cmax nezávisí na dávce, maximální koncentrace je dosaženo přibližně za tři hodiny a odpovídá vrcholu inhibice odpovědi na angiotensin I, který lze zjistit za 3 až 6 hodin po podání. Po podání několika dávek nebo jedné dávky jsou farmakokinetické parametry (Cmax, AUC) přímo úměrné použité dávce fosinoprilu. Distribuce Fosinoprilát se vyznačuje vysokou vazbou na proteiny (> 95%), má relativně malý distribuční objem a zanedbatelnou vazbu na buněčné komponenty krve. Biotransformace Za jednu hodinu po perorálním podání fosinoprilu sodného zůstává v plasmě nezměněno méně než 1% fosinoprilu; 75% je přítomno jako aktivní fosinoprilát, 15-20% jako glukuronid fosinoprilátu (neaktivní) a zbytek (~5%) jako 4-hydroxy metabolit fosinoprilátu (aktivní). Eliminace Po intravenózním podání je fosinopril je eliminován ledvinami i játry. U pacientů s hypertenzí a s normální funkcí ledvin a jater, kterým byly podávány opakované dávky fosinoprilu, byl průměrný efektivní poločas akumulace fosinoprilátu T 1/2 11,5 hodiny. U pacientů se srdečním selháním byl efektivní T 1/2 14 hodin. Fosinopril je eliminován ledvinami i játry. Pediatrická populace Farmakokinetická studie jedné dávky u 19 hypertenzních pacientů ve věku od 6 do 16 let, jimž se podávalo 0,3 mg/kg roztoku fosinoprilu poskytla omezené údaje o farmakokinetice u dětí a dospívajících. Zda jsou hodnoty AUC a C max fosinoprilátu (aktivní forma fosinoprilu) u dětí ve věku od 6 do 16 let srovnatelná s hodnotami pozorovanými u dospělých léčených dávkou fosinoprilu 20 mg ve formě roztoku, je stále nutno prokázat. Terminální eliminační poločas fosinoprilátu byl 11 až 13 hodin, přičemž ve studiích všech fází byl podobný. Zvláštní skupiny pacientů U pacientů s renálním selháním (kreatininová clearance < 80 ml/min/1,73 m 2 ) činila celková tělesná clearance fosinoprilátu přibližně polovinu hodnoty pozorované u pacientů s normální renální funkcí, zatímco v absorpci, biologické dostupnosti a vazbě na plasmatické proteiny nebyly pozorovány žádné signifikatní změny. Clearance fosinoprilátu se neliší podle stupně renálního selhání, snížení renální eliminace je kompenzováno zvýšením hepatobiliární eliminace. U pacientů s těžkým stupněm 13/15

renálního selhání, včetně jeho terminálního stádia (kreatininová clearance < 10 ml/min/1,73 m 2 ), bylo pozorováno mírné zvýšení hodnot AUC (méně než dvojnásobek normálních hodnot). U pacientů s jaterním selháním (alkoholismus nebo biliární cirhóza) není hydrolýza fosinoprilu sodného signifikantně snížena, přestože může být snížena rychlost hydrolýzy. Celková clearance fosinoprilátu je téměř poloviční oproti clearance u pacientů s normální funkcí jater. 5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti přípravku Předklinické údaje vycházející z konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity a hodnocení kancerogenního potenciálu neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Studie reprodukční toxicity naznačují, že fosinopril nemá negativní účinky na fertilitu a reprodukci u potkanů a není teratogenní. Bylo prokázáno, že třída inhibitorů ACE při podávání ve druhém nebo třetím trimestru vykazuje nežádoucí účinky na pozdní fetální vývoj a může způsobit úmrtí plodu a vrozené vady, zejména na lebce. Byly rovněž pozorovány fetotoxicita, intrauterinní růstová retardace a průchodnost ductus arteriosus. Tyto vývojové anomálie jsou částečně přičítány přímým účinkům inhibitorů ACE na fetální renin-angiotenzinový systém, částečně se považují za důsledek ischémie způsobené hypotenzí u matky a poklesem průtoku krve placentou k plodu a přísunu kyslíku a živin k plodu. Ve studii, kde byl samicím potkana podáván fosinopril před pářením a během gestace, byla incidence úmrtí mláďat v průběhu laktace zvýšena. Bylo prokázáno, že látka prostupuje placentou a je vylučována do mateřského mléka. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Monohydrát laktosy Sodná sůl kroskarmelosy Předbobtnalý kukuřičný škrob Mikrokrystalická celulosa Glycerol-dibehenát 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti 2 roky. 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při teplotě do 25 C. Blistr : Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Lahvička: Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. 6.5 Druh obalu a obsah balení Blistry (Al/PVC/PA/Al): 10, 14, 20, 28, 30, 42, 50, 98 a 100 tablet. Lahvička (PP s LDPE víčkem a vysoušedlem): 50, 100, 250 a 500 tablet. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku 14/15

Žádné zvláštní požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI +pharma arzneimittel gmbh Hafnerstrasse 211 8054 Graz Rakousko 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO (A) Fosinopril +pharma 20 mg: 58/416/05-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE Datum první registrace: 30.11.2005 Datum posledního prodloužení registrace: 12.5.2010 10. DATUM REVIZE TEXTU 9.2.2015 15/15