Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn.sukls162462/2011, sukls162465/2011, sukls162467/2011, sukls162371/2011, sukls162474/2011 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Vendal retard 10 mg Vendal retard 30 mg Vendal retard 60 mg Vendal retard 100 mg Vendal retard 200 mg tablety s prodlouženým uvolňováním SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ 10 mg: 1 tableta obsahuje 10 mg morphini hydrochloridum trihydricum 30 mg: 1 tableta obsahuje 30 mg morphini hydrochloridum trihydricum 60 mg: 1 tableta obsahuje 60 mg morphini hydrochloridum trihydricum 100 mg: 1 tableta obsahuje 100 mg morphini hydrochloridum trihydricum 200 mg: 1 tableta obsahuje 200 mg morphini hydrochloridum trihydricum Pomocné látky: monohydrát laktosy, azobarviva (u síly 60 mg, 100 mg a 200 mg hlinitý lak oranžové žluti (E 110), u síly 200 mg hlinitý lak Ponceau 4R (E 124) ) Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Tablety s prodlouženým uvolňováním. 10 mg: Bílé kulaté bikonvexní potahované tablety (průměr 7 mm). 30 mg: Zelenomodré kulaté bikonvexní potahované tablety (průměr 7 mm). 60 mg: Žluté kulaté bikonvexní potahované tablety (průměr 9 mm). 100 mg: Žlutooranžové kulaté bikonvexní potahované tablety (průměr 18 mm). 200 mg: Červené kulaté bikonvexní potahované tablety (průměr 12 mm). 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace K dlouhodobé léčbě těžké a velmi těžké bolesti (jako např. nádorové bolesti), rezistentní na slabší analgetika. 4.2 Dávkování a způsob podání Tablety s prodlouženým uvolňováním by měly být spolknuty celé a zapity tekutinou. Vendal retard se nesmí před podáváním dělit nebo rozpouštět. Rozpuštění nebo rozdělení přípravku poškodí jeho systém prodlouženého uvolňování a vede tak k rychlejšímu uvolnění morfinu, které může způsobit významné nežádoucí účinky. Léčba je záhájena titrací pomocí přípravků s okamžitým uvolňováním morfinu, až je dosažena taková dávka morfinu, která je dostatečná ke kontrole bolesti. Poté je pacient převeden na stejnou dávku přípravku Vendal retard. Náhlý vzestu bolesti by měl být léčen podáním morfinu s okamžitým uvolňováním. 1/6
Přípravek Vendal retard by se měl užívat ve 12hodinových intervalech. Dávkování je závislé na intenzitě bolesti, věku pacienta a na předchozí anamnéze analgetické léčby. Dospělí a mladiství od 12 let: Pacienti se závažnou bolestí obyčejně začínají dávkou 10-30 mg morfinu po 12 hodinách, pacienti s nízkou tělesnou hmotností (hmotnost nižší než 70 kg) dostávají nižší počáteční dávku. Starším pacientům a pacientům s poruchou jaterních nebo renálních funkcí je potřeba věnovat zvýšenou pozornost a počáteční dávka by u nich měla být snížena. Zvýšení intenzity bolesti vede ke zvýšení dávkování morfinu. Správná dávka pro jednotlivého pacienta je taková, která vede k dostatečné kontrole bolestí a nemá žádné, nebo snesitelné nežádoucí účinky po celých 12 hodin. Obecně 200 mg tablety jsou určeny pro pacienty se specifickou nádorovou bolestí, kteří tolerují morfin a užívají denní dávky morfinu vyšší než 200 mg. Pacienti užívající přípravek Vendal retard místo parenterálního morfinu by měli být léčeni opatrně, podle individuální odlišné citlivosti, což znamená, že denní dávka by neměla být nadhodnocena. Děti: Pro podávání přípravku Vendal retard u dětí do 12 let nejsou k dispozici dostatečné zkušenosti. 4.3 Kontraindikace Známá hypersenzitivita na morfin nebo na kteroukoli pomocnou látku přípravku Vendal retard. Respirační deprese, stagnace sekrece hlenu, obstrukční plicní nemoc, konvulzivní stavy, poranění hlavy, paralytický ileus, náhlá příhoda břišní, prodloužené vyprazdňování žaludku, akutní onemocnění jater, současné podávání inhibitorů MAO nebo 2 týdny po přerušení jejich léčby. Stavy agitace u pacientů pod vlivem alkoholu nebo hypnotik. 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Přípravek Vendal retard není doporučen v průběhu těhotenství, porodu, nebo pro použítí před nebo během 24 hodin po operaci. Přípravek je potřeba podávat s opatrností u pacientů závislých na opioidech a u pacientů se zvýšeným nitrolebním tlakem, hypotenzí s hypovolémií, poruchou vědomí, onemocněním žlučových cest, biliární nebo ledvinnou kolikou, pankreatitidou, obstrukčním nebo zánětlivým onemocněním střev, hypertrofií prostaty a adrenokortikální insuficiencí. Účinky morfinu mohou vést k jeho zneužívání a při pravidelném ale nevhodném užívání se může rozvinout závislost. Správné podávání u pacientů s chronickou bolestí výrazně snižuje riziko fyzické a psychické závislosti, ale to není ani hlavní starost u léčby pacientů se závažnou bolestí. Je zde zkřížená tolerance s dalšími opioidy. Pokud se během léčby přípravkem Vendal retard objeví paralytický ileus nebo jen podezření na něj, je nutné léčbu okamžitě přerušit. Snížení dávky může být vhodné u starších pacientů, u pacientů s hypothyroidismem a u pacientů se signifikantní poruchou jaterních nebo renálních funkcí. Je nutné zdůraznit, že pacienti, u nichž již jednou byla vytitrována účinná dávka u jednoho z opioidů, by neměli přecházet na jiné morfinové přípravky, nebo narkotická analgetika s pomalým, prodlouženým nebo kontrolovaným uvolňováním bez opakovaného vytitrování dávky a klinického zhodnocení. V opačném případě není zajištěn kontinuální analgetický účinek. Chronické užívání opioidních analgetik může být spojeno s rozvojem fyzické závislosti. Pokud jsou opioidy náhle vysazeny, nebo jsou podány antagonisté opioidů, lze očekávat abstinenční příznaky. 2/6
Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí fruktózy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy by neměli tento přípravek užívat. Přípravek Vendal retard 60 mg, 100 mg a 200 mg obsahuje azobarviva (E 110, E 124), která mohou způsobit alergickou reakci včetně astmatu. Souběžné užívání alkoholu a přípravku Vendal retard může zvýšit nežádoucí účinky přípravku ;je třeba se vyvarovat jejich souběžného užívání. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Morfin potencuje účinek trankvilizérů, anestetik, hypnotik, sedativ, alkoholu, svalových relaxantií a antihypertensiv. Současné podání antacid může vést k rychlejšímu uvolnění morfinu, než které je očekávané. Tyto přípravky by měly být podávány odděleně vodstupu nejméně 2 hodin. Cimetidin inhibuje metabolismum morfinu. Inhibitory MAO jsou známy tím, že interagují s narkotickými analgetiky a vedou k excitaci nebo depresi CNS s hyper- nebo hypotenzní krizí. Rifampicin indukuje metabolismum perorálně podávaného morfinu, a proto mohou být potřebné vyšší dávky. Klomipramin a amitriptylin zvyšují analgetický účinek morfinu, který může být částečně způsoben zvýšením jeho biologické dostupnosti. Kombinace s morfinovými agonisty/antagonisty (buprenorfin, nalbufin, pentazocin) je kontraindikovaná, protože kompetitivní blokádou receptorů vede ke snížení analgetického účinku a k riziku vzniku abstinenčního syndromu. Alkohol může zesilovat farmakodynamické účinky přípravku Vendal retard ; je třeba se vyvarovat jejich souběžného užívání. 4.6 Těhotenství a kojení Morfin nesmí být užíván během těhotenství, protože studie na zvířatech ukazují na postižení mláďat a morfin se nedoporučuje ani během porodu kvůli riziku novorozenecké respirační deprese. Podávání kojícím matkám se nedoporučuje, protože morfin je vylučován do mateřského mléka. U novorozenců matek podstupujících chronickou léčbu se mohou objevit abstinenční příznaky. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Morfin může způsobovat změny pozornosti a schopnosti reagovat, proto je schopnost řídit nebo obsluhovat stroje porušená nebo není možná vůbec. Toto lze očekávat zvláště na počátku léčby a při změně dávkování, stejně tak v souvislosti s užitím alkoholu nebo trankvilizérů. 4.8 Nežádoucí účinky Časté: Mióza, nausea, zvracení, zácpa a ospalost. Méně časté: Sucho v ústech, pocení, vertigo, bolesti hlavy, poruchy orientace, zarudnutí v obličeji, změny nálady, palpitace, halucinace, respirační deprese, bronchospasmus, kolika, retence moči a žlučové nebo močové spasmy. Vzácné: Rozmazané vidění, nystagmus, diplopie, periferní edém (reverzibilní po přerušení léčby), insomnie, anafylaktická a anafylaktoidní reakce, snížení nebo zvýšení krevního tlaku a tepové frekvence, třesavka, celková astenie až synkopa a srdeční selhání, u citlivých pacientů astmatický záchvat. Morfin má histamin uvolňující efekt, který může být zodpovědný za část reakcí, jakými jsou kopřivka nebo pruritus. Pokud se po podání přípravku Vendal retard objeví nausea nebo zvracení, tablety mohou být, pokud je to nutné, kombinovány s antiemetiky. Zácpa může být léčena vhodnými laxativy. V ojedinělých případech byl u pacientů při intenzivní terapii pozorování nekardiogenní otok plic. 4.9 Předávkování Známkou morfinové toxicity a předávkování jsou špendlíkové zorničky, respirační deprese a hypotenze. V závažnějších případech se může objevit oběhové selhání a prohlubující se kóma. Dále pak tachykardie, 3/6
vertigo, pokles tělesné teploty, relaxace kosterních svalů; u dětí byly pozorovány generalizované konvulze. Léčba předávkování morfinem: Primární pozornost by měla být věnována zajištění dýchacích cest pacienta a zahájení asistované, nebo kontrolované ventilace. V případech masivního předávkování je doporučeno intravenózní podání naloxonu. Infuze by měla být puštěna rychlostí odpovídající předchozím bolusovým dávkám a měla by být v závislosti na reakci pacienta. Protože ale délka účinku naloxonu je relativně krátká, pacient musí být bedlivě monitorován do doby, než se znovu ustálí spontánní ventilace. Morfin z tablet s prodlouženým uvolňováním přípravku Vendal retard se dále uvolňuje a udržuje svoji hladinu po dobu 12 hodin po podání a podle toho by měla být vedena léčba předávkování morfinem. Naloxon by neměl být podáván, pokud není přítomno významné respirační selhání nebo oběhový kolaps v důsledku předávkování morfinem. Naloxon by měl být podáván opatrně osobám, u kterých je známa nebo předpokládána fyzická závislost na morfinu.v takových případech kompletní přerušení účinku opioidů může vést k akutnímu abstinenčnímu syndromu. Žaludeční obsah může být nutné vyprázdnit a také je vhodné podat nevstřebatelné střevní adsorbens, zvláště pokud byl podán přípravek s modifikovaným uvolňováním. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: analgetika, anodyna, ATC kód: NO2AA01 Morfin účinkuje jako agonista na opioidních receptorech v CNS a to zvláště na µ a v menším rozsahu pak na receptorech. Má se za to, že µ receptory jsou zodpovědné za supraspinální analgézii, respirační depresi a eufórii a receptory za spinální analgézii, miózu a sedaci. Morfin má také přímý účinek na nervový plexus střevní stěny způsobující zácpu. U starších pacientů analgetický efekt morfinu vzrůstá. Dalšími účinky morfinu na CNS jsou nausea, zvracení a uvolnění antidiuretického hormonu. Respirační deprese způsobená morfinem u pacientů se sníženou ventilační kapacitou způsobenou plicním onemocněním nebo účinkem dalších léků může vést k respirační nedostatečnosti. Účinek morfinu může být zvýšený u pacientů s encefalitidou. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Perorální morfin je dobře absorbován a prochází rozsáhlým a variabilním metabolismem prvního průchodu (first-pass efekt) v játrech. Biologická dostupnost morfinu je 30%, s rozmezím od 10% do 50%. Biologická dostupnost může vzrůstat u pacientů s rakovinou jater. Morfin má lineární farmakokinetiku. Přípravek Vendal retard jsou tablety s prodlouženým uvolňováním, které prodlužují dávkovací interval až na 12 hodin. Naproti tomu přípravky s konvenčním uvolňováním mají dávkovací interval 4-6 hodin. V souvislosti s jídlem vzrůstá T max přípravku Vendal retard z 2,4 (nalačno) na 3,4 hodiny.velké množství se metabolizuje na glukuronidy, které podstupují enterohepatální recirkulaci. Vylučování morfinu, z něhož 90% je vylučováno ve formě metabolitů (morfin-3-glukuronid a morfin-6- glukuronid), je z větší části renální cestou, pouze malé množství se vylučuje žlučí. Morfin-6-glukuronid je více aktivní, než původní složka. Morfin prochází placentární bariérou a je vylučován do mateřského mléka. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti 4/6
Experimentální studie prokázaly, že morfin sulfát indukuje u zvířat chromozomální poškození v somatických i germinativních buňkách a v lidských somatických buňkách. Genotoxický potenciál pro člověka je proto očekávaný. Dlouhodobé studie karcenogeního potenciálu morfinu na zvířatech nebyly provedeny. Několik studií prokázalo, že morfin může urychlovat nádorový růst. Ve studiích na zvířetech morfin vykazoval teratogenní potenciál a neurobehaviorální deficit u vyvíjejícího se organismu, zatímco data na lidech neprokázala přítomnost malformací nebo fetotoxického účinku. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek 10 mg: kopolymer typ RS PM, hypromelosa 2910/4000, koloidní bezvodý oxid křemičitý, magnesiumstearát potahová vrstva: makrogol 6000, mastek, oxid titaničitý (E 171), hypromelosa 2910/5, polyakrylátová disperze 30% 30 mg: potahová vrstva: makrogol 6000, mastek, oxid titaničitý (E 171), hypromelosa 2910/5, polyakrylátová disperze 30%, hlinitý lak indigokarmínu (E 132), hlinitý lak chinolinové žluti (E104) 60 mg: potahová vrstva: makrogol 6000, mastek, oxid titaničitý (E 171), hypromelosa 2910/05, polyakrylátová disperze 30%, hlinitý lak chinolinové žluti (E104), hlinitý lak oranžové žluti (E110) 100 mg: potahová vrstva: makrogol 6000, mastek, oxid titaničitý (E 171), hypromelosa 2910/5, polyakrylátová disperze 30%, hlinitý lak chinolinové žluti (E104), hlinitý lak oranžové žluti (E110) 200 mg: potahová vrstva: makrogol 6000, mastek, hypromelosa 2910/5, polyakrylátová disperze 30%, hlinitý lak Ponceau 4R (E 124), hlinitý lak oranžové žluti (E 110) 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti 10 mg: 3 roky. 30 mg, 60 mg, 100 mg, 200 mg: 5 let. 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání 5/6
Uchovávejte při teplotě do 25 C v původním vnitřním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. 6.5 Druh obalu a velikost balení PVC/Al blistr, krabička. Velikost balení: 10 a 30 tablet. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Žádné zvláštní požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI G.L. Pharma GmbH, Lannach, Rakousko 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) 10 mg: 65/1282/97-C 30 mg: 65/1283/97-C 60 mg: 65/1284/97-C 100 mg: 65/1285/97-C 200 mg: 65/1286/97-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 17.12.1997 / 20.5.2009 10. DATUM REVIZE TEXTU 5.10.2011 6/6