SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls221137/2010 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Ketonal DUO 150 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna tobolka obsahuje ketoprofenum 150 mg. Obsahuje monohydrát laktosy 20 mg. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 3. LÉKOVÁ FORMA Tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním. Popis přípravku: tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním, spodní část je průhledná bezbarvá, vrchní část je tmavě modrá, obsahující žluté a bílé pelety. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1. Terapeutické indikace Symptomatická léčba zánětlivých, degenerativních a metabolických revmatických onemocnění a tlumení bolesti u některých bolestivých syndromů. Ketonal Duo 150 mg je indikován k léčbě: Revmatických onemocnění: revmatoidní artritidy séronegativních spondylartritid: ankylozující spondylitidy - Bechtěrevovy nemoci, psoriatické artritidy, reaktivní artritidy (Reiterova syndromu) dny a pseudodny osteoartrózy mimokloubních revmatických onemocnění (tendinitidy, bursitidy, kapsulitidy ramene) vertebrogenních onemocnění (lumbago). Bolesti: poúrazová bolest kloubů, svalů a pojivových tkání (distorse, kontuze) bolest po ortopedických operacích bolest při menstruaci bolest při metastázách u kostních nádorů. 4.2. Dávkování a způsob podání 1/11

Výskyt nežádoucích účinků může být snížen podáváním nejnižší účinné dávky po nejkratší dobu nutnou ke zlepšení příznaků (viz 4.4). Obvyklá denní dávka pro dospělé a mladistvé od 15 let je jedna tobolka přípravku Ketonal DUO 150 mg. Maximální denní dávka ketoprofenu je 200 mg. Před podáním této maximální denní dávky je třeba pečlivě zvážit přínos léčby a možná rizika. Vyšší dávky než 1 tabletu (150 mg) nelze při léčbě přípravkem Ketonal DUO 150 mg doporučit pro vysoké riziko nežádoucích účinků. Tobolky přípravku Ketonal DUO se polykají celé během jídla nebo po jídle a zapíjejí se plnou sklenicí tekutiny. Tobolky se mohou podávat rovněž s mlékem nebo s antacidy, aby se snížil výskyt gastrointestinálních potíží; mléko ani antacida neovlivňují vstřebávání léčiva. U pacientů vyššího věku je zvýšeno riziko vážných následků nežádoucích účinků. Jestliže se podávání nesteroidního antiflogistika považuje za nutné, je třeba po dobu 4 týdnů od zahájení terapie pacienta monitorovat, nevzniká-li gastrointestinální krvácení. Pacienti s renální nebo hepatální dysfunkcí: u těchto pacientů je třeba podávat minimální účinné dávky ketoprofenu. V případě potřeby je třeba zvolit jinou, vhodnější sílu přípravku Ketonal. Děti a mladiství: přípravek není určen pro děti a mladistvé do 15 let. 4.3. Kontraindikace Ketoprofen je kontraindikován u pacientů, kteří mají v anamnéze hypersenzitivní reakce jako je bronchospasmus, astmatický záchvat, rhinitida, urtikarie nebo jiné alergické reakce navozené podáním ketoprofenu, kyseliny acetylsalicylové nebo jiných nesteroidních antirevmatik. U takových pacientů byly hlášeny těžké, vzácně fatální anafylaktické reakce (viz bod 4.8). Ketoprofen je kontraindikován u pacientů s hypersensitivitou na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku. Ketoprofen je rovněž kontraindikován ve třetím trimestru těhotenství. Rovněž je kontraindikován: - u pacientů s těžkým srdečním selháním - u pacientů s aktivním nebo prodělaným rekurentním peptickým vředem nebo hemoragií (2 nebo více oddělených epizod prokázané ulcerace nebo krvácení) - u pacientů s anamnézou gastrointestinálního krvácení nebo perforace ve vztahu k předchozí léčbě NSAID - u pacientů s hemoragickou diatézou - u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin - u pacientů s těžkou poruchou funkce jater. 4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití Je nutno se vyhnout používání přípravku Ketonal DUO současně s nesteroidními antirevmatiky včetně selektivních inhibitorů cyklooxygenázy 2. Nežádoucí účinky lze minimalizovat použitím nejnižší účinné dávky po nejkratší dobu potřebnou ke zlepšení symptomů (viz bod 4.2 a gastrointestinální a kardiovaskulární rizika uvedená níže). Starší pacienti mají vyšší frekvence nežádoucích reakcí na nesteroidní antirevmatika, zvláště gastrointestinálního krvácení a perforace, které mohou být fatální (viz bod 4.2). 2/11

Gastrointestinální krvácení, ulcerace a perforace: výskyt gastrointestinálního krvácení, ulcerace nebo perforace, které mohou být fatální, byl hlášen u všech nesteroidních antirevmatik kdykoli během léčby s varovnými příznaky nebo s předchozími gastrointestinálními příhodami nebo bez nich. Jisté epidemiologické důkazy naznačují, že ketoprofen může být v porovnání s některými jinými nesteroidními antirevmatiky spojen s vysokým rizikem závažné gastrointestinální toxicity, zvláště ve vysokých dávkách (viz také body 4.2 a 4.3). Riziko gastrointestinálního krvácení, ulcerace nebo perforace se u pacientů s vředy v anamnéze, zejména komplikovanými krvácením nebo perforací, a u starších pacientů, zvyšuje se zvyšujícími se dávkami nesteroidního antirevmatika (viz bod 4.3). U těchto pacientů je nutno zahájit léčbu nejnižší dostupnou dávkou. U těchto pacientů a rovněž u pacientů vyžadujících současně nízké dávky kyseliny acetylsalicylové nebo jiných léčiv, která pravděpodobně zvyšují gastrointestinální riziko, je nutno zvážit kombinační léčbu protektivními léky (např. misoprostolem nebo inhibitory protonové pumpy) (viz níže a bod 4.5). Pacienti s gastrointestinální toxicitou v anamnéze, zejména jde-li o starší pacienty, musí hlásit veškeré neobvyklé abdominální symptomy (zvláště gastrointestinální krvácení), zejména v počátečních stádiích léčby. Opatrnost se doporučuje u pacientů současně užívajících léky, které mohou zvýšit riziko ulcerace nebo krvácení, jako jsou perorální kortikosteroidy, antikoagulancia, jako je warfarin, selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) nebo protidestičkové léky, jako je kyselina acetylsalicylová (viz bod 4.5). Pokud se objeví gastrointestinální krvácení nebo vředy, musí být léčba ukončena. Nesteroidní antirevmatika se musí pacientům s gastrointestinální chorobou (ulcerózní kolitida, Crohnova choroba) v anamnéze podávat opatrně, protože touto léčbou může dojít k exacerbaci stavu (viz bod 4.8). Kardiovaskulární a cerebrovaskulární účinky: u pacientů s hypertenzí a/nebo mírným až středně těžkým městnavým srdečním selháním v anamnéze je potřebné příslušné sledování a poučení, protože v souvislosti s léčbou nesteroidními antirevmatiky bylo hlášeno zadržování tekutin a otoky. Klinická hodnocení a epidemiologické údaje naznačují, že používání některých nesteroidních antirevmatik (zejména ve vysokých dávkách a při dlouhodobé léčbě) může být spojeno s mírným zvýšením rizika arteriálních trombotických příhod (například infarktu myokardu nebo mrtvice). Pro vyloučení takového rizika u ketoprofenu není k dispozici dostatek údajů. Pacienti s nekontrolovanou hypertenzí, městnavým srdečním selháním, prokázanou ischemickou srdeční chorobou, periferní arteriální chorobou a/nebo cerebrovaskulární chorobou smějí být ketoprofenem léčeni pouze po pečlivém uvážení. Podobného uvážení je třeba před zahájením dlouhodobé léčby pacientů s rizikovými faktory kardiovaskulární choroby (např. hypertenze, hyperlipidemie, diabetes mellitus, kouření). U pacientů s astmatem spojeným s chronickou rhinitidou, chronickou sinusitidou a/nebo nosními polypy jsou pravděpodobnější alergické reakce po užití kyseliny acetylsalicylové a/nebo nesteroidních antirevmatik než u obecné populace. Podání tohoto přípravku může indukovat astmatický záchvat nebo bronchospasmus, a to zejména u pacientů alergických na kyselinu acetylsalicylovou nebo NSAID (viz bod 4.3). 3/11

Opatrnosti je rovněž třeba u pacientů s poruchami hemostázy, hemofilií, von Willebrandovou chorobou, těžkou trombocytopenií a nedostatečností ledvin nebo jater a u pacientů užívajících antikoagulancia (deriváty kumarinu a heparinu, zejména nízkomolekulární hepariny). Alkoholikům je nutno ketoprofen podávat opatrně. Velmi vzácně byly v souvislosti s užíváním nesteroidních antirevmatik hlášeny závažné kožní reakce, někdy fatální, včetně exfoliativní dermatitidy, Stevens-Johnsonova syndromu a toxické epidermální nekrolýzy (viz bod 4.8). Zdá se, že pacienti jsou těmito účinky více ohroženi v raných fázích léčby, nástup reakce se ve většině případů objevuje během prvního měsíce léčby. Přípravek Ketonal DUO je nutno při prvním výskytu kožní vyrážky, slizničních lézí nebo jakýchkoli jiných projevů hypersenzitivity vysadit. Jako při každé dlouhodobé léčbě nesteroidními antirevmatiky vyžaduje léčba ketoprofenem sledování krevního obrazu i jaterních a renálních funkcí, zejména u starších pacientů. Pokud je clearance kreatininu pacienta nižší než 0,33 ml/s (20 ml/min), musí být dávka ketoprofenu upravena. Podobně jako jiná nesteroidní antirevmatika může ketoprofen rovněž maskovat známky a symptomy infekčního onemocnění. Před velkým chirurgickým zákrokem by měl být tento léčivý přípravek vysazen. Užívání ketoprofenu může zhoršit ženskou plodnost, a u žen usilujících o otěhotnění se tedy nedoporučuje. U žen s potížemi s otěhotněním nebo u žen podstupujících vyšetřování plodnosti je nutno zvážit vysazení ketoprofenu. Na začátku léčby je nutno pečlivě sledovat renální funkce u pacientů se srdečním selháním, cirhózou a nefrózou, u pacientů léčených diuretiky, u pacientů s chronickou poruchou funkce ledvin, zejména pokud jsou starší. U těchto pacientů může podání ketoprofenu indukovat snížení průtoku krve ledvinami způsobené inhibicí prostaglandinů, což může vést k renální dekompenzaci. U pacientů s abnormálními výsledky testů funkce jater nebo s chorobou jater v anamnéze musí být pravidelně sledovány hladiny transamináz, zejména při dlouhodobé léčbě. U ketoprofenu byly popsány vzácné případy žloutenky a hepatitidy. Pokud se objeví poruchy vidění, jako je rozostřené vidění, léčba se musí ukončit. Přípravek není určen pro děti a mladistvé do 15 let. Tento léčivý přípravek není určen k léčbě stavů vyžadujících okamžitý nástup účinku. Přípravek obsahuje monohydrát laktosy. Neměli by ho tedy užívat pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, vrozeným nedostatkem laktasy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy. 4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Ketoprofen je silně vázán na proteiny. Současné podávání jiných léčiv vážících se na proteiny, např. antikoagulancií, sulfonamidů nebo hydantoinů, může vyžadovat úpravu dávky, aby se zamezilo zvýšení hladin těchto léčiv v důsledku kompetice na vazebných místech plasmatických proteinů. 4/11

Ketoprofen nesmí být používán současně s jinými nesteroidními antirevmatiky a salicyláty, protože se tím zvyšuje potenciál výskytu nežádoucích účinků. Kortikosteroidy: zvýšené riziko gastrointestinální ulcerace nebo krvácení (viz bod 4.4). Antikoagulancia (heparin a warfarin) a inhibitory agregace destiček (tj. tiklopidin, klopidogrel): zvýšené riziko krvácení (viz bod 4.4). Pokud se současnému podávání nelze vyhnout, musí být pacient pečlivě sledován. Protidestičkové léky a inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI): zvýšené riziko gastrointestinálního krvácení (viz bod 4.4). Antihypertenziva (beta-blokátory, inhibitory angiotensin konvertujícího enzymu, diuretika): riziko snížení antihypertenzivních účinků (inhibice vazodilatačních prostaglandinů NSAID). Trombolytika: zvýšené riziko krvácení. Diuretika: ketoprofen snižuje účinky diuretik. Diuretika mohou zvýšit riziko nefrotoxicity nestroidních antirevmatik. Riziko porušení funkce ledvin je vyšší u pacientů, kteří současně s nesteroidními antirevmatiky dostávají diuretika nebo antihypertenziva nebo ACE inhibitory. ACE inhibitory a antagonisté angiotensinu II: U pacientů s porušenou renální funkcí (např. dehydrovaní nebo starší pacienti) může současné podávání ACE inhibitorů nebo antagonistů angiotensinu II a inhibitorů cyklooxygenázy způsobit další deterioraci renálních funkcí, včetně možnosti akutního renálního selhání. Jisté látky nebo terapeutické třídy mají potenciál přispívat k výskytu hyperkalémie: draselné soli, kalium šetřící diuretika, ACE inhibitory, nesteroidní antirevmatika, hepariny (nízkomolekulární nebo nefrakcionované), cyklosporin a takrolimus, a trimetoprim. Ketoprofen zesiluje účinky perorálních antidiabetik a některých antiepileptik (fenytoin). Srdeční glykosidy: nesteroidní antirevmatika mohou exacerbovat srdeční selhání, snížit rychlost glomerulární filtrace a zvýšit plasmatické hladiny glykosidů. Lithium: snížená renální exkrece lithia a z toho plynoucí riziko zvýšení plasmatické koncentrace lithia, v některých případech dosahující hranice toxicity. Při zahájení léčby ketoprofenem u pacientů léčených lithiem, při úpravě dávky ketoprofenu nebo při jeho vysazení je u těchto pacientů nutno monitorovat plasmatické koncentrace lithia, a pacient musí být sledován s ohledem na projevy a symptomy intoxikace lithiem. Dávkování lithia by mělo být během léčby nesteroidními antirevamiky a po jejím ukončení upraveno. Cyklosporin, takrolimus: zvýšené riziko nefrotoxicity. Methotrexát: po podání nesteroidních antirevmatik, včetně ketoprofenu, současně s methotrexátem (převážně při léčbě vysokými dávkami) se vyskytly těžké, někdy fatální toxicity. Toxicita byla doprovázena zvýšenými a prodlouženými koncentracemi methotrexátu v krvi. Dávkování methotrexátu: - vyšší než 15 mg týdně: zvýšené riziko hematologické toxicity methotrexátu, pravděpodobně související s odstraněním methotrexátu vážícího se na proteiny a jeho sníženou renální clearance. 5/11

- nižší než 15 mg týdně: během prvních týdnů kombinační terapie by měl být kompletní krevní obraz monitorován každý týden. V případě jakékoli změny renálních funkcí nebo v případě, že se jedná o staršího pacienta, by měl být monitoring prováděn častěji. Mifepriston: účinek mifepristonu může být při současném podání s nesteroidními antirevmatiky snížen. Nesteroidní antirevmatika se nesmějí podávat 8 až 12 dní po užití mifepristonu. Pentoxifylin: Zvýšené riziko krvácení. Je potřeba častější klinické sledování a monitorování času krvácení. Probenecid: Současné podávání probenecidu může výrazně snížit plasmatickou clearance ketoprofenu. 4.6. Těhotenství a kojení Těhotenství Inhibice syntézy prostaglandinů může mít nežádoucí vliv na těhotenství a fetální/embryonální vývoj. Data z epidemiologických studií naznačují zvýšené riziko potratů a kardiálních malformací po užívání inhibitorů syntézy prostaglandinů v počátku těhotenství. Absolutní riziko kardiovaskulárních malformací se zvýšilo z méně než 1 % na přibližně 1,5 %. Předpokládá se, že se riziko zvyšuje s dávkou a trváním terapie. U zvířat se prokázalo, že podání inhibitorů syntézy prostaglandinů vede ke zvýšení pre- a postimplantačních ztrát a k fetální/embryonální letalitě. Navíc byla hlášena zvýšená incidence různých malformací včetně kardiovaskulárních po podání inhibitorů syntézy prostaglandinů zvířatům v průběhu organogenetické periody. V průběhu prvního a druhého trimestru nesmí být ketoprofen podán, pokud to není zcela nezbytné. Pokud je ketoprofen podáván ženám, které chtějí otěhotnět nebo v prvním a druhém trimestru těhotenství, musí být dávka co nejnižší a doba léčby co nejkratší. Během třetího trimestru těhotenství všechny inhibitory syntézy prostaglandinů mohou vystavovat plod: - kardiopulmonální toxicitě (s předčasným uzávěrem ductus arteriosus a pulmonální hypertenzí) - renální dysfunkci, která může progredovat v renální selhání s oligohydramnion. matku a novorozence na konci těhotenství: - potenciálnímu prodloužení krvácení, jde o antiagregační účinek, který se může objevit i při velmi malých dávkách - inhibici děložních kontrakcí vedoucí k opoždění nebo prodloužení průběhu porodu. Proto je ketoprofen ve třetím trimestru těhotenství kontraindikován. Kojení O vylučování ketoprofenu do lidského mléka nejsou k dispozici žádné údaje. Ketoprofen se kojícím matkám nedoporučuje. 4.7. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Pacienty je nutno upozornit, že nesteroidní antirevmatika mohou způsobit ospalost, závratě a křeče; v takových případech nesmějí řídit a obsluhovat stroje. 4.8. Nežádoucí účinky 6/11

Nežádoucí účinky jsou seřazeny podle třídy orgánových systémů a četnosti. Pro klasifikaci četností nežádoucích účinků byla použita následující konvence: Četnost odkazuje na: velmi časté ( 1/10) časté ( 1/100,<1/10) méně časté ( 1/1000, <1/100) vzácné ( 1/10 000, <1/1000) velmi vzácné (<1/10 000) není známo (z dostupných údajů nelze určit). Následující nežádoucí účinky byly zaznamenány u dospělých pacientů léčených ketoprofenem: Poruchy krve a lymfatického systému vzácné: hemoragická anémie není známo: agranulocytóza, trombocytopenie, selhání kostní dřeně. Poruchy imunitního systému není známo: anafylaktické reakce (včetně šoku). Psychiatrické poruchy není známo: změny nálady. Poruchy nervového systému méně časté: bolesti hlavy, točení hlavy, somnolence vzácné: parestézie není známo: křeče, dysgeuzie. Poruchy oka vzácné: rozostřené vidění (viz bod 4.4). Poruchy ucha a labyrintu vzácné: tinnitus. Srdeční poruchy není známo: srdeční selhání. Cévní poruchy není známo: hypertenze, vazodilatace. Respirační, hrudní a mediastinální poruchy vzácné: astma není známo: bronchospasmus (zejména u pacientů se známou přecitlivělostí na kyselinu acetylsalicylovou a jiná nesteroidní antirevmatika), rhinitida. Gastrointestinální poruchy časté: dyspepsie, nauzea, bolesti břicha, zvracení méně časté: zácpa, průjem, flatulence, gastritida vzácné: stomatitida, peptický vřed není známo: exacerbace kolitidy a Crohnovy choroby, gastrointestinální krvácení a perforace. 7/11

Poruchy jater a žlučových cest vzácné: hepatitida, zvýšení transamináz, zvýšení sérového bilirubinu v důsledku hepatických poruch. Poruchy kůže a podkožní tkáně méně časté: vyrážka, pruritus není známo: fotosenzitiviní reakce, alopecie, kopřivka, angioedém, bulózní erupce včetně Stevens-Johnsonova syndromu a toxické epidermální nekrolýzy. Poruchy ledvin a močových cest není známo: akutní selhání ledvin, tubulointersticiální nefritida, nefritický syndrom, abnormální výsledky testů funkce ledvin. Celkové poruchy a reakce v místě aplikace méně časté: edém, únava. Vyšetření vzácné: přírůstek na váze. Data z klinických hodnocení a epidemiologické údaje naznačují, že užívání některých nesteroidních antirevmatik (zejména ve vysokých dávkách a při dlouhodobé léčbě) může být spojeno se zvýšeným rizikem arteriálních trombotických příhod (například infarktu myokardu nebo mrtvice, viz bod 4.4). 4.9. Předávkování Byly hlášeny případy předávkování dávkami až 2,5 g ketoprofenu. Ve většině případů byly pozorované symptomy benigní a omezené na letargii, malátnost, nauzeu, zvracení a bolesti v nadbřišku. Na předávkování ketoprofenem neexistují žádná specifická antidota. V případech podezření na masivní předávkování se doporučuje výplach žaludku, přičemž musí být nasazena symptomatická a podpůrná léčba, aby se kompenzovala dehydratace, a musí se sledovat výdej moči a upravit acidóza, pokud k ní dojde. Pokud je přítomno selhání ledvin, může být při odstraňování obíhajícího léčiva užitečná hemodialýza. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1. Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: nesteroidní protizánětlivá a protirevmatická léčiva, deriváty kyseliny propionové ATC skupina: M01AE03 Mechanismus účinku Ketoprofen inhibuje syntézu prostaglandinů a leukotrienů inhibicí enzymu cyklooxygenázy (alespoň dvou izoenzymů cyklooxygenázy 1 (COX-1) a cyklooxygenázy 2 (COX-2)), která katalyzuje syntézu prostaglandinů v metabolismu kyseliny arachidonové. Ketoprofen stabilizuje membránu lysozomů jak in vitro, tak in vivo, ve vysokých koncentracích inhibuje syntézu leukotrienů in vitro a má inhibiční účinek na bradykinin. Mechanismus antipyretického účinku ketoprofenu není znám, pravděpodobně inhibuje syntézu prostaglandinů v centrálním nervovém systému (nejpravděpodobněji v hypothalamu). 8/11

U některých žen snižuje ketoprofen příznaky primární dysmenorrhey, pravděpodobně tím, že inhibuje syntézu a/nebo účinek prostaglandinů. 5.2. Farmakokinetické vlastnosti Absorpce Ketoprofen se po perorálním podání z tobolek Ketonal DUO 150 mg dobře absorbuje. Tobolky přípravku Ketonal DUO obsahují dva druhy pelet, bílé nepotahované pelety a žluté potahované pelety. Účinná látka se rychle uvolňuje z nepotahovaných pelet (60 % obsahu tobolky) a pomalu se uvolňuje z potahovaných pelet (40 % obsahu tobolky), proto tobolky vykazují okamžitý i prodloužený nástup účinku. Při podání ketoprofenu s jídlem se jeho celková biologická dostupnost (AUC) nezmění, ale sníží se rychlost absorpce. Tučné jídlo nezmění biologickou dostupnost (AUC) ani maximální plazmatické hladiny, maximálních plazmatických hladin je dosaženo později. Nepředpokládá se, že současné podávání antacid nebo jiných léčiv, které mohou zvyšovat ph v žaludku, by mohlo vést ke změnám míry nebo rychlosti absorpce ketoprofenu. Po podání tobolek s prodlouženým uvolňováním Ketonal DUO 150 mg je dosaženo maximálních plazmatických hladin C max 9036,64 ng/ml v průběhu 1.76 hodin. Distribuce Ketoprofen je z 99 % vázán na plazmatické proteiny, primárně na albuminovou frakci. Distribuční objem je 0,1 l/kg. Ketoprofen proniká do synoviální tekutiny, kde dosahují jeho koncentrace 30 % hodnot koncentrací v plazmě. Metabolismus a vylučování Ketoprofen je metabolizován ve velké míře v játrech; konjuguje se s kyselinou glukuronovou za tvorby nestabilního metabolitu ketoprofenglukuronidu, který slouží jako potenciální zásoba účinné látky. Tato skutečnost může mít význam u pacientů s insuficiencí ledvin, kdy se konjugát může hromadit v séru a podléhat zpětné dekonjugaci na účinnou látku. Uvádí se, že konjugáty se u zdravých dospělých jedinců vyskytují v plasmě pouze vmalém množství, avšak u starších jedinců se v plasmě nacházejí ve vyšších hladinách (pravděpodobně v důsledku snížené clearance ledvin). Nejsou známy žádné další aktivní metabolity ketoprofenu. Hydroxylovaný metabolit není aktivní. Plazmatická clearance ketoprofenu je přibližně 0,08 l/kg/h. Přibližně 60-75 % podaného ketoprofenu je vyloučeno močí během 24 hodin, převážně ve formě glukuronidového metabolitu. Méně než 10 % je vylučováno v nezměněné formě stolicí. Aktivní metabolity ketoprofenu nejsou známy. Účinné léčebné koncentrace ketoprofenu lze v plasmě měřit i 24 hodin po podání. Speciální populace Pacienti s poruchami jater U pacientů s jaterní insuficiencí je koncentrace ketoprofenu přibližně dvojnásobná, pravděpodobně v důsledku hypoalbuminémie (biologicky aktivní nevázaný ketoprofen), a proto je třeba snížit denní dávku ketoprofenu, přičemž léčebný účinek zůstane zachován. Pacienti s poruchami ledvin U pacientů s renální insuficiencí dochází ke snížení clearance ketoprofenu. U závažné renální insuficience je třeba snížit dávku. 9/11

5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Akutní toxicita LD 50 ketoprofenu u myší po perorálním podání je 360 mg/kg tělesné hmotnosti, u krys 160 mg/kg a u morčat 1300 mg/kg. Chronická toxicita Krysám byl podáván ketoprofen v dávce 2, 6 nebo 18 mg/kg tělesné hmotnosti po dobu 4 týdnů. Od šestého do třicátého dne došlo k úmrtí u 10 % zvířat, kterým byla podávána dávka 18 mg/kg tělesné hmotnosti a u některých krys došlo k ulceraci žaludku. U psů byly při této dávce hlášeny pouze ulcerace žaludku a všechna zvířata přežila. Ve srovnání s tím u indometacinu došlo k úmrtí u 50 % zvířat, kterým byla podávána dávka 6 mg/kg tělesné hmotnosti a u všech zvířat došlo k úmrtí při dávce 18 mg/kg tělesné hmotnosti. V šestiměsíční studii byl krysám podáván perorálně ketoprofen v dávce 3, 6 nebo 9 mg/kg tělesné hmotnosti. Po 8 týdnech došlo k úmrtí u 53 % samců, kterým byla podávána dávka 6 mg/kg tělesné hmotnosti, a u 67 % samců a 20 % samic, kterým byla podávána dávka 9 mg/kg tělesné hmotnosti. U zvířat, kterým byla podávána dávka 9 mg/kg tělesné hmotnosti, poklesla koncentrace plasmatických proteinů a bylo zaznamenáno zvýšení hmotnosti sleziny a jater. Ve skupině zvířat, která přežila, nebyly zaznamenány žádné významné patologické změny. Karcinogenita, mutagenita, poruchy plodnosti Ve studiích chronické toxicity po perorálním podání u myší (až 32 mg/kg/den) se u ketoprofenu neukázal žádný potenciál pro karcinogenitu. V Amesově testu se u ketoprofenu neukázal žádný potenciál pro mutagenitu. Po perorálním podání ketoprofenu samcům krys (až 9 mg/kg/den) nedošlo k žádnému významnému účinku na plodnost. U samic krys, kterým byla podávána dávka 6 nebo 9 mg/kg/den, byl zaznamenán pokles počtu implantací. U samců krys a psů došlo k inhibici spermatogeneze. U psů a paviánů došlo při podávání vyšších dávek ke snížení hmotnosti varlat. Teratogenní účinky Ketoprofen po podání u myší v dávkách až 12 mg/kg/den a u krys v dávkách až 9 mg/kg/den nevykázal žádné teratogenní ani embryotoxické účinky. U samic králíků byly toxické dávky ketoprofenu doprovázeny embryotoxickými účinky, avšak nedošlo k teratogenním účinkům. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1. Seznam pomocných látek Obsah tobolek: mikrokrystalická celulosa, monohydrát laktosy, povidon, sodná sůl kroskarmelosy, polysorbát 80, disperze methakrylátového kopolymeru RS 30%, disperze methakrylátového kopolymeru RL 30%, triethyl-citrát, mastek, žlutý oxid železitý (E172), koloidní bezvodý oxid křemičitý. Tobolky: želatina, indigokarmín (E132), oxid titaničitý (E171). 6.2. Inkompatibility Neuplatňuje se. 10/11

6.3. Doba použitelnosti 2 roky. Léčivý přípravek se nesmí používat po datu exspirace vytištěném na obalu. 6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při teplotě do 30 C. 6.5. Druh obalu a velikost balení Blistr (Al/bezbarvý průhledný PVC/TE/PVDC), krabička. 20 nebo 30 tobolek se 150 mg ketoprofenu ve formě pelet s řízeným uvolňováním. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Žádné zvláštní požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Lek Pharmaceuticals d.d., Ljubljana, Slovinsko. 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 29/205/10-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 24.2.2010 10. DATUM REVIZE TEXTU 12.10.2011 11/11