Role botulotoxinu při léčbě dysfunkce dolních cest močových u pacientů s roztroušenou sklerózou

Role botulotoxinu při léčbě dysfunkce dolních cest močových u pacientů s roztroušenou sklerózou W. Mahfouz, J. Corcos SOUHRN Dysfunkce dolních cest močových (LUT) je častou poruchou u pacientů trpících roztroušenou sklerózou (MS). Vzhledem k tomu, že tito pacienti vyžadují speciální péči, představuje jejich hospitalizace i léčba výzvu pro celý lékařský tým. V průběhu choroby jsou pacientům nabízeny nejrůznější strategie pro léčbu inkontinence a detruzoro-sfinkterické dyssynergie (DSD). Podstata léčby spočívá v aplikaci antimuskarinik v kombinaci s čistou intermitentní selfkatetrizací (CISC). Nemáme však k dispozici žádné důkazy o alternativních strategiích, jejichž cílem by bylo zlepšení vyprazdňovací funkce močového měchýře. Tuto pro - blematiku je nutné podrobit zkoumání v klinických studiích. Botulotoxin-A (BonT-A) se běžně užívá pro léčbu urologických poruch u pacientů s MS. Bylo prokázáno, že tato látka je účinná při léčbě hyperaktivního detruzoru neurogenního (NDO) i DSD. Tento přehledový článek hodnotí roli BonT-A při léčbě dysfunkce močového měchýře a svěrače u pacientů s MS, s důrazem na incidenci a manifestaci onemocnění a způsob aplikace BonT-A. SUMMARY ROLE OF BOTULINUM TOXIN IN THE MANAGEMENT OF MULTIPLE SCLEROSIS LOWER URINARY TRACT DYSFUNCTIONS Lower urinary tract (LUT) dysfunction is common in patients with multiple sclerosis (MS). These patients require specialized care, hospitalization and their management is a great challenge for the treatment team. Throughout the course of their disease, patients are offered different management options for treatment of incontinence and detrusor sphincter dyssynergia (DSD); the mainstay of which is antimuscarinic medications, in combination with clean intermittent self-catheterisation (CISC). The evidence for other alternative strategies aiming at improving bladder emptying is lacking and still needs more clinical trials. Botulinum toxin-a (BonT-A) has been used extensively in the management of urological manifestations of MS; as regard neurogenic detrusor overactivity (NDO) and DSD, with proven efficacy in both entities. This review will focus on the role of BonT-A in management of MS bladder and sphincteric dysfunctions, with emphasis on incidence, presentation, applications and techniques of injection of BonT-A in MS patients. KLÍČOVÁ SLOVA roztroušená skleróza botulotoxin hyperaktivita detruzoru neurogenního detruzoro-sfinkterická dyssynergie KEY WORDS multiple sclerosis botulinum toxin neurogenic detrusor overactivity detrusor sphincter dyssynergia ROZTROUŠENÁ SKLERÓZA Roztroušená skleróza (MS) představuje nejčastější zánětlivé onemocnění centrálního nervového systému (CNS), pro niž je typický vznik plaku demyelinizací bílé hmoty CNS. Jedná se o chronické onemocnění vyznačující se řadou symptomů, které významně omezují pracovní činnost pacienta, jeho každodenní aktivity i kvalitu života (QoL). Řada symptomů není vzhledem k nedostatečné pozornosti na straně lékaře i pacienta léčena (např. únava nebo bolest). Řada preparátů pro léčbu MS je off-label, a není tedy pacientovi dostupná [1]. Prevalence MS závisí na geografické poloze a rase, nejvyšší prevalence byla zaznamenána u bělochů v mírném pásmu. V Evropě a severní Americe činí prevalence 1/800 osob, roční incidence činí 2 10/100 000 [2]. První neurologické symptomy se obvykle projeví mezi 20. a 50. rokem života. Manifestace symptomů ve vyšším věku (> 40 let) může být spojena s vyšším rizikem progrese one - mocnění [3]. U žen se tato choroba vyskytuje 2 4krát častěji než u mužů [4]. Jacques Corcos, M.D Wally Mahfouz, M.D. Department of Urology Jewish General Hospital 3755 Côte Sainte-Catherine Montreal, QC H3T 1E2, Canada jcorcos@uro.jgh.mcgill.ca wallymahfouz77@gmail.com Urol List 2011; 9(3): xx xx 1

Symptomy dolních cest močových Dysfunkce LUT je častou poruchou u pa - cientů s MS. Dysfunkce LUT může vý - znamně narušovat QoL pacienta a dále zhoršovat již existující omezení způsobená neurologickým onemocněním [5 9]. Až u 75 % pacientů s MS dojde v průběhu jejich choroby ke vzniku komplikací s mo - čovým měchýřem [5,8,9]. Při diagnosti - kování onemocnění je u 10 % pacientů již přítomna porucha detruzoru a sfinkteru Porucha LUT se obvykle u pacientů s MS projevuje jednou z následujících forem: Dysfunkce močového měchýře v důsledku NDO. Tato porucha se obvykle projevuje následujícími symptomy: urgence, močová frekvence a/nebo nutkavá inkontinence (dráždivé symp - tomy) s prevalencí 37 99 % [10,11]. Dysfunkce svěrače v důsledku DSD. Převládají obstrukční symptomy [12], které se vyskytují u 34 79 % pacientů, ve 25 % případů vedou k chronické močové retenci [10,11]. Smíšená dysfunkce (NDO a DSD). U pa - cientů jsou přítomny dráždivé i ob - strukční symptomy. Tato porucha se může vyskytovat až u 59 % mužů a 51 % žen [13]. Formy dysfunkce LUT u pacientů s MS 1. hyperaktivita detruzoru neurogenního (NDO) 2. dysfunkce svěrače (DSD) 3. smíšená dysfunkce (NDO a DSD) BOTULOTOXIN V poslední době se objevují stále nové důkazy prokazující terapeutickou účinnost neurotoxinu botulinu (BonT-A) při léčbě různých druhů dysfunkce močové trubice a močového měchýře [14]. V současné době jsou k dispozici různé formy botulotoxinu (BTX). Toxin existuje ve dvou různých sérotyopech: typ A (botulinum toxin-a) a typ B (botulinum toxin-b). BTX-A je nejčastěji k dispozici ve formě následujících dvou preparátů: Botox a Dysport. Co je třeba zdůraznit stejná dávka obou preparátů není ekvivalentní [1]. Většina studií testuje účinnost Botoxu. Druhé místo zaujímá preparát Dysport, jehož aplikace však byla schválena pouze v několika státech. Užívání preparátu Xeomin bylo schváleno pouze v Ně - mecku. Jediná v současné době dostupná forma botulotoxinu B byla schválena téměř výhradně pro léčbu spastické torticollis. Aplikace tohoto preparátu je vyhrazena pouze pro pacienty, u nichž došlo ke vzniku protilátek neutralizujících účinek BonT-A [15]. Mechanizmus účinku BonT-A Účinek botulotoxinů spočívá v inhibici uvolňování acetylcholinázy (Ach) v presynaptickém zakončení cholinergního nervu, a tedy současně v inhibici kontrakcí příčně pruhované a hladké svaloviny. Toxiny jsou syntetizovány jako jednořetězcové poly - peptidy o molekulární hmotnosti přibližně 150 kd. Rodičovský řetězec se pak štěpí na aktivní dvojřetězcovou polypetidovou formu, která je tvořena řetězcem o vysoké molekulární hmotnosti (přibližně 100 kd), který je prostřednictvím disulfidického můstku (= SS vazba) navázán na řetězec o nízké molekulární hmotnosti (přibližně 50 kd) s atomem zinku [16]. Toxin vyvolává paralýzu v následujících čtyřech fázích: (i) vazbou řetězce toxinu o vysoké molekulární hmotnosti na neidentifikovaný receptor nervového zakončení, (ii) internalizací toxinu v rámci nervového zakončení, (iii) translokací řetězce o nízké molekulární hmotnosti do cytosolu a (iv) in - hibicí uvolňování neurotransmiteru. Uvolňování neurotransmiteru zahrnuje trans port (závislý na ATP) vezikul z cyto - solu do cytoplazmatické membrány. Ukot - vení vezikul vyžaduje interakci cytoplazmy, vezikul a cílových membránových proteinů, tj. proteinů SNARE (= membrá nový receptor SNAP). BTX-A štěpí trans lo kační protein SNAP-25, a tak zabraňuje sloučení vezikul a plazmatické membrány [16]. Indikace BonT-A u pacientů s MS Detruzoro-sfinkterická dyssynergie Injekční aplikace BonT-A do močové trubice byla poprvé užita při léčbě neurogenní DSD [17 23] u pacientů s nejrůznějšími neurologickými poruchami jako např. traumatické poranění míchy (SCI) a MS. Za těchto okolností se BonT-A užívá s cílem zlepšit mikční funkci nebo usnadnit provádění čisté intermitentní katetrizace (CIC). Injekční aplikace BonT-A do zevního uretrálního svěrače (EUS) vyvolává relaxaci svaloviny, jež pravděpodobně snižuje odpor v močové trubici, a zlepšuje tak močení. [24]. Hyperaktivita detruzoru neurogenního Bylo prokázáno, že BonT-A účinně snižuje tlak detruzoru během fazických mimovolních kontrakcí a během močení u pacientů s NDO i idiopatickou hyperaktivitou detruzoru (IDO), čímž zvětšuje jímací kapacitu močového měchýře [25,26]. Tento účinek svědčí o efektu BonT-A na motorické zásobení detruzoru. Rovněž bylo prokázáno, že BonT-A po tlačuje aktivitu aferentních nervů pro - střednictvím inhibice uvolňování neurotransmiterů, jako jsou substance P a CGRP (protein regulující gen pro kalcitonin), ze senzorických nervových zakončení [27,28]. Zdá se tedy vysoce pravděpodobné, že kromě přímého účinku na motorické zásobení detruzoru moduluje BonT-A rovněž vnitřní reflexy v močovém měchýři pro střednictvím několikanásobného účinku na senzorické dráhy. Techniky aplikace Botoxu Injekční aplikace do zevního svěrače BonT-A se obvykle aplikuje do močového svěrače pod elektromyografickou (EMG) nebo cystoskopickou navigací. Technika s užitím EMG spočívá v lo - kalizaci EUS pomocí EMG jehly. U mužů se jehla obvykle zavádí do perineálního raphe ve stejné vzdálenosti od skrota i anu. Jehlu směřujeme k apexu prostaty, jenž nahmatáme skrze rektum [23]. U žen se provádí EMG uretrálního svěrače [29]. Stejný typ jehly je zaveden jednou mediálně nebo dvakrát paramediálně do přední poševní stěny pod střední část močové trubice, přibližně 2 cm proximálně od meatu. U pacientů obou pohlaví se lze ujistit o správném zavedení hrotu jehly do EUS na základě typické tonické aktivity EUS nebo reflexní aktivity vyvolané při zmáčknutí glandu či klitorisu (bulbo- 2 Urol List 2011; 9(3): xx xx

Obr. 1. Injekční aplikace Botoxu do močového měchýře. Na obrázku nahoře vlevo je zobrazena špička jehly, další schémata ukazují zavedení jehly do svaloviny detruzoru. -kavernózní reflex). Studie s užitím MRI prokazují, že aplikace pomocí EMG navigace umožňuje přesně a specificky cílit EUS [30]. Mezi aplikací jedné injekce mediálně a dvou injekcí paramediálně do obou hemisfinkterů nebyl prokázán žádný rozdíl. Injekce pod cystoskopickou navigací se zavádí pod přímou zrakovou kontrolou, kdy je endoskopická jehla zavedena rigidním nebo flexibilním endoskopem. Obvykle se užívá rigidní endoskop u žen a flexibilní cystoskop u mužů. Provádí se 2 4 vpichy do svěrače na pozici 12., 3., 6. a nebo 9. hodiny na ciferníku. Jehlu je nutné zavést hlouběji (1 cm) než při aplikaci bulking látky, abychom toxin aplikovali přímo do svaloviny a nikoli do suburoteliálního prostoru [31]. Účinek obou technik se zdá být s ohledem na denervaci EUS a kvalitu vyprázdnění močového měchýře srovnatelný [19,23]. Volba techniky závisí na zkuše - nosti a preferenci lékaře. Dávkování Dávkování BonT-A do EUS je následující: 80 100 IU Botoxu nebo 150 250 IU Dysportu v závislosti na indikaci a lékaři. Dávka se obvykle ředí ve 2 nebo 4 ml 0,9% fyziologického roztoku. Obě techniky se obvykle provádí ambulantně v lokální anestezii (10 ml lidokainového gelu injikovaného do močové trubice 10 min před aplikací toxinu). U pacientů s poraněním míchy nad T6 je vzhledem k riziku auto - nomní dysreflexie nutné během procedury monitorovat krevní tlak. Injekční aplikace do močového měchýře (obr. 1) Techniky injekční aplikace Injekční aplikace do močového měchýře nebyla dosud standardizována. Při léčbě NDO se BonT-A aplikuje pomocí rigidního cystoskopu [32]. Při tzv. Dasgupta technice se zavádí ultratenká jehla flexibilním cystoskopem v lokální anestezii. Jednot - livé vpichy jsou pravidelně rozprostřeny po stěně močového měchýře (vyjma trigona). Výkon je rychlý a pacienty dobře snášen [33,34]. Dávkování a počet injekcí Klasicky se botulotoxin aplikuje do 30 ob - lastí podél stěny močového měchýře, trigonum je vynecháno. Toxin je rozpuštěn v 30 ml 0,9% fyziologického roztoku. 30 injekcí (každá po 1 ml) se aplikuje intramuskulárně podél celé stěny močového měchýře (vyjma trigona) do hloubky 3 5 mm. Rozsáhlejší aplikace toxinu do močového měchýře byla spojena s lepším výsledkem a déletrvajícím efektem, ovšem za cenu vzniku mikční dysfunkce [35]. Počet vpichů závisí rovněž na koncentraci roztoku a užité dávce. Studie prokazující účinnost Botoxu při léčbě NDO užívaly dávku Botoxu 10 U/ml/vpich. Schurch et al [26] při srovnání aplikace dvou dávek BonT-A (200 a 300 U Botoxu) do detruzoru v rámci léčby NDO neprokázali mezi oběma protokoly žádný rozdíl. V jiné studii Smith a Chancellor prokázali, že aplikace Botoxu do sliznice prostřednictvím 10 vpi - chů je stejně účinná (v rámci léčby hyperaktivity detruzoru) jako aplikace prostřednictvím 30 vpichů [36]. Léčba pacientů trpících roztroušenou sklerózou představuje pro urology sku tečný oříšek. Vzhledem k tomu, že u těchto pacientů je obvykle přítomen velký objem postmikční reziduální moči (PVR), povede léčba pomocí 300 U toxinu pravdě - po dobně k dalšímu zvětšení PVR nebo močové retenci, jež bude vyžadovat CIC nebo zavedení katétru, což obvykle není u pacientů s MS, kteří jsou ještě v ambulantní péči a jsou schopni vymočit většinu objemu močového měchýře, žádoucí. V ne - dávné době bylo prokázáno, že aplikace 100 U navozuje úlevu primárních symptomů hyperaktivního močového měchýře (OAB) bez vzniku močové retence a signifikantního zvětšení PVR. Nemáme dosud žádný důkaz, že by pro efektivní léčbu OABS u pacientů trpících MS byla nutná aplikace 300 U toxinu. Léčba je obvykle zahájena aplikací menší dávky, kterou lze v případě nutnosti zvýšit, raději než podávat od počátku vysokou dávku toxinu. Technika pro aplikaci injekce Injekce do zevního uretrálního svěrače aplikace pomocí EMG aplikace pomocí cystoskopie Obě techniky jsou srovnatelné, volba tech - niky závisí na zkušenosti a preferenci lékaře. Injekce do detruzoru cystoskopie s užitím rigidního cystoskopu (upřednostňovaná volba u žen) cystoskopie s užitím flexibilního cysto - skopu (upřednostňovaná volba u mužů) Výsledky injekční aplikace botulotoxinu u pacientů s MS Detruzoro-sfinkterická dyssynergie Poprvé byl botulotoxin typu A (BonT-A) v urologii využit při léčbě detruzoro-sfink - terické dyssynergie neurogenního (DSD) u kvadruplegiků [37]. Účinek BonT-A při léčbě neurogenní DSD byl prokázán u dvou různých populací pacientů: kvadruplegiků, kteří nemohou provádět self-katetrizaci, a pacientů s MS obou pohlaví [24]. U pacientů s roztroušenou sklerózou však má DSD obvykle jiný charakter (i důsledky) než u pacientů s poraněním míchy. Změny v horních cestách močových a úplná močová retence se vyskytují pouze u malého procenta pa - cientů. Nejčastější komplikací spojenou s DSD je recidivující infekce močových cest [38], jež limituje použití terapií s mo - dulací imunitního systému, zhoršuje symptomy MS i symptomy hyperaktivního močového měchýře, jež se často vyskytují u pacientů s MS [38]. Cíl aplikace BonT-A do USS u pacientů s roztroušenou sklerózou spočívá v dosta - tečném snížení odporu v močové trubici, Urol List 2011; 9(3): xx xx 3

jenž zamezí vzniku chronické retence/ /močové stáze/zvýšení hladiny PVR, aniž by vyvolala vznik stresové inkontinence. Potenciální benefit BonT-A oproti čisté intermitentní katetrizaci u pacientů s MS spočívá v tom, že narušení kognitivních funkcí ani zrakové postižení a zhoršená manuální zručnost nejsou překážkou indikaci této léčby. Pacienti s MS mají rovněž jiná očekávání od léčby DSD a tera - pie je zaměřena na jiné cíle než u pacientů s kvadruplegickým postižením [24]. Toxin lze aplikovat do zevního močo - vého svěrače samostatně [31,37,39 47] nebo v kombinaci s aplikací do detruzoru [47 50]. Největší zkušenosti byly zaznamenány při léčbě pacientů s DSD neurogenního. Botox se aplikuje v dávce v rozmezí 50 200 U; standardně bylo užito 100 U ve 4 ml fyziologického roztoku [37,40,41,47 49]. Hyperaktivita detruzoru neurogenního Řada studií popisuje zmírnění symptomů NDO při aplikaci BonT-A [25,26,31,33, 51 56]. Nejčastěji byla užita dávka 300 U Botoxu. Navzdory nejednotnému designu studií většina z nich zaznamenala při aplikaci jediné injekce toxinu významné zlepšení nejrůznějších výsledných parametrů: pokles počtu epizod inkontinence, zvětšení maximální cystometrické kapa city a zvýšení maximálního tlaku detruzoru. Úči nek jediné aplikace toxinu přetrval prů - měrně po 8 měsíců (rozmezí: 12 36 týdnů). Autoři prospektivní studie z jednoho centra zahrnující 16 pacientů, kteří podstoupili aplikaci 300 U BTX do močového měchýře a svaloviny zevního svěrače, prokázali, že aplikace BTX do detruzoru účinně zmírňuje symptomy DO rezistentní na medikamentózní léčbu. Jednou z komplikací této léčby však nadále zůstává hromadění reziduální moči, na což je nutné pacienta upozornit. Jiná prospektivní, open-label studie z jediného centra testující účinnost aplikace 300 U Botoxu u pacientů s MS prokázala významné snížení počtu epizod inkontinence a zmírnění urgence, frek - vence močení během dne i nykturie a signifikantní zlepšení funkce močového měchýře (prokázáno pomocí urodynamic - kého vyšetření) a rovněž trvalé zlepšení ve všech doménách kvality života. Tento efekt přetrval průměrně po dobu 9,7 mě - síců. Při opakované terapii bylo dosaženo srovnatelných výsledků [54]. Ehren et al hodnotí efekt jediné injekce (500 U) Dysportu na možnost snížení dávky perorální medikace, komplianci močového měchýře, kontinenci a kvalitu života v randomizované, dvojitě zaslepené a place - bem kontrolované studii zahrnující pa - cienty trpící inkontinencí v důsledku neurogenní DO (včetně pacientů s MS) [27]. Výsledky studie ukazují, že tato léčba umožňuje snížit dávku perorální medikamentózní léčby, snižuje vysoký tlak detruzoru i frekvenci příhod úniku moči. Kombinace DSD a NDO Kombinace těchto dvou poruch předsta - vuje pro urology skutečný oříšek, neboť samotná aplikace Botoxu do detruzoru zhoršuje kontraktilitu močového měchýře, a tím zvyšuje pravděpodobnost vzniku močové retence. Pouze minimum studií prokazujících zlepšení výsledků hodnotí kombinaci injekční aplikace toxinu do detruzoru i svěrače s cílem předejít CIC [48,49]. Další indikace Další indikace pro aplikaci BTX v rámci léčby močových symptomů u pacientů s MS zahrnují injekci BTX do detruzoru pro vyhnutí se zavádění katétru u pacientů s neurogenní DO. Jedna studie prokázala, že BTX představuje velmi účinnou a bez - pečnou modalitu pro tuto indikaci [57]. Doporučení 1. Vhodnost užívání BTA pro léčbu DSD u pacientů s neurogenní poruchou lze podpořit pomocí důkazů úrovně 1C. Před tím, než bude možné stanovit doporučení; je však nutné dále hodnotit klinickou roli této modality [58]. 2. V případě aplikace toxinu do svěrače se doporučuje aplikovat 100 U Botoxu v 4ml roztoku (stupeň doporučení C) [58]. 3. Léčbu NDO pomocí 300 U Botoxu nebo 500 U Dysportu lze doporučit na zá - kladě důkazů úrovně 1b [59]. 4. Užití BonT-A pro léčbu refrakterního NDO u pacientů ochotných používat SCIC lze hodnotit stupněm doporučení A. 5. Opakovaná aplikace toxinu je rovněž účinná (stupeň doporučení B) [58]. ZÁVĚR Bylo prokázáno, že injekční aplikace BTA je bezpečná, tato strategie však nebyla dosud hodnocena speciálně u pacientů s MS. Jedním z potenciálních vedlejších účinků BTA (zejména při aplikaci vyšších dávek) je únava. Únava související s MS může představovat závažný problém a kom plikovat pacientovy aktivity v běž - ném životě i zaměstnání. Dalším významným vedlejším účinkem BTA (závisejícím na velikosti dávky) je zvý - šená incidence močové retence. Doporu - čuje se tedy léčbu zahájit nižší dávkou (100 200 U) a v případě absence odpo - vědi dávku zvyšovat. V případě kombinace symptomů DSD a NDO je situace kompli - kovanější a riziko močové retence vyšší. Literatura 1. Habek M, Karni A, Balash Y et al. The place of the botulinum toxin in the management of multiple sclerosis. Clin Neurol Neurosurg 2010; 112(7): 592 596. 2. Nicholas R, Young C, Friede T. Bladder symptoms in multiple sclerosis: a review of pathophysiology and management. Expert Opin Drug Saf 2010; 9(6): 905 915. 3. Detels R, Clark VA, Valdiviezo NL et al. Factors associated with a rapid course of multiple sclerosis. Arch Neurol 1982; 39(6): 337 341. 4. Noonan CW, Williamson DM, Henry JP et al. The prevalence of multiple sclerosis in 3 US communities. Prev Chronic Dis 2010; 7(1): A12. 5. Mehnert U, Birzele J, Reuter K et al. The effect of botulinum toxin type a on overactive bladder symptoms in patients with multiple sclerosis: a pilot study. J Urol 2010; 184(3): 1011 1016. 6. de Seze M, Ruffion A, Denys P et al. The neurogenic bladder in multiple sclerosis: review of the literature and proposal of management guidelines. Mult Scler 2007; 13(7): 915 928. 7. Litwiller SE, Frohman EM, Zimmern PE. Multiple sclerosis and the urologist. J Urol 1999; 161(3): 743 757. 8. Nortvedt MW, Riise T, Frugard J et al. Prevalence of bladder, bowel and sexual problems among multiple sclerosis patients two to five years after diagnosis. Mult Scler 2007; 13(1): 106 112. 9. Panicker JN, Nagaraja D, Kovoor JM et al. Lower urinary tract dysfunction in acute disseminated ence - pha lomyelitis. Mult Scler 2009; 15(9): 1118 1122. 10. Amarenco G, Kerdraon J, Denys P. Bladder and sphincter disorders in multiple sclerosis. Clinical, urodynamic and neurophysiological study of 225 cases. Rev Neurol 1995; 151(12): 722 730. 11. Porru D, Campus G, Garau A et al. Urinary tract dysfunction in multiple sclerosis: is there a relation with disease-related parameters? Spinal Cord 1997; 35(1): 33 36. 4 Urol List 2011; 9(3): xx xx

12. Abrams P, Cardozo L, Fall M et al. The standardisation of terminology of lower urinary tract function: report from the Standardisation Sub-committee of the International Continence Society. Neurourol Urodyn 2002; 21(2): 167 178. 13. Giannantoni A, Scivoletto G, Di Stasi SM et al. Urological dysfunctions and upper urinary tract involvement in multiple sclerosis patients. Neurourol Urodyn 1998; 17(2): 89 98. 14. Smith CP, Chancellor MB. Emerging role of botulinum toxin in the management of voiding dysfunction. J Urol 2004; 171 (6 Pt 1): 2128 2137. 15. Jost WH. Botulinum toxin in multiple sclerosis. Journal of neurology 2006; 253 Suppl 1: I16 I20. 16. Yoshimura N, Chancellor MB. Physiology and pharmacology of the bladder and urethra. Saunders Elsevier, Philadelphia 2007. 17. de Seze M, Petit H, Gallien P et al. Botulinum a toxin and detruzor sphincter dyssynergia: a doubleblind lidocaine-controlled study in 13 patients with spinal cord disease. Eur Urol 2002; 42(1): 56 62. 18. Dykstra DD, Sidi AA. Treatment of detruzor-sphincter dyssynergia with botulinum A toxin: a double-blind study. Arch Phys Med Rehabil 1990; 71(1): 24 26. 19. Dykstra DD, Sidi AA, Scott AB et al. Effects of bo - tulinum A toxin on detruzor-sphincter dyssynergia in spinal cord injury patients. J Urol 1988; 139(5): 919 922. 20. Gallien P, Robineau S, Verin M et al. Treatment of detruzor sphincter dyssynergia by transperineal injection of botulinum toxin. Arch Phys Med Rehabil 1998; 79(6): 715 717. 21. Petit H, Wiart L, Gaujard E et al. Botulinum A toxin treatment for detruzor-sphincter dyssynergia in spinal cord disease. Spinal Cord 1998; 36(2): 91 94. 22. Phelan MW, Franks M, Somogyi GT et al. Botulinum toxin urethral sphincter injection to restore bladder emptying in men and women with voiding dysfunction. J Urol 2001; 165(4): 1107 1110. 23. Schurch B, Hauri D, Rodic B et al. Botulinum-A toxin as a treatment of detruzor-sphincter dyssynergia: a prospective study in 24 spinal cord injury patients. J Urol 1996; 155(3): 1023 1029. 24. Karsenty G, Baazeem A, Elzayat E et al. Injection of botulinum toxin type A in the urethral sphincter to treat lower urinary tract dysfunction: a review of indications, techniques and results. Can J Urol 2006; 13(2): 3027 3033. 25. Reitz A, Stohrer M, Kramer G et al. European experience of 200 cases treated with botulinum-a toxin injections into the detruzor muscle for urinary incontinence due to neurogenic detruzor overactivity. Eur Urol 2004; 45(4): 510 515. 26. Schurch B, de Seze M, Denys P et al. Botulinum toxin type a is a safe and effective treatment for neurogenic urinary incontinence: results of a single treatment, randomized, placebo controlled 6-month study. J Urol 2005; 174(1): 196 200. 27. Chuang YC, Yoshimura N, Huang CC et al. Intra - vesical botulinum toxin a administration produces analgesia against acetic acid induced bladder pain responses in rats. J Urol 2004; 172 (4 Pt 1): 1529 1532. 28. Dressler D, Adib Saberi F. Botulinum toxin: me - chanisms of action. Eur Neurol 2005; 53(1): 3 9. 29. Olsen AL, Benson JT, McClellan E. Urethral sphincter needle electromyography in women: comparison of periurethral and transvaginal approaches. Neuro - urol Urodyn 1998; 17(5): 531 535. 30. Schurch B, Hodler J, Rodic B. Botulinum A toxin as a treatment of detruzor-sphincter dyssynergia in pa - tients with spinal cord injury: MRI controlled transpe - rineal injections. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1997; 63(4): 474 476. 31. Smith CP, Nishiguchi J, O'Leary M et al. Singleinstitution experience in 110 patients with botulinum toxin A injection into bladder or urethra. Urology 2005; 65: 37 41. 32. Schurch B, Stohrer M, Kramer G et al. Botulinum- A toxin for treating detruzor hyperreflexia in spinal cord injured patients: a new alternative to anticholinergic drugs? Preliminary results. J Urol 2000; 164 (3 Pt 1): 692 697. 33. Popat R, Apostolidis A, Kalsi V et al. A comparison between the response of patients with idiopathic detruzor overactivity and neurogenic detruzor overactivity to the first intradetruzor injection of botulinum-a toxin. J Urol 2005; 174(3): 984 989. 34. Harper M, Popat RB, Dasgupta R et al. A minimally invasive technique for outpatient local anaesthetic administration of intradetruzor botulinum toxin in intractable detruzor overactivity. BJU Int 2003; 92(3): 325 326. 35. Kuo HC. Comparison of effectiveness of detruzor, suburothelial and bladder base injections of botulinum toxin a for idiopathic detruzor overactivity. J Urol 2007; 178 (4 Pt 1): 1359 1363. 36. Smith CP, Chancellor MB. Simplified bladder botulinum-toxin delivery technique using flexible cystoscope and 10 sites of injection. J Endourol 2005; 19(7): 880 882. 37. Dykstra DD, Sidi AA, Scott AB et al. Effects of bo - tulinum A toxin on detruzor-sphincter dyssynergia in spinal cord injury patients. The Journal of urology 1988; 139: 919 922. 38. Litwiller SE, Frohman EM, Zimmern PE. Multiple scle - rosis and the urologist. J Urol 1999; 161(5): 743 757. 39. Seze M, Petit H, Gallien P et al. Botulinum a toxin and detruzor sphincter dyssynergia: a double-blind lidocaine-controlled study in 13 patients with spinal cord disease. Eur Urol 2002; 42(1): 56 62. 40. Dykstra DD, Sidi AA. Treatment of detruzor-sphincter dyssynergia with botulinum A toxin: a double-blind study. Arch Phys Med Rehabil 1990; 71(1): 24 26. 41. Gallien P, Reymann JM, Amarenco G et al. Placebo controlled, randomised, double blind study of the effects of botulinum A toxin on detruzor sphincter dyssynergia in multiple sclerosis patients. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2005; 76(12): 1670 1676. 42. Gallien P, Robineau S, Verin M et al. Treatment of detruzor sphincter dyssynergia by transperineal injection of botulinum toxin. Arch Physical Med Rehabil 1998; 79(6): 715 717. 43. Petit H, Wiart L, Gaujard E et al. Botulinum A toxin treatment for detruzor-sphincter dyssynergia in spinal cord disease. Spinal Cord 1998; 36(2): 91 94. 44. Schurch B, Hauri D, Rodic B et al. Botulinum-A toxin as a treatment of detruzor-sphincter dyssynergia: a prospective study in 24 spinal cord injury patients. J Urol 1996; 155(3): 1023 1029. 45. Schurch B, Hodler J, Rodic B. Botulinum A toxin as a treatment of detruzor-sphincter dyssynergia in patients with spinal cord injury: MRI controlled transperineal injections. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1997; 63(4): 474 476. 46. Wheeler JS Jr., Walter JS, Chintam RS et al. Botulinum toxin injections for voiding dysfunction following SCI. J Spinal Cord Med 1998; 21(3): 227 229. 47. Schulte-Baukloh H, Schobert J, Stolze T et al. Efficacy of botulinum-a toxin bladder injections for the treatment of neurogenic detruzor overactivity in multiple sclerosis patients: an objective and subjective analysis. Neurourol Urodyn 2006; 25(2): 110 115. 48. Kuo HC. Botulinum A toxin urethral injection for the treatment of lower urinary tract dysfunction. J Urol 2003; 170(5): 1908 1912. 49. Liao YM, Kuo HC. Causes of failed urethral botulinum toxin A treatment for emptying failure. Urology 2007; 70(4): 763 766. 50. Schulte-Baukloh H, Weiss C, Stolze T et al. Botu - linum-a toxin detruzor and sphincter injection in treatment of overactive bladder syndrome: objective outcome and patient satisfaction. Eur Urol 2005; 48(6): 984 990. 51. Ehren I, Volz D, Farrelly E et al. Efficacy and impact of botulinum toxin A on quality of life in patients with neurogenic detruzor overactivity: a randomised, placebo-controlled, double-blind study. Scand J Urol Nephrol 2007; 41(4): 335 340. 52. Giannantoni A, Di Stasi SM, Nardicchi V et al. Botulinum-A toxin injections into the detruzor muscle decrease nerve growth factor bladder tissue levels in patients with neurogenic detruzor overactivity. J Urol 2006; 175(6): 2341 2344. 53. Giannantoni A, Di Stasi SM, Stephen RL et al. Intravesical resiniferatoxin versus botulinum-a toxin injections for neurogenic detruzor overactivity: a pros - pective randomized study. J Urology 2004; 172(1): 240 243. 54. Kalsi V, Gonzales G, Popat R et al. Botulinum injections for the treatment of bladder symptoms of multiple sclerosis. Ann Neurol 2007; 62(5): 452 457. 55. Kessler TM, Danuser H, Schumacher M et al. Botulinum A toxin injections into the detruzor: an effective treatment in idiopathic and neurogenic detruzor overactivity? Neurourol Urodyn 2005; 24(3): 231 236. 56. Kim JH, Rivas DA, Shenot PJ et al. Intravesical resiniferatoxin for refractory detruzor hyperreflexia: a multicenter, blinded, randomized, placebo-control - led trial. J Spin Cord Med 2003; 26(4): 358 363. 57. Lekka E, Lee LK. Successful treatment with intra - detruzor Botulinum-A toxin for urethral urinary leakage (catheter bypassing) in patients with end-staged multiple sclerosis and indwelling suprapubic catheters. Eur Urol 2006; 50(4): 806 809. 58. Apostolidis A, Dasgupta P, Denys P et al. Recommendations on the use of botulinum toxin in the treatment of lower urinary tract disorders and pelvic floor dysfunctions: a European consensus report. Eur Urol 2009; 55(1): 100 119. 59. Fowler CJ, Panicker JN, Drake M et al. A UK consensus on the management of the bladder in multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2009; 80(5): 470 477. Urol List 2011; 9(3): xx xx 5