Příloha č. 3 k rozhodnutí o prodloužení registrace č.j.: sukls2750/2005, sukls2751/2005, sukls2752/2005 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Frontin 0,25 mg Frontin 0,5 mg Frontin 1 mg 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Léčivá látka: Frontin 0,25 mg : alprazolamum 0,25 mg v jedné tabletě. Frontin 0,5 mg: alprazolamum 0,5 mg v jedné tabletě. Frontin 1 mg: alprazolamum 1 mg v jedné tabletě. Pomocné látky: Monohydrát laktosy: 96 mg v jedné tabletě. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Tableta. Frontin 0,25 mg: bílé nebo téměř bílé, oválné, bikonvexní tablety, na jedné straně s půlicí rýhou, na druhé straně s označením 311. Frontin 0,5 mg: slabě žluté, oválné, bikonvexní tablety, na jedné straně s půlicí rýhou, na druhé straně s označením 312. Frontin 1 mg: bledě růžové, oválné, bikonvexní tablety, na jedné straně s půlicí rýhou, na druhé straně s označením 313. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Krátkodobá léčba středně závažných a závažných stavů úzkosti: - generalizovaná úzkostná porucha; - smíšená úzkostně depresivní porucha; - panická porucha; Strana 1 (celkem 7)
- příznaky úzkosti související s funkčním nebo organickým onemocněním, především s některými gastrointestinálními, kardiovaskulárními a dermatologickými nemocemi. 4.2 Dávkování a způsob podání Dávka se stanoví individuální titrací na základě závažnosti symptomů a podle terapeutické reakce. Dávku je třeba zvyšovat postupně, aby se zabránilo nadměrné sedaci. V případě potřeby vyšších dávek se nejprve zvýší večerní dávka. - Stavy úzkosti: počáteční dávka je 3x0,25-0,5 mg a lze ji postupně zvyšovat. Obvyklá denní dávka je 0,5-4 mg, rozdělená na 2 až 3 dílčí dávky. - Úzkost spojená s depresí: počáteční denní dávka je obvykle 3x 0,5 mg. Obvyklá udržovací denní dávka je 2,5-3 mg. - Panická porucha: počáteční dávka je 3x0,5 mg a lze ji měnit podle stavu pacienta. Dávka by se neměla zvyšovat o více než 0,5 mg ve tří až čtyřdenních intervalech. Většina pacientů dobře reaguje na denní dávku 4-6 mg, rozdělenou na 3-4 dílčí dávky. Někteří pacienti mohou vyžadovat extrémní dávky, až 10 mg denně. - Starší a onemocněním oslabení pacienti, pacienti se sníženými jaterními nebo renálními funkcemi či s hypoalbuminémií: počáteční dávka je 0,25 mg dva až třikrát denně, kterou lze opatrně zvýšit. Dávky je vždy třeba snižovat postupně: denní dávka alprazolamu by se neměla snížit o více než 0,5 mg za tři dny. Někteří pacienti, zejména starší a jinak oslabení pacienti, mohou vyžadovat i pomalejší snižování dávky. Doporučuje se nejprve snížit polední dávku. 4.3 Kontraindikace - Hypersenzitivita na léčivou látku, na jiný benzodiazepin, nebo na některou pomocnou látku. - Myasthenia gravis. - Akutní intoxikace alkoholem. - Akutní glaukom s uzavřeným úhlem. - Kojení. - První trimestr těhotenství (viz bod 4.6). - Děti. (Bezpečnost a účinnost alprazolamu nebyly u jedinců mladších osmnácti let stanoveny.) 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití - Během léčby je třeba zakázat konzumaci alkoholických nápojů. - Přípravek je třeba podávat s maximální opatrností při syndromu spánkové apnoe, při závažné respirační nedostatečnosti, u glaukomu se zúženým nebo uzavřeným úhlem, u poškození jater a/nebo ledvin, u pacientů s těžkou chronickou obstrukční chorobou bronchopulmonální, epilepsií, s parkinsonismem, porfyrií, geriatrickým pacientům a dále u oslabených a vyčerpaných nemocných. - Nedoporučuje se podávat současně s antimykotiky azolového typu. - Nebyla stanovena účinnost alprazolamu při depresi spojené s psychotickými symptomy, u bipolárních poruch nálady a endogenní deprese. Strana 2 (celkem 7)
- Při léčbě tabletami Frontin může dojít ke vzniku paradoxních psychických reakcí. - Tento přípravek nemá být používán v monoterapii při léčbě endogenní deprese. - Při mozkové ischémii a stavech s útlumem CNS je zvýšené riziko nadměrné sedace. - Užívání benzodiazepinů včetně alprazolamu může vést k rozvoji fyzické a psychické závislosti na těchto přípravcích. Riziko závislosti se zvyšuje se zvyšováním dávky a doby léčby a je vždy vyšší u predisponovaných pacientů, kteří mají v anamnéze zneužívání alkoholu a léků. Aby se zabránilo vzniku závislosti, benzodiazepiny je třeba užívat při správné indikaci v rámci předepsaného dávkování v nejnižší účinné dávce a po co nejkratší dobu. Užívání alprazolamu je oprávněné pouze při závažné patologické úzkostné poruše, která činí pacienta nezpůsobilým nebo mu způsobuje extrémní úzkost, a alprazolam by se neměl užívat při léčbě fyziologické úzkosti, např. úzkosti nebo napětí v souvislosti se stresem každodenního života. Pokud je nutná dlouhodobá léčba, nemá trvat déle než 6 měsíců (výjimkou je panické onemocnění, kde lze povolit dlouhodobou léčbu za použití nejnižších účinných dávek). - Protože panické poruchy jsou často spojeny s depresí a u neléčených pacientů s depresí je sebevražda mnohem častější, doporučuje se podávat přípravek těmto pacientům s náležitou opatrností, pod pečlivým dohledem a v přiměřených dávkách. - Po rychlém snížení nebo náhlém vysazení alprazolamu se objevují abstinenční příznaky: mezi ně patří třes, neklid, poruchy spánku, bolest hlavy, úzkost a poruchy soustředění v méně závažných případech, ale může se také projevit pocení, svalové křeče a křeče vnitřních orgánů, sporadicky delirium a u spasmofilních pacientů se mohou objevit také konvulze. Alprazolam je proto nutné vysazovat postupně (viz bod 4.2). - Každá tableta přípravku Frontin obsahuje monohydrát laktosy. Pacienti se vzácnou dědičnou intolerancí galaktosy, vrozeným deficitem laktázy nebo glukoso-galaktosovou malabsorpcí by tento přípravek neměli užívat. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Opatrně kombinujte s: - Ke zvýšení centrálního tlumivého účinku může dojít v případě současného užívání tohoto přípravku s depresory CNS, antikonvulzivními léky, antihistaminiky a alkoholem; - Sloučeniny, které inhibují některé jaterní enzymy (zejména cytochrom P450 3A), mohou zvýšit plazmatickou koncentraci alprazolamu a jeho aktivitu; - Fluvoxamin (o 100 %), fluoxetin, perorální antikoncepce, dextropropoxyfen, ketokonazol, itrakonazol, metronidazol a méně výrazně sertralin, paroxetin, nefazodon, makrolidová antibiotika (erythromycin, clarithromycin, atd.), cimetidin mohou zvýšit plazmatickou koncentraci alprazolamu a jeho aktivitu; - Alprazolam může zvýšit plazmatickou koncentraci lithia, proto je třeba jeho účinek sledovat; alprazolam může také zvýšit plazmatickou koncentraci společně podávaného imipraminu a desipraminu (o třetinu) a digoxinu. - Alprazolam zesiluje účinky myorelaxancií. 4.6 Těhotenství a kojení Pokud jsou benzodiazepiny užívány v prvním trimestru těhotenství, zvyšují riziko malformace plodu, a proto je alprazolam kontraindikován v prvním trimestru těhotenství a neměl by být použit v pozdějších Strana 3 (celkem 7)
fázích těhotenství, pokud prospěch z léčby nepřeváží nad riziky. Jestliže se přípravek z vážných léčebných důvodů podává v poslední fázi těhotenství nebo při porodu, může mít na novorozence účinky, jako jsou hypotermie, hypotonie, porucha sání a respirační deprese. Děti narozené matkám, které užívaly benzodiazepiny ve velkých dávkách v pozdějších fázích těhotenství, mohou mít rozvinutou fyzickou závislost a mohou být ohroženy rozvíjejícími se abstinenčními příznaky v poporodním období. Vzhledem k tomu, že se benzodiazepiny vylučují do mateřského mléka, neměly by být podávány kojícím matkám. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Alprazolam ovlivňuje psychomotorickou schopnost řízení a obsluhu strojů, a proto musí být na začátku léčby zakázáno řízení a obsluha strojů po dobu stanovenou pro každý případ zvlášť. Později je třeba individuálně stanovit rozsah omezení a zákazů. 4.8 Nežádoucí účinky Nežádoucí účinky se objevují nejčastěji na začátku léčby a po určité době nebo po snížení dávky obvykle zmizí. Nežádoucí účinky byly pozorovány častěji u pacientů s panickými poruchami, při podávání vyšších dávek, u pacientů s hraničními poruchami osobnosti a také u těch, kteří měli v anamnéze zneužívání alkoholu a/nebo léků a agresivitu. Nejčastěji zaznamenané nežádoucí účinky jsou: ospalost, závratě, bolest hlavy, narušená schopnost koordinace, únava, vyčerpanost, podrážděnost, rozmazané vidění a zvláště u pacientů v pokročilém věku může být kterýkoliv z výše uvedených příznaků doprovázen zmateností. Méně často se mohou vyskytnout hypotenze, nespavost, příznaky gastrointestinální dráždivosti, změny tělesné hmotnosti, nezřetelná řeč, deprese, agresivní chování a úzkost, tinitus, amnézie, tremor, svalová rigidita, svalové záškuby, kožní reakce nebo vyrážka, svědění, snížení libida, pocení, sucho v ústech, zvýšené slinění, retence moči, inkontinence, menstruační poruchy, ikterus a krevní dyskrázie. Jaterní testy mohou též prokázat zvýšené hodnoty jaterních enzymů. Nežádoucí účinky jsou častější u starých a kachektických osob, u pacientů s onemocněním jater, hypoalbuminémií a u osob s organickým postižením CNS, kde je popisována ataxie, poruchy paměti a jiných funkcí intelektu, paradoxní afektivní reakce vzácně až se zmateností, halucinacemi a agresivitou. Dlouhodobé podávání, zvláště vyšších dávek, může vyvolat psychickou či somatickou závislost. Riziko lékové závislosti je proto vyšší u pacientů s panickými poruchami, kteří užívají vyšší dávky alprazolamu (4 mg denně). Podobně, tj. při podávání vyšších dávek po delší dobu - asi po 8 až 12 týdnech léčby, se častěji vyskytuje rebound syndrom a abstinenční příznaky. Při nekontrolovaném podávání přípravku může dojít ke vzniku závislosti. Během léčby tabletami Frontin může dojít ke vzniku paradoxních reakcí. 4.9 Předávkování O předávkování existuje poměrně málo údajů. Hluboké koma a smrt se vyskytují zřídka, dokonce i po požití masivních dávek, pokud nejsou užity spolu s jinými látkami tlumícími CNS nebo s alkoholem. Toxické dávky pro člověka po p.o. podání jsou asi 0,33 mg/kg tělesné hmotnosti. Příznaky: ospalost až spánek, letargie, narušená schopnost koordinace, hyporeflexie, únava, nezřetelná řeč, zmatenost, nystagmus a rozšíření zorniček. Může být zaznamenána tachykardie, hypotenze a útlum dýchání. Strana 4 (celkem 7)
Léčba: je-li pacient při vědomí a nehrozí-li kóma či křeče při polykání, je vhodný výplach žaludku, přidání aktivního absorpčního uhlí či emetika a pravidelné monitorování vitálních funkcí. Může být nutné zahájení podpory základních životních funkcí (např. pomocná ventilace). K potlačení účinku benzodiazepinů na CNS se doporučuje podání flumazenilu (specifického antagonisty benzodiazepinových receptorů). Pro léčbu hypotenze je třeba zahájit i.v. podávání tekutin. Nereagujícím pacientům je možno podat dopamin (2-5 µg/kg/min) nebo noradrenalin (0,1-0,2 µg/kg/min). Forsírovaná diuréza a hemodialýza jsou neúčinné. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: anxiolytika, benzodiazepinové deriváty ATC: N05BA12 Alprazolam je anxiolytikum benzodiazepinové skupiny, triazolo-benzodiazepinový derivát. Alprazolam má anxiolytické, sedativně-hypnotické, antikonvulzivní účinky a působí jako svalový relaxans. Stejně jako ostatní benzodiazepiny dosahuje alprazolam svého účinku tak, že se naváže na benzodiazepinové vazné místo GABA A receptorů: zvyšováním GABA-ergní neurotransmise v centrální nervové soustavě snižuje aktivitu odpovídajících neuronů. Ve srovnání s ostatními benzodiazepiny má alprazolam výraznější účinky anxiolytické a antipanické, ale má též zachovány účinky myorelaxační, antikonvulzivní a sedativně-hypnotické. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Alprazolam je snadno absorbován. Při perorálním podání se nejvyšší plazmatické koncentrace dosáhne za 1-2 hodiny po podání. Nejvyšší plazmatické hladiny byly dosaženy 0,7 a 2,1 hodiny po jednorázovém perorálním podání 0,5-3 mg. Stabilní hladiny léku v krvi je dosaženo za 2 3 dny. U pacientů s cirhózou byla zjištěna pomalejší rychlost absorpce léku. Z 80 % je vázán na proteiny plazmy. Alprazolam je metabolizován jaterními enzymy cytochrom P-450. Hlavními metabolity jsou α-hydroxyalprazolam a benzofenonový derivát. Plazmatické hladiny těchto metabolitů jsou extrémně nízké. Biologická aktivita α-hydroxy-alprazolamu se rovná asi jedné polovině biologické aktivity alprazolamu. Benzofenonový derivát lze považovat za inaktivní. Střední poločas alprazolamu je 12-15 hodin, clearance plazmy je 1,1 ml/min/kg tělesné hmotnosti. Eliminační poločas aktivních metabolitů je stejný jako eliminační poločas mateřské látky. Alprazolam a jeho metabolity se vylučují především močí. Akumulace nebyla prokázána. Alprazolam má změněnou farmakokinetiku v případě poškození jater alkoholismem i jinými příčinami a u starších pacientů, a proto tito pacienti mohou vyžadovat nižší dávky, než je obvyklé. Zvláštní pozornost je také nutná při renální nedostatečnosti. Strana 5 (celkem 7)
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti AKUTNÍ TOXICITA Ve studiích nalezená hodnota LD 50 alprazolamu u myši p.o. byla 1,02 g/kg, i.p. 540 mg/kg. Hodnoty LD 50 u potkana p.o. byly 2 g/kg a 610 mg/kg po i.p. aplikaci. CHRONICKÁ TOXICITA Alprazolam byl perorálně podáván laboratorním potkanům v dávkách 3, 10 a 30 mg/kg/den po dobu 2 let. U samic byl pozorován sklon k vyššímu výskytu katarakty v závislosti na velikosti dávky a u samců byl pozorován sklon k vyšší korneální vaskularizaci. Tyto příznaky se objevily až po 11 měsících od zahájení léčby. REPRODUKČNÍ TOXICITA Alprazolam byl podáván březím samicím laboratorního potkana v dávkách 0,5-5,0 mg/kg od 7. do 17. dne březosti. U samic s nejvyššími dávkami byla pozorována zvýšená mortalita plodu a zvýšený výskyt anomálií hrudních obratlů. S jinými dávkami nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky. Další studie s nižšími dávkami alprazolamu byly provedeny na myších. Jednotlivá dávka 0,32 mg/kg podaná 18. den březosti neměla za následek narušení reprodukčních schopností. Mláďata myší léčených alprazolamem, vykazovala slabou nevyrovnanost při některých činnostech, např. při jídle, očistě nebo při hře. Rovněž bylo zjištěno oslabení zadních končetin a uvedeno do souvislosti s vývojem cerebela v době podání alprazolamu. KANCEROGENITA, MUTAGENITA A PORUCHY PLODNOSTI V průběhu dvouleté biologické studie, při níž byl alprazolam podáván laboratorním potkanům v dávkách 30 mg/kg/den, nebyl prokázán žádný kancerogenní potenciál alprazolamu. Stejné výsledky byly zjištěny u myší, kterým byl podáván alprazolam v dávkách 10 mg/kg/den zhruba stejně dlouho. Při mikronukleus testu u laboratorních potkanů nevykazoval lék žádnou mutagenitu v dávkách až 100 mg/kg. Mutagenita nebyla zjištěna ani při pokusech poškození DNA/alkalické eluce (DNA Damage/Alkaline Elution Assay) in vitro. U laboratorních potkanů nezpůsobil alprazolam žádné poruchy plodnosti v dávkách až 5 mg/kg/den. Všechny výše uvedené velikosti dávek několikanásobně překračují nejvyšší doporučenou dávku alprazolamu u člověka. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Frontin 0,25 mg: koloidní bezvodý oxid křemičitý, natrium-lauryl-sulfát, kukuřičný škrob, magnesiumstearát, mikrokrystalická celulosa, monohydrát laktosy (96 mg). Frontin 0,5 mg: žlutý oxid železitý (E172), koloidní bezvodý oxid křemičitý, natrium-lauryl-sulfát, kukuřičný škrob, magnesium-stearát, mikrokrystalická celulosa, monohydrát laktosy (96 mg). Frontin 1 mg: červený oxid železitý (E172), koloidní bezvodý oxid křemičitý, natrium-lauryl-sulfát, kukuřičný škrob, magnesium-stearát, mikrokrystalická celulosa, monohydrát laktosy (96 mg). 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. Strana 6 (celkem 7)
6.3 Doba použitelnosti Frontin 0,25 mg: 2 roky Frontin 0,5 mg: 3 roky Frontin 1 mg: 3 roky 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při teplotě 15-25 C. 6.5 Druh obalu a velikost balení Druh obalu: hnědá skleněná lékovka s PE pojistným uzávěrem s PE těsnicí vložkou, krabička. Velikost balení: Frontin 0,25 mg: 30 nebo 100 tablet Frontin 0,5 mg: 30 nebo 100 tablet Frontin 1 mg: 30 nebo 100 tablet 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Žádné zvláštní požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI EGIS Pharmaceuticals PLC 1106 Budapešť, Keresztúri út 30-38 MAĎARSKO 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA Frontin 0,25 mg: 70/273/00-C Frontin 0,5 mg: 70/274/00-C Frontin 1 mg: 70/272/00-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 10.5.2000 / 7.4.2010 10. DATUM REVIZE TEXTU 7.4.2010 Strana 7 (celkem 7)