REPETITIVNÍ TRANSKRANIÁLNÍ MAGNETICKÁ STIMULACE V LÉČBĚ DEPRESIVNÍ PORUCHY

MASARYKOVA UNIVERZITA LÉKAŘSKÁ FAKULTA PSYCHIATRICKÁ KLINIKA REPETITIVNÍ TRANSKRANIÁLNÍ MAGNETICKÁ STIMULACE V LÉČBĚ DEPRESIVNÍ PORUCHY DISERTAČNÍ PRÁCE Vědní obor: Psychiatrie Školitel: Prof. MUDr. Eva Češková, CSc. Doktorand: MUDr. Bc. Libor Ustohal Brno, 2010

PODĚKOVÁNÍ Chtěl bych poděkovat za neocenitelnou pomoc při přípravě této práce své školitelce Prof. MUDr. Evě Češkové, CSc., dále Doc. MUDr. Radovanu Přikrylovi, Ph.D., PhDr. Haně Přikrylové-Kučerové, Ph.D. a členům výzkumného týmu za pomoc při realizaci vlastního výzkumu - MUDr. Tomáši Kašpárkovi, Ph.D., MUDr. Simoně Venclíkové, PhDr. Petře Navrátilové, Ph.D. a Mgr. Michalu Černíkovi. 2

OBSAH POUŢITÉ ZKRATKY... 5 1. SOUHRN... 7 2. SUMMARY... 9 3. ÚVOD... 11 4. DEPRESIVNÍ PORUCHA A JEJÍ LÉČBA... 12 4.1 Pojem deprese a její historie... 12 4.2 Epidemiologie a průběh... 13 4.3 Etiopatogeneze... 14 4.4 Příznaky depresivní poruchy a její diagnostika... 15 4.5 Diferenciální diagnostika... 17 4.6 Kognitivní funkce a depresivní porucha... 18 4.7 Léčba depresivní poruchy... 19 5. TRANSKRANIÁLNÍ MAGNETICKÁ STIMULACE (TMS)... 22 5.1 Princip a historie TMS... 22 5.2 Postup při TMS a její parametry... 23 5.3 Indikace rtms v psychiatrii... 24 5.4 Kontraindikace a neţádoucí účinky rtms... 24 5.5 Repetitivní transkraniální magnetická stimulace (rtms) v léčbě depresivní poruchy. 25 5.5.1 Mechanismus antidepresivního působení rtms na animálních modelech... 26 5.5.2 Mechanismus antidepresivního působení rtms v klinických studiích... 26 5.5.3 Studie a metaanalýzy zabývající se rtms v léčbě deprese... 27 5.5.3.1 Studie 1. generace... 28 5.5.3.2 Studie 2. generace... 29 5.5.3.3 Studie 3. generace... 29 5.5.3.4 Metaanalýzy... 30 5.5.4 Predikce účinnosti a délka trvání antidepresivního účinku rtms... 34 5.6 Repetitivní transkraniální magnetická stimulace a kognitivní funkce... 35 5.7 Teoretická východiska vlastní studie... 36 6. CÍLE PRÁCE A HYPOTÉZY... 37 7. METODIKA... 38 7.1 Design studie a kritéria zařazení pacientů do souboru... 38 7.2 Léčba pomocí rtms... 39 7.3 Léčba pomocí antidepresiv... 40 7.4 Hodnocení psychopatologie, kognitivních funkcí a statistické zpracování výsledků... 40 8. VÝSLEDKY... 43 8.1 Charakteristika souboru... 43 8.2 Účinnost rtms versus účinnost antidepresiv v léčbě depresivní poruchy... 44 8.2.1 Změna psychopatologie v průběhu léčby pomocí rtms... 44 8.2.2 Změna psychopatologie v průběhu léčby antidepresivy... 44 8.2.3 Porovnání změn psychopatologie mezi zkoumaným souborem léčeným pomocí rtms a kontrolním souborem léčeným pomocí antidepresiv... 45 8.2.4 Počty respondérů a remitérů v obou souborech... 45 8.3 Ovlivnění kognitivních funkcí působením rtms versus ovlivnění těchto funkcí antidepresivy... 46 8.3.1 Změna kognitivních funkcí v průběhu léčby pomocí rtms... 46 8.3.2 Změna kognitivních funkcí v průběhu léčby antidepresivy... 48 9. SPLNĚNÍ CÍLE PRÁCE A POTVRZENÍ HYPOTÉZ... 51 3

10. DISKUZE... 52 11. ZÁVĚR... 57 12. LITERATURA... 58 13. PŘÍLOHY... 67 13.1 Změny psychopatologie v grafech... 67 13.2 Statisticky signifikantní změny kognitivních funkcí v grafech... 69 4

POUŽITÉ ZKRATKY ACTH adrenokortikotropní hormon AD antidepresiva, antidepresivní AIDS syndrom získané imunodeficience BDNF brain derived neurotrophic factor, mozkový neurotrofický faktor DLPFC dorzolaterální prefrontální kortex camp cyklický adenosinmonofosfát CI confidence interval, interval spolehlivosti CPT Continuous Performance Test, Test setrvalé pozornosti CREB camp responsive element binding protein CRF corticotropin releasing factor, kortikotropin CWT Stroopův Colour-Word Test DBS hluboká mozková stimulace ECT elektrokonvulzivní terapie EEG elektroencefalograf EMG elektromyograf ES effect size, velikost účinku GABA kyselina gama-aminomáselná HAMD (HRSD) Hamiltonova škála deprese IMAO inhibitory monoaminooxidázy MADRS Montgomeryho a Äsbergové posuzovací škála pro hodnocení deprese MST magnetická konvulzivní terapie MT motorický práh NNT number needed to treat NS statisticky nesignifikantní REM rapid eye movement RMT klidový motorický práh rtms repetitivní transkraniální magnetická stimulace S statisticky signifikantní SD směrodatná odchylka SNRI inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu SSRI selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu 5

TMS TMT TSH VFT VNS WCST WMS-III transkraniální magnetická stimulace Trail Making Test, Test cesty thyreoideu stimulující hormon Verbal Fluency Test, Test slovní plynulosti stimulace nervu vagu Wisconsin Card Sorting Test, Wisconsinský test třídění karet Wechsler Memory Scale-III, Wechslerova škála paměti-iii 6

1. SOUHRN Úvod: Depresivní porucha představuje jednu z nejčastějších a ve svých důsledcích také nejzávaţnějších duševních poruch. I přes vývoj nových antidepresiv stále zůstává skupina pacientů, pro které není farmakoterapie dostatečně účinná nebo z nějakých důvodů nemohou či nechtějí léky uţívat. Existuje proto prostor pro rozvoj nových neurostimulačních terapeutických metod, mezi které patří i repetitivní transkraniální magnetická stimulace (rtms). Mechanismus jejího účinku není přesně známý, ale bylo zjištěno, ţe vysokofrekvenční stimulace zvyšuje kortikální excitabilitu a metabolismus neuronů, kdeţto nízkofrekvenční je sniţuje. Je však pravděpodobné, ţe rtms působí zprostředkovaně i na další struktury mozku, zejména limbické a paralimbické. Dle posledních studií a metaanalýz je prokázáno, ţe je její účinnost v akutní léčbě depresivní poruchy poměrně vysoká a srovnatelná s běţně uţívanými antidepresivy. Přímé srovnání účinnosti rtms a antidepresiv je však poměrně vzácné. Cíl: Hlavním cílem naší randomizované, jednoduše zaslepené studie bylo ověřit účinnost vysokofrekvenční rtms nad oblastí levého dorzolaterálního prefrontálního kortexu (DLPFC) ve srovnání s běţně uţívanými antidepresivy III. nebo IV. generace, vedlejším cílem studie bylo zjistit její schopnost ovlivnit kognitivní funkce depresivních nemocných opět ve srovnání se zmíněnými antidepresivy. Metodika: Do studie bylo zařazeno celkem čtyřicet pacientů (muţů) s diagnózou depresivní epizody nebo rekurentní depresivní poruchy, kteří byli náhodně rozděleni do dvou stejně velkých podskupin. Jedna podskupina byla po týdenní wash-out periodě léčena pomocí rtms, druhá antidepresivy. Kaţdý pacient se před léčbou a po ní podrobil zhodnocení psychopatologie pomocí škál HAMD a MADRS a neuropsychologickému vyšetření. Stimulace byla aplikována nad levý DLPFC o frekvenci 15 Hz, intenzitě 110% klidového motorického prahu, série pulsů trvala deset sekund, interval mezi nimi třicet sekund, celkový počet pulsů během sezení byl 1500 a počet sezení patnáct v průběhu tří týdnů. V kontrolní skupině byla podávána antidepresiva (SSRI, mirtazapin nebo kombinace venlafaxinu s mirtazapinem) v běţných dávkách. Výsledky: V podskupině léčené pomocí rtms došlo k poklesu závaţnosti psychopatologie ve škále HAMD z 21,15 (SD=3,63) na 9,05 (SD=3,76), ve škále MADRS z 28,95 (SD=4,25) na 13,00 (SD=4,89), coţ bylo v obou škálách statisticky významné (p=0,001). V podskupině léčené antidepresivy došlo k poklesu závaţnosti psychopatologie ve škále HAMD z 21,05 7

(SD=2,79) na 9,55 (SD=3,24), ve škále MADRS z 29,70 (SD=3,92) na 13,55 (SD=3,93), coţ bylo rovněţ v obou škálách statisticky významné (p=0,001). Rozdíly mezi podskupinami naopak statisticky významné nebyly. V rtms podskupině bylo čtrnáct respondérů, z toho pět nemocných dosáhlo remise, v podskupině léčené antidepresivy bylo třináct respondérů, z toho šest nemocných dosáhlo remise. Co se týče kognitivních funkcí, v podskupině léčené pomocí rtms došlo ke statisticky signifikantnímu zlepšení psychomotorického tempa (TMT A), odolnosti vůči percepční a psychické zátěţi (CWT), slovní plynulosti (VFT), mnestických schopností (WMS-III) a exekutivních funkcí v kategorii perseverativní odezvy a perseverativní chyby (WCST). Po Bonferroniho korekci zůstalo signifikantní zlepšení mnestických funkcí a exekutivních funkcí v kategorii perseverativní odezvy. V podskupině léčené antidepresivy došlo ke statisticky signifikantnímu zlepšení odolnosti vůči percepční a psychické zátěţi (CWT), slovní plynulosti (VFT) a mnestických schopností (WMS-III). Po Bonferroniho korekci zůstalo signifikantní zlepšení mnestických funkcí a slovní plynulosti. Závěr: Podařilo se prokázat, ţe vysokofrekvenční rtms nad oblastí levého DLPFC je stejně účinná jako běţně uţívaná antidepresiva III. nebo IV. generace a v ovlivnění kognitivních funkcí se jeví jako účinnější. Tento závěr však musí být ověřen na větším souboru pacientů a moţná s optimálněji nastavenými parametry stimulace. Klíčová slova: repetitivní transkraniální magnetická stimulace, deprese, léčba, psychopatologie, kognitivní funkce. 8

2. SUMMARY Introduction: Depressive disorder is one of the most often and also most serious mental disorders. Although we have new antidepressants, there is a remaining group of patients, for whom the pharmacotherapy is not efficient enough or who cannot or don t want to use antidepressants. So the development of new neurostimulation therapeutic methods is needed, one of these methods is also a repetitive transcranial magnetic stimulation (rtms). The mechanism of its action is not fully clear, but it is known, that high-frequency stimulation increases cortical excitability and metabolism of neurons, on the contrary low-frequency stimulation decreases them. This method probably influences not only cortex, but indirectly also other brain structures, especially limbic and paralimbic ones. According to recent studies and meta-analyses the efficacy of rtms in acute treatment of depression is quite high and comparable to the efficacy of common antidepressants. But direct comparisons between rtms and antidepressants are quite rare. Aim: The main aim of our randomized, single-blinded study was to assess the efficacy of high-frequency rtms over the left dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC) in comparison with common antidepressants of the third or the fourth generation. The second aim of our study was to assess the effect of rtms on cognitive functions and to compare it with the effect of antidepressants. Methods: Forty male patients diagnosed with depressive episode or recurrent depressive disorder were included into the study. They were randomised into two subgroups. One subgroup was treated after one-week wash-out period with rtms, the other with antidepressants. Every patient was rated before and after the treatment using HAMD and MADRS scales and underwent neuropsychological assessment. The stimulation was administered over the left DLPFC, the stimulation frequency was 15 Hz, the intensity was 110% of resting motor threshold, one train lasted ten seconds, one intertrain lasted thirty seconds, the whole number of pulses during one session was 1500 and the number of sessions was fifteen in three weeks. Patients in control subgroup were treated with antidepressants (SSRIs, mirtazapine or combination of venlafaxine and mirtazapine) in standard daily doses. Results: The mean HAMD score decreased in the rtms subgroup from 21.15 (SD=3.63) to 9.05 (SD=3.76), the mean MADRS score from 28.95 (SD=4.25) to 13.00 (SD=4.89), which was statistically significant (p=0.001) in both scales. The mean HAMD score in the control subgroup of patients treated with antidepressants decreased from 21.05 (SD=2.79) to 9.55 9

(SD=3.24), the mean MADRS score from 29.70 (SD=3.92) to 13.55 (SD=3.93), which was statistically significant (p=0.001) in both scales too. Difference between both subgroups was not statistically significant. In the rtms subgroup there were fourteen responders, including five remitters, in the control subgroup there were thirteen responders, including six remitters. As far as cognitive functions are concerned, after rtms we have found statistically significant improvement in psychomotor speed (TMT A), tolerance against perceptional and mental stress (CWT), verbal fluency task (VFT), memory (WMS-III) and executive functions in category of perseverative responses and perseverative errors (WCST). Improvement of memory and executive functions in category of perseverative responses remained significant even after Bonferroni correction. After treatment with antidepressants we have found statistically significant improvement in tolerance against perceptional and mental stress (CWT), verbal fluency task (VFT) and memory (WMS-III). Improvement of memory and verbal fluency task remained significant even after Bonferroni correction. Conclusion: Our study confirmed, that rtms over the left DLPFC is as effective as common antidepressants of the third or the fourth generation and in the attenuation of cognitive deficit maybe even more effective. These conclusions have to be repeated in studies with more patients and maybe with optimalized stimulation parameters. Key words: repetitive transcranial magnetic stimulation, depression, treatment, psychopathology, cognitive functions. 10

3. ÚVOD Tato disertační práce se zabývá pouţitím repetitivní transkraniální magnetické stimulace v léčbě depresivní poruchy. V podmínkách jednoduše zaslepené randomizované studie je zkoumána účinnost uţití vysokofrekvenční repetitivní transkraniální magnetické stimulace u pacientů s depresivní poruchou ve srovnání s pacienty léčenými běţně uţívanými antidepresivy. Kromě ovlivnění psychopatologie je pozornost zaměřena také na ovlivnění kognitivních funkcí. 11

4. DEPRESIVNÍ PORUCHA A JEJÍ LÉČBA Depresivní porucha patří mezi nejčastější psychická onemocnění, která závaţným způsobem narušují běţný ţivot pacientů, kteří touto poruchou trpí. I přes značné pokroky ve znalostech o její etiopatogenezi, projevech a přes nové léčebné metody zůstává její diagnostika a terapie mnohdy obtíţnou záleţitostí. 4.1 Pojem deprese a její historie Pojem deprese je mnohdy uţíván i v hovorovém jazyce, ve kterém se stal synonymem pro sklíčenost a smutek. V psychiatrii můţe znamenat příznak, syndrom a konečně také nozologickou jednotku (Smolík, 1996). Zprávy o depresi, byť pod jiným názvem, máme jiţ ze starého Egypta. V Homérově eposu ze starověkého Řecka Iliada je popisováno, jak Zeus seslal na krále Bellerofonta trudnomyslnost jako trest za drzost. Ve Starém zákoně je zmiňováno melancholické šílenství krále Saula, kterého utěšoval hrou na harfu budoucí král David. Ve 4. století před naším letopočtem vytvořil proslulý řecký lékař Hippokrates teorii o tzv. černé ţluči (melan cholae), která měla být za smutek a trudnomyslnost zodpovědná. Od té doby se začal uţívat pojem melancholie, byť jeho význam v různých dobách nebyl totoţný se současným pojmem deprese, ale byl poněkud širší. Pojem deprese za pojem melancholie poprvé dosadil Adolf Meyer. Běţně se začal pouţívat na konci 19. století, kdy se svojí přelomovou klasifikací duševních poruch přišel Emil Kraepelin, který se snaţil zavést specifičtější pojem neţ byl právě pojem melancholie. Sám pojem melancholie se částečně zachoval ve čtvrté revizi Diagnostickostatistického manuálu (DSM-IV) jako tzv. melancholické rysy, coţ je označení pro soubor příznaků podobných těm, které jsou v desáté revizi Mezinárodní klasifikace nemocí (MKN- 10) řazeny pod tzv. somatický syndrom (Smolík, 1996). 12

4.2 Epidemiologie a průběh Odhady výskytu depresivní poruchy se poněkud liší. Prevalence u dospělých osob je odhadována na 5 aţ 9% u ţen a 2 aţ 3% u muţů, dle jiných studií se však pohybuje mezi 9 a 20%. Celoţivotní prevalence depresivní poruchy je pak asi 15 aţ 17%, u ţen 10 aţ 25% a u muţů 5 aţ 12% (Smolík, 1996; Češková in Raboch, Zvolský et al., 2001). Platí tedy, ţe výskyt deprese je u ţen asi dvakrát častější neţ u muţů, přesněji 1,6 aţ 3,1krát. Tento rozdíl mezi muţi a ţenami vzniká v období puberty a mizí zhruba ve věku 50 aţ 55 let, tedy v období menopauzy. Zmíněná diference bývá obvykle dávána do souvislosti s hormonálními změnami u ţen, psychosociálními stresory a porody (Lam et Mok, 2008). Věk výskytu první depresivní epizody se pohybuje mezi 24 a 35 lety (s průměrem 27 let), přičemţ 40% pacientů má první depresivní epizodu před dosaţením 20 let, 50% ve věku mezi 20 a 50 lety a pouze 10% ve věku nad 50 let (Lam et Mok, 2008). Ve vztahu k věku se rovněţ udává, ţe nejvíce ţen i muţů bývá postiţeno ve věku 25 aţ 44 let, naopak ve věku nad 65 let vzniká podstatně niţší procento depresí (Smolík, 1996). Depresivní pacienti mají asi dvojnásobné riziko mortality oproti běţné populaci z přímých (suicidia) i nepřímých příčin (somatická onemocnění) a ve skupině nad 55 let umírá čtyřikrát více pacientů s depresí neţ bez ní. Riziko suicidia je oproti ostatní populaci asi 26krát vyšší a uvádí se, ţe aţ 15% depresivních nemocných zemře sebevraţdou (Lam et Mok, 2008; Smolík, 1996; Češková in Raboch, Zvolský et al., 2001). V současnosti lze identifikovat dva epidemiologické trendy: 1) Celoţivotní riziko rozvoje depresivní poruchy roste, 2) Sniţuje se věk výskytu první epizody (Lam et Mok, 2008). Polovina pacientů s první epizodou deprese zaţívá prodromální příznaky trvající týdny aţ roky. Neléčená lehká aţ středně těţká depresivní epizoda trvá čtyři aţ třicet týdnů, těţká šest aţ osm měsíců, avšak asi 25% pacientů s neléčenou těţkou depresivní epizodou jí trpí déle neţ dvanáct měsíců. Ve většině zemí se více jak 50% pacientů nedostane léčby v prvním roce od začátku první epizody deprese (Lam et Mok, 2008). I kdyţ jedinec můţe v ţivotě prodělat jen jednu depresivní epizodu, udává se, ţe rekurence jsou spíše pravidlem neţ výjimkou a tak je depresivní porucha pro mnoho pacientů chronickým onemocněním. Po prodělání jedné epizody je riziko rozvoje další asi 50%, po prodělání tří epizod 75% a po prodělání čtyř epizod okolo 90% (Češková in Raboch, Zvolský et al., 2001). 13

Mezi negativní prognostické faktory patří: vyšší počet předchozích epizod, ţenské pohlaví, svobodný stav, časnější výskyt první epizody, reziduální symptomy po akutní léčbě, přítomnost psychiatrické komorbidity (úzkostných poruch, dysthymie - tzv. dvojí deprese, poruch osobnosti ad.), horší adherence k léčbě, přítomnost psychotických příznaků či depresivní epizoda u bipolární afektivní poruchy (Lam et Mok, 2008). Dle zprávy WHO z roku 2000 je deprese na čtvrtém místě mezi nemocemi způsobujícími celkovou neschopnost (disability pracovní a sociální), hned za respiračními infekcemi, perinatálními komplikacemi a HIV/AIDS, v rozvinutých zemích pak byla na prvním místě (Lam et Mok, 2008). 4.3 Etiopatogeneze Přesná etiopatogeneze deprese zůstává i přes mnohé dílčí údaje ne zcela objasněná. Je však známo, ţe v ní hrají roli genetické, biologické i psychosociální faktory. Víme rovněţ, ţe stresující ţivotní události a reaktivita na stres mohou modifikovat genetické a biologické procesy vedoucí k depresi (Lam et Mok, 2008; Češková in Raboch, Zvolský et al., 2001). Na prvním místě mezi teoriemi, které se snaţí vysvětlit etiopatogenezi deprese, je nutné jmenovat teorie zabývající se neurotransmitery. Největší pozornost byla věnována serotoninu a noradrenalinu, poněkud menší i dalším neurotransmiterům jako např. dopaminu. Podle monoaminové hypotézy způsoboval depresi nedostatek těchto neurotransmiterů na neuronálních synapsích. To však nevysvětlovalo latenci nástupu účinku antidepresiv a některé další zjištěné poznatky. Pozornost se proto zaměřila na presynaptické i postsynaptické receptory, na jejich počet, afinitu i senzitivitu a dále na děje, ke kterým dochází jejich aktivací v plazmatické membráně, v cytoplazmě a buněčném jádře. Například bylo zjištěno, ţe desenzitizací presynaptických autoreceptorů a down-regulací postsynaptických receptorů je moţné vysvětlit zmíněný opoţděný nástup účinku antidepresiv. V současnosti jsou však spíše neţ okamţité pre- a postsynaptické děje studovány opoţděné postsynaptické procesy. Aktivace postsynaptických receptorů spojených s G-proteiny totiţ zahajuje celou řadu dějů zprostředkujících vedení signálu a zahrnujících kaskády tzv. druhých poslů jako je např. camp (cyklický adenosinmonofosfát). Přes tyto druhé posly dochází k aktivaci CREB (camp responsive element binding protein), coţ vede ke zvýšení exprese BDNF (brain derived neurotrophic factor, mozkový neurotrofický faktor), který je zase zodpovědný za 14

neurogenezi, coţ dle dnešních poznatků pomáhá vysvětlit terapeutický efekt antidepresiv (Lam et Mok, 2008). Z genetických studií je rovněţ známá její role v etiopatogenezi deprese, v současnosti jsou proto zkoumány některé kandidátní geny, zatím však s ne zcela jednoznačnými výsledky. U deprese je také prokázaná narušená funkce osy hypothalamus-hypofýza-kůra nadledvin. Zvýšený stres vyvolává vyšší produkci CRF (corticotropin releasing factor, kortikotropin) v hypothalamu, ten následně zvýšené uvolňování ACTH (adrenokortikotropní hormon) v hypofýze, jehoţ následkem se zvyšuje produkce glukokortikoidů v kůře nadlevin. Dlouhodobě zvýšená hladina glukokortikoidů má neurotoxický efekt, a to zejména na neurogenezi v hipokampu (Lam et Mok, 2008). U pacientů s depresivní poruchou bylo také zjištěno narušení spánku a cirkadiánních rytmů, s čímţ částečně souvisí narušení spánkového elektroencefalogramu, nejčastěji pak zkrácení latence REM spánku. U deprese bývá rovněţ sníţena imunitní odpověď, studie prokázaly niţší reakci lymfocytů na různé mitogeny a dále niţší hladiny cirkulujících lymfocytů a imunoglobulinů. Moderními funkčními zobrazovacími metodami byly zjištěny změny metabolismu v některých oblastech mozku, zejména v dorzolaterálním prefrontálním kortexu, dále také v paralimbických oblastech a subkortikálně (v bazálních gangliích a thalamu) (Češková in Raboch, Zvolský et al., 2001; Lam et Mok, 2008). 4.4 Příznaky depresivní poruchy a její diagnostika Depresivní porucha je spojena s řadou tělesných, emočních a kognitivních příznaků, jejichţ skladba bývá u různých pacientů různá. Její diagnostika proto zůstává stále poměrně obtíţná. V současnosti se k ní pouţívá kritérií 10. revize Mezinárodní klasifikace nemocí (MKN-10) a 4. revize Diagnosticko-statistického manuálu (DSM-IV). V naší zemi pouţíváme MKN-10, coţ je klasifikace Světové zdravotnické organizace. V ní se afektivní poruchy nacházejí pod označením F30 aţ F39. Základní jednotkou je depresivní epizoda. Ta se můţe vyskytnout jako jediná F32 Depresivní epizoda, nebo v rámci F31 Bipolární afektivní poruchy (v minulosti se vyskytla alespoň jedna epizoda hypománie nebo mánie) či F33 Rekurentní depresivní poruchy (v minulosti se uţ alespoň jedna depresivní epizoda vyskytla, ale nevyskytla se ţádná epizoda hypománie či mánie). 15

Depresivní epizoda se dělí dle závaţnosti na lehkou, středně těţkou a těţkou depresivní epizodu, která se ještě dělí dle přítomnosti psychotických symptomů na těţkou depresivní epizodu bez psychotických příznaků a s psychotickými příznaky. Obecná kritéria pro depresivní epizodu jsou tři: G1. Depresivní epizoda by měla trvat alespoň dva týdny. G2. V průběhu ţivota jedince se nikdy nevyskytly příznaky, které by stačily k naplnění kritéria pro hypomanickou nebo manickou epizodu (F30). G3. Nejuţívanější vylučující podmínka. Epizoda není způsobena uţíváním psychoaktivních látek (F10-F19) nebo organickou duševní poruchou ve smyslu F00-F09. Pro lehkou depresivní epizodu musí být splněna: A. Hlavní kritéria pro depresivní epizodu (viz výše). B. Musí být přítomny alespoň dva z následujících tří příznaků: (1). depresivní nálada v míře jednoznačně abnormální pro daného jedince, přítomná po většinu dne a téměř kaţdý den, značně ovlivněná okolnostmi a trvající alespoň dva týdny; (2). ztráta zájmu nebo potěšení při aktivitách, které jsou normálně příjemné; (3). pokles energie nebo zvýšená unavitelnost. C. Z následujícího seznamu přídatných symptomů by měl být přítomen jeden nebo více: (1). ztráta sebedůvěry nebo sebeúcty; (2). bezpředmětné proţívání výčitek proti sobě samému nebo pocitů nadměrné a bezdůvodné viny; (3). opakované myšlenky na smrt nebo sebevraţdu nebo jakékoli suicidální chování; (4). stíţnosti nebo důkazy svědčící o sníţené schopnosti myslet nebo soustředit se, o nerozhodnosti nebo váhavosti; (5). změna psychomotorické aktivity s agitovaností nebo zpomalením (ať jiţ hodnocené subjektivně, nebo objektivně); (6). poruchy spánku jakéhokoli typu; (7). změna chuti k jídlu (sníţení nebo zvýšení) s odpovídajícími změnami hmotnosti. Pro diagnózu je třeba, aby byly celkově přítomny čtyři příznaky ze skupin B a C. Pro středně těţkou depresivní epizodu musí být celkem přítomno alespoň šest příznaků (z toho alespoň dva ze skupiny B). Pro těţkou depresivní epizodu bez psychotických příznaků musí být přítomny všechny tři příznaky ze skupiny B a celkový počet příznaků ze skupin B a C musí být alespoň osm; zároveň nesmí být přítomny halucinace, bludy nebo depresivní stupor. 16

Pro těţkou depresivní epizodu s psychotickými příznaky platí to co pro předchozí, ale naopak musí být přítomen kterýkoli z následujících okruhů: (1). bludy nebo halucinace, jiné neţ uváděné jako typicky schizofrenní, nebo (2). depresivní stupor. Naplněna musí být rovněţ vylučovací podmínka, ţe nejsou splněna kritéria pro schizofrenii (F20.0-F20.3) nebo schizoafektivní poruchu, depresivní typ (F25.1). Navíc lze u této epizody určit, zda psychotické příznaky odpovídají nebo neodpovídají náladě. Existuje ještě kategorie F34 Trvalé poruchy nálady, kam patří cyklotymie a dystymie. Pro cyklotymii platí, ţe musí alespoň dva roky trvat období nestabilní nálady zahrnující několik period deprese i hypománie, přičemţ ţádná z těchto period nesmí být natolik závaţná nebo trvat tak dlouho, aby splňovala kritéria pro manickou epizodu nebo depresivní epizodu (středně těţkou nebo těţkou). Pro dystymii pak platí, ţe po alespoň dva roky musí trvat období trvalé nebo neustále se vracející depresivní nálady, jednotlivé epizody však nedosahují, nebo jen málokdy mohou dosáhnout takové závaţnosti, aby splňovaly kritéria pro rekurentní mírnou depresivní poruchu (F33.0). Depresivní syndrom ještě můţeme najít pod organickými duševními poruchami (jako F06.32 Organická depresivní porucha), duševními poruchami a poruchami chování vyvolanými uţíváním psychoaktivních látek (jako F1x.72 Reziduální porucha nálady) a neurotickými poruchami, poruchami vyvolanými stresem a somatoformními poruchami (jako F43.20 Poruchy přizpůsobení, krátká depresivní reakce a F43.21 Poruchy přizpůsobení, prodlouţená depresivní reakce). Dřívější rozdělení deprese na endogenní a reaktivní je v současnosti takřka opuštěno, pozůstatek endogennosti lze spatřovat v somatickém syndromu, který můţe být určen u lehké nebo středně těţké depresivní epizody (jeho přítomnost u těţké depresivní epizody se předpokládá), pozůstatek reaktivnosti zase ve zmíněných poruchách přizpůsobení (Smolík, 1996). 4.5 Diferenciální diagnostika Před stanovením diagnózy depresivní epizody nebo rekurentní depresivní poruchy musíme vyloučit i některé jiné moţnosti, které se mohou projevovat podobně. Jedná se zejména o občasná období sklíčenosti, která jsou normální, nebo o fyziologický zármutek. Dále by měla být odlišena depresivní epizoda bipolární afektivní poruchy (tzv. bipolární deprese), výše zmiňovaná dystymie, poruchy přizpůsobení a tzv. zdvojená deprese (double depression), coţ 17

je nasedající depresivní epizoda na dystymii. Vyloučeny by měly být i některé další psychické poruchy, zejména pak demence nebo schizofrenie; rozpoznat je důleţité i depresi způsobenou uţíváním psychoaktivních látek. Velmi významné je také vyloučit somatická onemocnění nebo následky léčby somatických onemocnění, u kterých se rovněţ můţe vyskytnout deprese. Patří sem některé maligní tumory, např. lymfom, hepatom, plicní karcinom, karcinom hlavy pankreatu a diseminovaná karcinomatóza. Dále sem náleţí onemocnění a poškození CNS jako např. tumory mozku, urémie, demyelinizace, hypoxie, roztroušená skleróza, Parkinsonova nemoc, trauma lebky, cévní mozkové příhody, spánková apnea, epilepsie, migréna, hydrocefalus a další. Z infekčních onemocnění bychom měli zvaţovat nitrolební infekce, virové pneumonie, hepatitidy, virovou mononukleózu, chřipku, AIDS, tuberkulózu a terciární stadium syfilis. Z endokrinních poruch mohou depresi způsobovat insuficience hypofýzy, hypotyreóza, diabetes mellitus, hyperparatyreóza, hypoglykémie či hyper- nebo hypofunkce nadledvin (Cushingova nemoc, Addisonova nemoc). Zvaţovat je třeba i některé další choroby jako např. systémový lupus erythematodes, revmatoidní artritidu, Sjögrenův syndrom, temporální arteritidu nebo Wilsonovu nemoc. Depresi mohou zavinit i deficity některých látek, např. niacinu, pyridoxinu, vitamínu B 12, kyseliny listové, thiaminu či elektrolytů. Posoudit je třeba i pacientem uţívanou medikaci, protoţe depresogenní účinky mají i některé léky a další látky, jako např. steroidy, narkotika, antikonvulziva, cytostatika, agonisté dopaminu, hormonální přípravky, kontraceptiva, antihistaminika, sedativa, hypnotika, fenothiaziny, diuretika, reserpin, alfa-metyldopa, inhibitory cholinesterázy, inhibitory prostaglandinů, centrálně působící antihypertenziva, insekticidy, fenothiaziny, indomethacin, thalium, rtuť, cykloserin, vinkristin či vinblastin (Smolík, 1996; Lam et Mok, 2008). 4.6 Kognitivní funkce a depresivní porucha V uplynulých letech bylo prokázáno, ţe zhoršené kognitivní fungování či kognitivní deficit jsou u pacientů s depresivní poruchou relativně běţné. Uvádí se, ţe se to týká aţ 50% pacientů. Nejčastěji se setkáváme s poruchami pozornosti, vnímání, paměti, usuzování a exekutivních funkcí (Kučerová et al. in Přikryl, 2008). Metaanalýzu studií zabývajících se kognitivním deficitem u depresivních nemocných provedl Veiel, který konstatoval rozsáhlé narušení takřka všech kognitivních domén. Jako nejvíce narušené se jevily exekutivní funkce, nejméně narušena byla pozornost (Veiel, 1997). Vysvětlit zjištěné zhoršení kognitivních funkcí se snaţily některé hypotézy, jako např. hypotéza pravohemisférové dysfunkce či 18

motivační hypotéza. Výzkumy však prokázaly, ţe vztah mezi dysfunkcí pravé hemisféry a narušením kognitivních funkcí u deprese je nejednoznačný. Opakovaně se sice hovoří o nálezech zvýšené aktivity v pravé hemisféře a sníţené aktivity v hemisféře levé, to však nemůţe zcela uspokojivě vysvětlit mechanismy vzniku kognitivního deficitu u depresivních nemocných. Rovněţ motivační hypotéza nebyla potvrzena. Pouhým úbytkem motivace totiţ nelze vysvětlit nálezy sníţeného kognitivního výkonu u pacientů s depresí, byť lze konstatovat, ţe motivační faktory se na obrazu kognitivního výkonu nemalou měrou podílejí. V současnosti se prosazují spíše novější teorie, které vysvětlují povahu kognitivního deficitu ze širších souvislostí, podobně jako je vysvětlována samotná etiopatogeneze deprese, a tak se zdůrazňují především změny na různých úrovních - molekulární, buněčné i strukturální. Kognitivní výkonnost depresivních pacientů ovlivňují subtypy a hloubka deprese (výraznější je kognitivní deficit u pacientů s psychotickou depresí, neţ s depresí bez psychotických příznaků, dále obecně u těţké deprese a také chronické deprese), negativní vliv můţe mít i medikace a případná hospitalizace depresivních pacientů a také jejich věk (u starších pacientů mohou kognitivní výkon negativně ovlivnit i další choroby). Diskutovanou otázkou zůstává, zda má narušení kognitivních funkcí u deprese nějaký specifický profil čili zda je selektivní, nebo zda je generalizované. Zatím se spíše zdá, ţe kognitivní deficit u deprese má globální a difúzní povahu (Kučerová et al. in Přikryl, 2008). 4.7 Léčba depresivní poruchy Cílem léčby depresivní poruchy je dosaţení remise a zabránění relapsu a rekurence. Je známo, ţe asi dvě třetiny pacientů zareagují na první adekvátní léčebný pokus, ale pouze jedna třetina po něm dosáhne remise. Odpověď na léčbu bývá definována jako sníţení závaţnosti depresivních symptomů alespoň o 50%, remisí rozumíme absenci nebo minimální přítomnost reziduálních příznaků deprese (Keller, 2005). Fáze léčby se dělí na akutní (cílem je dosaţení remise), pokračovací (cílem je zabránění relapsu) a udrţovací či profylaktickou cílem je zabránění rekurence) (Kupfer, 1991). Metody léčby depresivní poruchy můţeme dělit na farmakologické a nefarmakologické. Farmakologickými metodami rozumíme především léčbu antidepresivy, ale také jinými látkami, které nejsou primárně určeny k léčbě deprese a kterými můţeme antidepresiva augmentovat za účelem zvýšení účinku. K nefarmakologickým léčebným metodám řadíme především elektrokonvulzivní terapii (ECT), repetitivní transkraniální magnetickou stimulaci 19

(rtms), stimulaci nervu vagu (VNS), psychochirurgii, fototerapii, spánkovou deprivaci, některé experimentální metody a také psychoterapii. Antidepresiva můţeme dělit několika způsoby. Nejčastější je dělení podle mechanismu účinku. Rozlišují se celkem čtyři generace (respektive pět generací) antidepresiv, která působí jako inhibitory zpětného vychytávání monoaminů. Do I. generace náleţí tricyklická a tetracyklická antidepresiva (blokují zpětné vychytávání serotoninu a noradrenalinu, navíc ale mají anticholinergní, antihistaminové a adrenolytické neţádoucí účinky), do II. generace patří heterocyklika (působí stejně jako předchozí, ale nemají anticholinergní neţádoucí účinky), do III. generace pak řadíme antidepresiva ovlivňující jeden monoaminový systém, tedy např. selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) (nepůsobí anticholinergně a adrenolyticky a jen mírně antihistaminově), do IV. generace náleţí antidepresiva ovlivňující dva monoaminové systémy, tedy např. inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu (SNRI) (nepůsobí anticholinergně, adrenolyticky ani antihistaminově). Antidepresivum V. generace je zatím pouze předpokládané, mělo by ovlivňovat tři monoaminové systémy (serotonin, noradrenalin i dopamin). Zvlášť se člení antidepresiva blokující α 2 - adrenoceptory, kam se řadí i mirtazapin, který se vzhledem k ovlivnění dvou monoaminových systémů (serotoninového a noradrenalinového), byť poněkud jiným mechanismem, blíţí účinkům antidepresiv IV. generace (působí ale antihistaminově). Rovněţ zvlášť bývají klasifikovány inhibitory monoaminooxidáz (IMAO), které se dále dělí do dvou generací na neselektivní, ireverzibilní a selektivní typu A nebo B (Švestka in Raboch, Zvolský et al., 2001). Někdy se pouţívá zjednodušené dělení novějších antidepresiv na monistická či monální (ovlivňující pouze jeden monoaminový systém) a dualistická či duální (ovlivňující dva systémy). Z nefarmakologických metod je třeba jmenovat především ECT, která zůstává stále jednou z nejúčinnějších, ne-li nejúčinnější metodou léčby deprese, s úspěšností udávanou okolo 60 aţ 90%. Pouţita byla poprvé Cerlettim a Binim v Římě roku 1938 u pacienta se schizofrenií. Je indikována zejména u těţkých depresivních epizod s výraznou suicidální pohotovostí, u těţkých depresivních epizod s psychotickými příznaky, u farmakorezistentních depresí a u pacientů, kteří tuto metodu preferují. Její nevýhodou zůstává především nutnost celkové anestezie a některé neţádoucí účinky, zejména přechodné narušení paměti (Hrdlička in Raboch, Zvolský et al., 2001; Češková in Raboch, Zvolský et al., 2001; Lam et Mok, 2008). Z nových metod je nutné se zmínit o rtms, o které bude pojednáno podrobně dále, a o VNS, která působí prostřednictvím elektrických pulsů stimulaci levého nervu vagu a tím dle 20

předpokladů ovlivňuje oblasti mozku zodpovědné za regulaci nálady. Uţívá se v současnosti u pacientů s rezistentní depresí. Další metody jako například magnetická konvulzivní terapie (MST) a hluboká mozková stimulace (DBS) jsou zatím zkoušeny pouze experimentálně (Přikryl in Přikryl, 2008). Starší způsoby léčby, jako spánková deprivace a fototerapie, se dnes pouţívají jiţ méně, byť fototerapie se nadále uplatňuje u sezónních depresí (Hrdlička in Raboch, Zvolský et al., 2001). Konečně zapomenout nelze ani na psychoterapii, která je u lehkých aţ středně těţkých depresí povaţována za stejně účinnou jako farmakoterapie. Platí to především pro kognitivněbehaviorální psychoterapii a interpersonální psychoterapii (Češková in Raboch, Zvolský et al., 2001; Lam et Mok, 2008; Praško, Moţný, Šlepecký, 2007). Dle doporučených postupů psychiatrické péče je u léčby lehké depresivní epizody metodou první volby psychoterapie, lze však uţít i farmakoterapie, preferuje-li ji pacient. Léčba antidepresivy by měla být uţita při léčbě středně těţkých a těţkých forem onemocnění. Kombinace antidepresivní léčby s antipsychotiky nebo ECT je doporučeno uţít u těţkých depresivních epizod s psychotickými příznaky. Udává se, ţe účinnost antidepresiv je zhruba srovnatelná jak mezi skupinami, tak v rámci jednotlivých skupin. Výběr určitého konkrétního antidepresiva pak souvisí zejména s profilem jeho neţádoucích účinků, bezpečnosti a snášenlivosti nemocnými, případně s preferencí pacienta. Léčba by měla být vedena doporučenou denní dávkou antidepresiva. Současným trendem je nález vyšší účinnosti duálních antidepresiv (ovlivňujících dva neurotransmiterové systémy) a také to, ţe tricyklická antidepresiva bývají shledávána účinnějšími u hospitalizovaných pacientů. Inhibitory monoaminooxidázy jsou vhodné zejména pro atypické depresivní poruchy (Raboch, Anders, Kryl in Raboch et al., 2006; Anders, 2010). 21

5. TRANSKRANIÁLNÍ MAGNETICKÁ STIMULACE (TMS) Transkraniální magnetická stimulace (TMS) představuje poměrně novou metodu uţívanou v neurofyziologickém výzkumu, ve kterém pomáhá měřit různé kortikální fenomény včetně kortikální inhibice a plasticity, ale také v diagnostice a léčbě některých neuropsychiatrických poruch. 5.1 Princip a historie TMS Principiálně je tato metoda zaloţena na Faradayově zákonu elektromagnetické indukce, který jej postuloval v roce 1831. Ten říká, ţe v okolí primární cívky, ve které probíhá časově proměnný elektrický proud, se vytváří proměnné magnetické pole, které je schopno indukovat sekundární elektrický proud ve vodičích nacházejících se v jeho dosahu. Tímto vodičem můţe být i mozek pacienta. Indukovaný sekundární elektrický proud je pak podle Lenzova zákona opačného směru k proudu primárnímu (Daskalakis et al., 2008). Moţnostmi neinvazivní a fokální stimulace mozku pomocí magnetického pole se zabývali vědci uţ na přelomu 19. a 20. století. D Arsonval v roce 1896 a Thomson v roce 1910 zkonstruovali velké elektromagnetické stimulátory, které však nebyly schopny vytvořit magnetické pole o dostatečné intenzitě, aby mohlo ovlivnit mozkovou tkáň, takţe např. D Arsonvalovi se podařilo vyvolat pouze tzv. fosfény (čili percepci světelných záblesků) ovlivněním retiny (Tuček, 2002; Burt et al., 2002). Aţ teprve Barker a jeho spolupracovníci v roce 1985 vyvinuli zařízení, které bylo schopno generovat magnetické pole o dostatečné intenzitě, která by dokázala depolarizovat kortikální neurony. Tento přístroj se skládal ze stimulační cívky spojené s kondenzátorem umoţňujícím vytvořit dostatečně silný elektrický proud ve velmi krátkém časovém intervalu, coţ je princip, na němţ jsou zaloţeny i přístroje pouţívané v současnosti (Barker, 1991; Tuček, 2002). Vybití kondenzátoru vede k průchodu tohoto proudu stimulační cívkou, coţ způsobí vznik proměnného magnetického pole o délce trvání zhruba 100 aţ 300 milisekund a intenzitě 1 aţ 2,5 Tesla čili intenzitě, která je srovnatelná s intenzitou přístrojů magnetické rezonance a je asi 20 000 aţ 50 000krát větší neţ magnetické pole země. Toto magnetické pole pak prochází bez odporu skrze měkké tkáně hlavy i lebku a v mozku indukuje vznik sekundárního 22

elektrického proudu vedoucího k depolarizaci neuronů (Post et Keck, 2001; Kopeček et Bareš, 2004). 5.2 Postup při TMS a její parametry Při stimulaci se na hlavu pacienta přikládá obalená kovová cívka, kterou prochází proměnný elektrický proud vyvolávající proměnné magnetické pole, které je kolmé vůči proudu v cívce. Jak uţ bylo výše uvedeno, toto magnetické pole prochází bez odporu měkkými tkáněmi hlavy a lebkou aţ k vodivé tkáni mozku, ve kterém indukuje sekundární elektrický proud, který je vodorovný ku proudu primárnímu, ale dle zmíněného Lenzova zákona opačného směru (Burt et al., 2002). Magnetické pulsy mohou být aplikovány jednotlivě, nebo v párech oddělené pauzou trvající několik milisekund (tzv. párová stimulace), anebo opakovaně v sekvenci (train) trvající sekundy aţ minuty (tzv. repetitivní transkraniální magnetická stimulace, rtms). První dvě se pouţívají především pro výzkumné a diagnostické účely, rtms se vyuţívá zejména v léčbě některých neuropsychiatrických poruch. Repetitivní transkraniální magnetická stimulace je definována počtem pulsů za sekundu neboli frekvencí udávanou v Hertzích (Hz). Podle frekvence se pak dělí na tzv. nízkofrekvenční či pomalou (low-frequency, slow rtms) o frekvenci 1 Hz a méně a tzv. vysokofrekvenční či rychlou (high-frequency, fast rtms) o frekvenci vyšší neţ 1 Hz (zpravidla mezi 5 a 25 Hz). Dalším parametrem stimulace je její intenzita udávaná v procentech individuálního klidového motorického prahu (resting motor threshold). Motorický práh je definován jako nejniţší intenzita stimulace, která v případě její aplikace na motorický kortex vyvolá kontrakci svalu (nejčastěji drobného svalu ruky, např. musculus abductor pollicis brevis) alespoň v pěti z deseti po sobě následujících pokusech. Nejčastěji uţívaná intenzita stimulace se pak pohybuje mezi 80 a 120% individuálního klidového motorického prahu. K dalším parametrům stimulace patří délka série pulsů (train) a také délka pauzy mezi nimi (intertrain), celkový počet pulsů během jednoho sezení (session), celkový počet jednotlivých sezení, lokalizace stimulační cívky, její typ (nejčastěji se při rtms pouţívá tzv. osmičková cívka figure-of-eight; dále existují cívky oválné, kónické apod.) a její orientace vůči hlavě (Burt et al., 2002). 23

5.3 Indikace rtms v psychiatrii Nejvíce zkušeností s pouţitím rtms v léčbě psychických poruch je u depresivní poruchy, jak bude uvedeno později, dále se zatím především experimentálně uţívá v léčbě schizofrenie a to konkrétně nízkofrekvenční rtms cílená na oblast temporoparietálního kortexu u pacientů s rezistentními sluchovými halucinacemi a vysokofrekvenční rtms cílená na oblast prefrontálního kortexu u pacientů s dominujícími negativními příznaky (Fitzgerald et Daskalakis, 2008). Poznatky o účinnosti rtms u pacientů se sluchovými halucinacemi shrnuje metaanalýza Alemana a kol. z roku 2007, která zahrnula deset studií a prokázala signifikantní redukci závaţnosti sluchových halucinací aktivní stimulací ve srovnání se shamovou (neaktivní) stimulací. Poznatky o účinnosti rtms u pacientů s negativními příznaky pak shrnula metaanalýza Dlabač-de Lange a kol. z roku 2008, která zahrnula celkem devět studií a která rovněţ prokázala, ţe rtms můţe být i v této aplikaci účinnou terapeutickou metodou, byť dle další metaanalýzy to není zcela jasné (Aleman et al., 2007; Dlabac-de Lange et al., 2008; Freitas et al., 2009). Dále se rtms zkouší v léčbě mánie a to konkrétně vysokofrekvenční stimulace pravého prefrontálního kortexu. V této indikaci je však prozatím zkušeností méně neţ v předchozích (Grisaru et al. in Wassermann et al., 2008). K dalším experimentálním indikacím patří léčba obsedantně kompulzivní poruchy. První údaje o pouţití rtms, konkrétně stimulace prefrontálního kortexu, se jevily celkem slibně, další studie, tentokrát dvojitě slepé, placebem kontrolované, je však spíše nepotvrdily, s výjimkou studie Mantovaniho a kol., který však stimulaci zacílil na oblast suplementární motorické kůry (Greenberg et al., 1997; Sachdev et al., 2001; Alonso et al., 2001; Mantovani et al., 2006; Sachdev et al., 2007; Prasko et al., 2006). Kromě výše uvedených indikací existují i pokusy pouţít rtms v léčbě např. posttraumatické stresové poruchy, panické poruchy a dokonce i mentální bulimie (Greenberg et Lisanby in Wassermann et al., 2008; Walpoth et al., 2008). 5.4 Kontraindikace a nežádoucí účinky rtms Repetitivní transkraniální magnetická stimulace je bezpečná a dobře tolerovaná léčebná metoda, coţ platí i v případě její aplikace dvakrát denně (Loo et al., 2007). K absolutním kontraindikacím vysokofrekvenční rtms patří anamnéza epilepsie a zvýšené riziko vyvolání 24

epileptického paroxysmu jako např. zvýšený intrakraniální tlak, uţívání léků sniţujících záchvatový práh, proběhlá ischemie mozku či patologický záznam na EEG. Nízkofrekvenční stimulace se v léčbě epilepsie naopak zkouší vyuţívat (Santiago-Rodríguez et al., 2008). K dalším absolutním kontraindikacím vysoko- i nízkofrekvenční rtms patří implantovaný kov v kraniu vyjma úst a dále také implantovaný pacemaker nebo léková pumpa. K relativním kontraindikacím patří těhotenství, i kdyţ není známo, ţe by rtms mohla jeho průběh nějakým způsobem ohrozit (Tuček, 2002; Kopeček et Bareš, 2004; Rau et al., 2007). Nejzávaţnějším neţádoucím účinkem rtms je vyvolání epileptického paroxysmu i u jedince bez predispozic. Toto riziko je však velice nízké, jeho hodnota se udává okolo jednoho případu z tisíce či méně (Tuček, 2002; Přikryl et Kučerová, 2005). Celkem bylo na světě popsáno jen o něco více neţ deset případů. Takový záchvat se vyskytuje během stimulace nebo krátce po ní a není u něj riziko rozvoje epilepsie. K dalším neţádoucím účinkům patří bolest v místě stimulace během její aplikace, která se dle literatury vyskytuje u 10 aţ 30% pacientů. Bývá ale mírná, přechodná a jen zcela vzácně vede k předčasnému ukončení léčby. Dále se občas po stimulaci vyskytují bolesti hlavy, které ale bývají rovněţ mírné a přechodné a reagují na běţná analgetika (Tuček, 2002; Kopeček et Bareš, 2004; Rau et al., 2007). U několika pacientů bylo také popsáno přechodné zvýšení sluchového prahu, k průměrné změně sluchového prahu však ve zkoumaném souboru nedošlo. Stejně tak nebyly zjištěny ţádné změny na EEG záznamu a v neuropsychologickém výkonu (Loo et al., 2001). Co se týče psychických neţádoucích účinků, jsou také velice vzácné. U několika pacientů trpících bipolární afektivní poruchou byl popsán přesmyk do mánie po stimulaci pro depresivní epizodu, v jednom případě došlo po rtms k rozvoji psychotických symptomů (Ella et al., 2002; Zwanzger et al., 2002). 5.5 Repetitivní transkraniální magnetická stimulace (rtms) v léčbě depresivní poruchy O transkraniální magnetické stimulaci jako případné metodě léčby depresivní poruchy se začalo uvaţovat poté, co byl zjištěn vliv TMS na náladu (Bickford et al., 1987). Zpočátku se zkoušela stimulace vertexu, ovšem po rozporuplných výsledcích a úspěšné stimulaci levého dorzolaterálního prefrontálního kortexu (DLPFC) se většina studií zaměřuje na tuto oblast (Kopeček et Bareš, 2004). Přesné místo stimulace bývá zpravidla určeno jako místo nacházející se 5 cm rostrálně od oblasti motorického kortexu, jehoţ stimulací byl určen 25

klidový motorický práh. Kromě stimulace levého DLPFC se také úspěšně zkouší rtms stejné oblasti na opačné hemisféře, totiţ pravého DLPFC (Klein et al., 1999; Fitzgerald et al., 2003). 5.5.1 Mechanismus antidepresivního působení rtms na animálních modelech Mechanismus antidepresivního účinku není zcela jednoznačně objasněn. Na animálních modelech bylo pomocí plovacího testu zjištěno, ţe rtms vede k podobným účinkům jako ECT a ty jsou spojeny se změnami v hladině dopaminu, coţ by mohlo znamenat, ţe rtms také ovlivňuje dopaminergní transmisi, zejména pak v hipokampu a nucleus accumbens (Post et Keck, 2001). Dále se rovněţ ukazuje, ţe rtms normalizuje fungování osy hypothalamushypofýza-kůra nadledvin a podobně jako antidepresiva redukuje výdej CRF, ACTH a kortikosteronu (Czeh et al., 2002; Keck et al., 2000; Keck et al., 2001). Na animálních modelech byly rovněţ studovány změny v hladinách neurotransmiterů. Kromě zmíněného zvýšeného uvolňování dopaminu bylo sledováno i působení na serotonergní a noradrenergní systémy, výsledky studií jsou však rozporuplné (Post et Keck, 2001). Přesto však lze říci, ţe i v případě ovlivnění hladin dalších neurotransmiterů je efekt rtms podobný účinku ECT (Loo in Wassermann et al., 2008). Několik studií na animálních modelech také prokázalo neuroprotektivní účinek. Např. Müller s kolektivem v roce 2000 zaznamenal zvýšení hladiny BDNF v gyrus dentatus a dalších oblastech hipokampu (Müller et al., 2000), Post se spolupracovníky v roce 1999 popsal neuroprotektivní účinek rtms proti oxidativnímu stresu (Post et al., 1999) a Funamizu s kolektivem pozoroval v roce 2005 sníţení efektu neurotoxinů na nigrostriatální neurony u krys (Funamizu et al., 2005). Dosavadní výsledky tedy poukazují na moţnost neuroprotektivního efektu rtms podobně jako v případě antidepresiv a ECT, i kdyţ zatím ještě není jasný účinek stimulace na neurogenezi (Loo in Wassermann et al., 2008). Existují také údaje z několika studií, které naznačují, ţe rtms můţe při pouţití určitých stimulačních parametrů indukovat přetrvávající změny ve fungování neuronů podobné změnám, jeţ navozují antikonvulziva uţívaná jako stabilizátory nálady nebo elektrokonvulzivní terapie (Loo in Wassermann et al., 2008). 5.5.2 Mechanismus antidepresivního působení rtms v klinických studiích Většina klinických studií zkoumající antidepresivní působení rtms vychází z pouţití neurozobrazovacích metod, které jsou zaměřeny na změny průtoku krve mozkem, změny metabolismu neuronů a dále na změny aktivity neuronů; zkoumá se i působení stimulace na endokrinní systém. 26

Kimbrell se spolupracovníky v roce 1999 zaznamenal, ţe globální hypometabolizmus byl spojen s odpovědí na vysokofrekvenční rtms a nalezl také trend ke zlepšení po nízkofrekvenční rtms v případě globálního hypermetabolizmu před stimulací (Kimbrell et al., 1999). Rovněţ také Speer o rok později zaznamenal u depresivních pacientů po stimulaci o frekvenci 1 Hz pokles perfúze v některých oblastech mozku, zatímco po stimulaci o frekvenci 20 Hz zaznamenal zvýšení perfúze v místě stimulace a dále v limbických a paralimbických oblastech (Speer et al., 2000). Co se týče aktivace neuronů, je prokázáno, ţe vysokofrekvenční stimulace zvyšuje kortikální excitabilitu (Fitzgerald et al., 2006), kdeţto naopak nízkofrekvenční stimulace ji můţe sniţovat, coţ demonstroval např. Chen s kolektivem v roce 1997 (Chen et al., 1997). V poslední době byl také zjišťován neurofyziologický efekt rtms o různých frekvencích, a to konkrétně 1 Hz, priming (6 Hz následovaných 1 Hz), 10 Hz a 20 Hz na kortikální inhibici u zdravých subjektů. Pro vyšší frekvence bylo v této studii prokázáno výraznější prodlouţení inhibičních mechanismů spjatých s GABA-B receptory mediovanou neurotransmisí, coţ odpovídá zjištěním, ţe GABAergní neurotransmise bývá narušena u pacientů s depresí a je posilována pomocí ECT nebo SSRI (Daskalakis et al., 2006; Daskalakis et al., 2008). Existují předpoklady, ţe rtms nepůsobí jednoduše jen normalizaci prefrontální hypoaktivity a ţe vysokofrekvenční stimulace zvyšuje a nízkofrekvenční sniţuje kortikální aktivitu, ale ţe skrze spojení z prefrontálního kortexu jsou ovlivněny i vzdálenější limbické a paralimbické oblasti. Je však potřeba nových studií, které by objasnily, které další oblasti mozku a jakým způsobem se podílejí na antidepresivním působení rtms (Loo in Wassermann et al., 2008). Co se týče působení rtms na neuroendokrinní systém, bylo zjištěno zvýšení thyreoideu stimulujícího hormonu (TSH) (George et al., 1996; Cohrs et al., 2001; Szuba et al., 2001) a také normalizace dexamethasonového supresního testu v korelaci se zlepšením nálady po rtms (Pridmore, 1999; Zwanzger et al., 2003); naopak změny v hladinách progesteronu a dehydroepiandrosteronu v jiné studii shledány nebyly (Padberg et al., 2002). Celkově lze říci, ţe zatím není moţné z dosud provedených studií zkoumajících hormonální změny po stimulaci vysvětlit antidepresivní působení rtms (Loo in Wassermann et al., 2008). 5.5.3 Studie a metaanalýzy zabývající se rtms v léčbě deprese Dosud bylo publikováno několik desítek studií zabývajících se účinností rtms v léčbě rezistentní deprese a nejméně devět metaanalýz shrnujících výsledky jednotlivých studií (a to nejen prováděných na pacientech trpících rezistentní depresí). Daskalakis tyto studie dělí do tří generací: do první generace náleţí starší studie, které zkoumaly účinnost rtms za pouţití 27