EDUKAČNÍ TEXTY Infopharm, a.s. v rámci INTERAKČNÍ AKADEMIE Infopharm, a.s. Lékové interakce na cytochromu P-450 Lékové interakce na cytochromu P-450 Z dosud popsaných farmakokinetických lékových interakcí převažují interakce na cytochromu P-450. Hlavním důvodem je skutečnost, že výzkum lékových interakcí v této oblasti "probíhá" již více než půlstoletí a lékové interakce založené na ovlivnění transportu léčiv jsou zkoumány až od přelomu tisíciletí. K lékovým interakcím na cytochromu P-450 dochází nejčastěji ve fázi biotransformace v játrech, při perorálním podávání léků však často již ve fázi vstřebávání, neboť relativně vysoká aktivita zejména CYP3A4 je lokalizovaná v enterocytech.
Funkce a význam CYP Cytochrom P-450 je oxidáza obsahující železo, jehož změny mocenství umožňují vnesení kyslíku do molekuly substrátu. Fyziologicky plní cytochrom P-450 mnoho úkolů při metabolických přeměnách různých endogenních látek, jako jsou např. cholesterol, steroidní hormony, mastné kyseliny, některé cytokiny nebo žlučové kyseliny. Významnou solí cytochromu P-450 je také degradace exogenních látek za vzniku hydrofilních metabolitů, které se snáze konjugují nebo které se z organismu přímo eliminují. V oblasti lékových interakcí patří k významným isoenzymům cytochromu P-450 CYP1A, který se účastní zejména metabolizace polyaromatických uhlovodíků a léků a dále, CYP2B, CYP2C, CYP2D a CYP3A, které se účastní metabolizace řady léků. Nejdůležitější isoenzymy CYP Cytochrom P-450 je hemoprotein, jehož redukovaná forma absorbuje světlo vlnové délky 450 nm (z toho označení). Rodina isoenzymů cytochromu P-450 je velmi široká (cca 2 000 zástupců), u člověka je CYP endódován 57 genů. Z h l e d i s k a b i o t ra n s f o r m a c e l é k ů jsou nejdůležitější následující isoenzymy (nejznámější substráty): - CYP1A2 (kofein) - CYP2B6 (cyklofosfamid) - CYP2C8 (repaglinid) - CYP2C9 (warfarin) - CYP2C19 (omeprazol) - CYP2D6 (metoprolol) - CYP2E1 (chlorzoxazon) - CYP3A4 (simvastatin) - CYP3A5 (společné s CYP3A4)
O výsledku lékové interakce rozhoduje Výsledek lékové interakce mezi substrátem a inhibitorem či induktorem daného isoenzymu je dán řadou okolností. - variabilita farmakokinetických vlastností je dána charakterem léku, jeho rozpustností a dalšími vlastnostmi - genetický polymorfimus určuje aktivitu příslušného isoenzymu - citlivost substrátu odráží obvykle podíl biotransformace substrátu na daném isoenzymu a skutečnost existence nebo neexistence alternativní cesty metabolismu léku - dávka inhibitoru nebo induktoru se spolupodílí na výsledku interakce, podobně jako délka jejich podávání a timming podávání Farmakokinetické vlastnosti Variabilita farmakokinetických vlastností je odrazem fyzikálně-chemických vlastností léku. Některé léky mají vysokou variabilitu a jsou tak u příslušných jedinců více citlivé i na změny vyvolané současným podáváním inhibitorů nebo induktorů. Jestliže jsou farmakokinetické vlastnosti léku za obvyklých podmínek (např. nalačno) homogenní a rozdíly mezi jednotlivými pacienty jsou minimální a za změněných podmínek jsou rozdíly mezi pacienty až řádové, je zřejmé, že se jedná o lék problémový z hlediska lékových interakcí. Část pacientů totiž bude mít výrazně vyšší riziko vzniku nežádoucích účinků.
Farmakokinetické interakce Vyjádření výsledků lékové interakce je obvykle prezentováno jako změna (zvýšení nebo snížení) expozice léku, tedy obvykle plochy po d křivkou. U některých jedinců (zdravých dobrovolníků nebo pacientů) je však tato změna menší než u jiných, u kterých může dojít k překročení toxických plazmatických hladin. Na obrázku je ukázka zvýšení plochy pod křivkou dabigatranu působením inhibitoru CYP3A4 a P-glykoproteinu klarithromycinu. Průměrná hodnota činí 54 %, obvykle uváděný rozptyl je vyjádřen hladinou spolehlivosti: 44-64 % na 90% hladině spolehlivosti, přičemž na obrázku je vidět, že u některých jedinců může dojít k vzestupu významně vyššímu než je uváděný horní limit hladiny spolehlivosti. Polymorfismus (CYP2D6) Polymorfismus je faktor, který významný způsobem ovlivňuje důsledky lékových interakcí. Pacient, který je pomalým metabolizátorem nemá významnější aktivitu enzymu a podání inhibitoru proto nemůže vést k inhibici této aktivity. Naopak pacient, který má statut ultrarychlého metabolizátoru má vystupňovanou aktivitu enzymu, která je příčinou nutnosti podávání vyšší dávky léčiva. Přidání inhibitoru za této situace může vést k extrémním nárůstům expozice léčivu a vzniku nežádoucích účinků.
Důsledky polymorfismu Polymorfismus ovlivňuje nejen důsledky lékových interakcí, ale též efekt léčby. Tamoxifen působí prostřednictví aktivního metabolitu - endoxifenu, který vzniká biotransformací tamoxifenu na CYP2D6. U pomalých metabolizátorů nebo u pacientek, které užívají silné inhibitory CYP2D6 (např. některá antidepresiva) dochází ke zvýšení rizika relapsu karcinomu prsu, nebo tyto pacientky mají významně nižší plazmatické koncentrace endoxifenu. Důsledky polymorfismu Polymorfismus nemusí být přítomen pouze pro biotransformaci léčiva, ale též pro jeho transport. Risperidon je biotransformován na CYP2D6, který je polymorfní a je substrátem P-glykoproteinu, který je též polymorfní. Smíšení metabolizátoři a transportéři CYP2D6/Pgp pak mají poměrně zásadně odlišné plazmatické koncentrace risperidonu po podání standardních dávek. Rozdíly mohou být až 10násobné a jsou obvykle důvodem neúčinnosti nebo zvýšeného výskytu nežádoucích účinků.
Terapeutický index Účinnost léku stoupá s růstem dávky, podobně jako toxické působení. Optimálním lékem, je takový, který dosahuje 100% efektu, aniž by příslušné koncentrace (dávka, která je pro jejich dosažení potřebná) ještě nevyvolávala žádné toxické projevy. Je vyjadřován jako podíl koncentrací či dávky vyjadřujících toxicitu (TD) a účinnost (ED): T.I. = TD50 ED50 Někdy se používá výraz terapeutické okno léku. Léky s úzkým oknem (malou terapeutickou šíří) mají projevy toxicity ještě předtím než dosáhnou nejvyšší možné účinnosti. Citlivost substrátu Různé substráty CYP3A4 (ale i dalších isoenzymů) mají odlišnou citlivost vůči působení inhibitorů a induktorů. Důvodů je celá řada, nejdůležitějším však je osud léku v organismu: - podíl léku, který se v organismu biotransformuje - podíl léku, který se biotransformuje na příslušném isoenzymu CYP - alternativní ceny biotransformace nebo eliminace léku Rivaroxaban se biotransformuje na CYP3A4 jen z menší části (cca 20 %), více než třetina léku se vyloučí ledvinami v nezměněné formě. Flutikason dipropionat se biotransformuje výhradně prostřednictvím CYP3A4.
Citlivost substrátu Mnohdy je velmi obtížné určit citlivost substrátu. Rivaroxaban se z poměrně velké části nebiotransformuje a kolem 43 % léku se vylučuje v nezměněné formě ledvinami a žlučí. Část se biotransformuje nezávisle na CYP. Prostřednictvím CYP se biotransformuje 32 % rivaroxabanu, z toho 18 % cestou CYP3A4 a 14 % cestou CYP2J2. Ketokonazol je silným inhibitorem CYP3A4 a CYP2J2, a proto zvyšuje expozici rivaroxabanu o 158 %, zatímco jiný silný inhibitor CYP3A4 klarithromycin zvýšil expozici rivaroxabanu pouze o 54 %, neboť nemá inhibiční aktivitu na CYP2J2. Citlivost substrátu Ačkoli jsou selektivní inhibitory PDE-5 vcelku homogenní skupinou a všechny látky jsou substráty CYP3A4, existuje velmi značná rozdílnost v citlivosti těchto substrátů. Podávání avanafilu a vardenafilu je zcela nevhodné nebo kontraindikované spolu se silnými inhibitory CYP3A4, zatímco podávání tadalafilu se silnými inhibitory vede ke zvýšení expozice (plochy pod křivkou), ale plazmatické koncentrace tadalafilu se mění jen velmi omezeně.
Silné inhibitory CYP3A4 V obvyklé terapeutické dávce (600 mg 2krát denně) je ritonavir velmi silným inhibitorem CYP3A4, neboť zvyšuje expozici midazolamu více než 10násobně. Bylo zkoumáno, zda má ritonavir inhibiční účinek i v nižších dávkách, neboť v kombinaci s jinými inhibitory retrovirových proteáz je podáván v rozličných dávkách, např. i dávce 100 mg 1krát denně. Bylo zjištěno, že dávka 3,4 mg vede k inhibici 50 % enzymové aktivity CYP3A4. Relevantní inhibiční aktivitu má i dávka 0,1 mg. Dávka 100 mg denně pak vede k inhibici přesahující 5násobné zvýšení expozice substrátu CYP3A4 a další zvýšení dávky (na 300 mg) vede k odpovídajícímu zvýšení expozice tohoto substrátu. Inhibice a indukce CYP3A4 jako typický příklad Na CYP3A4 se metabolizuje přibližně 45 % všech používaných léků. CYP3A4 je exprimován především v játrech a enterocytech. Jeho aktivita je detekovatelná v nadledvinách, ledvinách, plicích, prostatě a keratinocytech. Jaterní aktivita CYP3A4 je nejvyšší ze všech isoenzymů cytochromu P-450 a činí 48-146 pmol/ mg. Aktivita CYP3A5 v játrech je naproti tomu pouze 3,5-4 pmol/mg. CYP3A4 není považován za polymorfní. Interindividuální variabilita aktivity je značná ( > 1 0 0 n á s o b n é r o z d í l y ). N e b y l y v š a k zaznamenány případy osob s nulovou aktivitou CYP3A4.
Důsledky inhibice CYP3A4 Přehled lékových interakcí na podkladě současného podávání citlivých substrátů (abecedně A až L) CYP3A4 se silným inhibitorem CYP3A4 (obvykle ketokonazolem nebo itrakonazolem). Pozoruhodné jsou lékové interakce, při kterých dochází ke zvýšení expozice substrátu na více než 5tinásobek, neboť je takové zvýšení obvykle spojeno s nárůstem výskytu nežádoucích účinků. Výsledky lékových interakcí se největším rozsahem změny expozice substrátu (avanafil, buspiron, dronedaron nebo lerkanidipin) byly podkladem pro kontraindikaci současného podávání příslušných substrátů a silných inhibitorů CYP3A4. Důsledky inhibice CYP3A4 Přehled lékových interakcí na podkladě současného podávání citlivých substrátů (abecedně L až V) CYP3A4 se silným inhibitorem CYP3A4 (obvykle ketokonazolem nebo itrakonazolem). Pozoruhodné jsou lékové interakce, při kterých dochází ke zvýšení expozice substrátu na více než 5tinásobek, neboť je takové zvýšení obvykle spojeno s nárůstem výskytu nežádoucích účinků. Výsledky lékových interakcí se největším rozsahem změny expozice substrátu (lomitapid, lovastatin, p.o. midazolam, simvastatin, triazolam) byly podkladem pro kontraindikaci současného podávání příslušných substrátů a silných inhibitorů CYP3A4.
Praktické dopady inhibice/indukce CYP3A4 Vzhledem k tomu, že značná část (přibližně jedna třetina) běžně používaných léčiv je substrátem CYP3A4, je možné lékové interakce na podkladě CYP3A4 pozorovat zcela běžně. Např. všechny b l o k á t o r y v á p n í k o v ý ch kanálů dihydropyridinového typu jsou substráty CYP3A4, simvastatin a atorvastatin, vě t š ina benzodiazepinů, některá antipsychotika, řada protinádorových léčiv, léčiva používaná při terapii benigní hyperplasie prostaty (finasterid nebo tamsulosin), močové inkontinence (např. solifenacin), kortikosteroidy (např. dexamethason) nebo opioidy (fentanyl, alfentanil nebo oxykodon) jsou též substráty CYP3A4. Největší riziko představují substráty CYP3A4 s úzkou terapeutickou šíří (docetaxel, vinka alkaloidy, irinotekan a další). CYP1A2 CYP1A2 je lokalizován hlavně v játrech a v menší míře je exprimován i v plicích. Blízký příbuzný CYP1A1 je exprimován v játrech v důsledku indukce kouřením. CYP1A2 je polymorfní. Některé polymorfismy (se sníženou enzymovou aktivitou) jsou spojovány se zvýšenou incidencí některých onemocnění nebo s modifikací efektu některých léků.
CYP1A2 inhibitory Mezi silné inhibitory CYP1A2 patří antidepresivum fluvoxamin a některé fluorované chinolony, z nichž nejvyšší inhibiční aktivitu má ciprofloxacin a enoxacin (pefloxacin a jeho metabolit norfloxacin pak mají nižší inhibiční schopnost). Je poměrně málo známo, že středně silnou inhibiční aktivitu na CYP1A2 mají perorální hormonální kontraceptiva (ethinylestradiol). Substráty CYP1A2 Nejznámějším substrátem CYP1A2 je kofein a teofylin. Nejcitlivějším substrátem CYP1A2 je melatonin a jeho syntetické analogy agomelatin, respektive ralmeteon a tasimelteon. Silný inhibitor CYP1A2 fluvoxamin zvyšuje expozici: - melatoninu 17krát - ralmeteonu 190krát - tasimelteonu 7krát - agomelatinu 61krát Podobně citlivým substrátem CYP1A2 je tizanidin, jehož expozice může být zvýšena až 31krát, a proto je jeho podávání se silnými inhibitory CYP1A2 kontraindikované.
Induktor CYP1A2 Kouření indukcí CYP1A2 (acyp1a1) snižuje expozici lékům, které jsou substráty CYP1A2. Snížení expozice je v případě citlivých substrátů CYP1A2 klinicky významné. Zatím není jasné, zda má obdobný efekt též kouření elektronických cigaret, ale s největší pravděpodobností nikoliv. Při ukončení kouření může dojít k projevům nežádoucích účinků substrátů CYP1A2, neboť indukce CYP1A2 navozená kouřením si obvykle vynutila zvýšení jejich dávek. CYP2C9 CYP2C9 je lokalizován hlavně v játrech (má nejvyšší expresi z podrodiny CYP2C). CYP2C9 je polymorfní. Nejznámějším substrátem je warfarin. Incidence pomalý ch metabolizátorů je u kavkazské populace kolem 10 %, incidence ultrarychlých metabolizátorů je méně než 5 %.
Inhibitory CYP2C9 Není znám silný inhibitor CYP2C9. Ke středně silnými inhibitorům CYP2C9 patří vedle flukonazolu a amiodaronu též kyselina valproová. Prakticky všechna NSA jsou substráty CYP2C9, některá z nich (např. diklofenak) jsou pak inhibitory CYP2C9, což vysvětluje odlišný rozsah lékových interakcí NSA s warfarinem. Substráty CYP2C9 Na CYP2C8 se metabolizuje řada léků, nejznámější je warfarin a perorální antidiabetika ze skupiny sulfonylurey (duální metabolizace za spoluúčasti CYP2C8) a NSA. Je méně známo, že substráty CYP2C9 je několik tzv. sartanů.
Praktické dopady inhibice/indukce CYP2C8 a CYP2C9 Nejvýznamnější skupinou substrátů CYP2C8 a CYP2C9 jsou antidiabetika, a to jak ze skupiny derivátů sulfonylurey, tak i repaglinid nebo pioglitazon. Z dalších léků je nutné uvést NSA, warfarin a montelukast. Zejména interakce s NSA s inhibitory CYP2C9 mohou být významné, neboť veškerá NSA zhoršují kardiovaskulární prognózu nemocných. Přitom se jedná o volně prodejné léky s velmi vysokou spotřebou (58 DDD/1000 obyvatel/den). CYP2C19 CYP2C19 je lokalizován hlavně v játrech. Spolu s CYP2C9 a CYP2C8 patří do širší rodiny CYP2C. CYP1A2 je vysoce polymorfní. Původně zkoumáno jako rozdíly v metabolismu mefenytoinu. Pomalých metabolizátorů je v kavkazské populaci kolem 3 %, zatímco v asijské populaci jich je kolem 20 %. Pomalí metabolizátoři nejsou vystaveni pouze riziku nežádoucích účinků, v případě tohoto isoenzymu ze své odchylky profitují zvýšenou účinností inhibitorů protonové pumpy.
Inhibice CYP2C19 Mezi silné inhibitory CYP2C19 patří flukonazol, fluvoxamin, tiklopidin, chloramfenikol a isoniazid. Ke středně silným inhibitorům CYP2C19 patří inhibitory protonové pumpy, které jsou velmi široce používané léky se spotřebou 63 DDD/1000 obyvatel/den. Substráty CYP2C19 Čisté substráty (výhradně) CYP2C19 se v klinické praxi nepoužívají. Z klinického hlediska patří k významným substrátům CYP2C19 klopidogrel, který je proléčivem a který se prostřednictvím CYP2C19 bioaktivuje. Nejvíce používanými léky, které jsou substráty CYP2C19 jsou inhibitory protonové pumpy, které jsou zároveň středně silnými nebo slabými inhibitory CYP2C19. Omeprazol je z inhibitorů protonové pumpy nejsilnějším inhibitorem CYP2C19, naopak inhibiční aktivita pantoprazolu vůči CYP2C19 je zanedbatelná.
Praktické dopady inhibice/indukce CYP1A2 a CYP2C19 Nejvýznamnější skupinou substrátů a současně inhibitorů CYP2C19 jsou inhibitory protonové pumpy, které jsou současně volně prodejnými léky. Zejména interakce s klopidogrelem byla v minulosti velmi diskutovaným tématem. V současné době je zastáván názor, že klinická relevance interakce omeprazol-klopidogrel je nejistá. CYP2D6 CYP2D6 je lokalizován hlavně v játrech (má jen malou expresi, neboť podíl jeho aktivity na CYP v játrech činí cca 4 %). CYP2D6 je výrazně polymorfní. Nejznámějším substrátem je metoprolol. CYP2D6 není inducibilní. Incidence pomalý ch metabolizátorů je u kavkazské populace kolem 5-10 % (v ČR 6,7 %), incidence ultrarychlých metabolizátorů je u kavkazské populace kolem 5 % (v ČR 3,1 %). Existují značné rozdíly v podílu ultrarychlých metabolizátorů, ve Skandinávii tvoří kolem 1 %, zatímco u obyvatel Etiopie tvoří 29 % a v západní Asii až kolem 50 %.
Inhibice CYP2D6 Je dostupná celá řada silných inhibitorů CYP2D6, z nichž řada léků se používá zcela běžně (fluoxetin, paroxetin). Jeden z nejznámější inhibitorů CYP2D6 chinidin se již jako antiarytmikum nepoužívá, v roce 2013 byl však znovu zaregistrován jako inhibitor CYP2D6 ve fixní kombinaci s dextromethorfanem (Nuedexta ). V z h l e d e m k t o m u, ž e j e n a C Y P 2 D 6 metabolizováno kolem 15 % léků, zejména kardiovaskulárních a psychiatrických, je současné podávání inhibitorů CYP2D6 klinicky vysoce významné. Substráty CYP2D6 Prostřednictví CYP2D6 dochází k oxidativní demethylaci, čímž z neaktivních nebo málo aktivních substrátů vznikají vlastní účinné látky, jako je tomu v případě kodeinu nebo tramadolu. CYP2D6 je odpovědný za metabolizaci většiny antiarytmik a β-blokátorů, řady opioidní nebo silný analgetik, TCA a dalších novějších antidepresiv a většiny antipsychotik.
Praktické dopady inhibice/indukce CYP2D6 Nejvýznamnější skupinou substrátů CYP2D6 jsou z kardiovaskulárních léků antiarytmika a β-blokátory, dále pak opioidní analgetika, TCA a další novější antidepresiva a většiny antipsychotik. Vedle akutního útlumu dechového centra u p a c i e n t a, k t e r ý byl ultrarychlý m metabolizátorem CYP2D6 po podání kodeinu a inhibitorů CYP3A4 je další významnou kasuistikou úmrtí kojeného dítěte matky, která též byla ultrarychlým metabolizátorem CYP2D6. Existují též "přírodní" inhibitory CYP2D6 jako je Vodilka kanadská a některé další. K lékovým interakcím na podkladě indukce CYP2D6 nedochází. Závěr Interakce na úrovni cytochromu P-450 představuje nejčastěji publikované práce v odborné literatuře. Z léků, které se v organismu metabolizují je 75 % metabolizováno na cytochromu P-450, nejvíce na CYP3A4, CYP2D6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 a CYP1A2. Většina léků má duální metabolismus (nebo se metabolizují na více než dvou isoenzymech cytochromu P-450). Takové léky jsou obvykle méně citlivé na působení inhibitorů. Mohou však být citlivé na vliv generického polymorfismu. Citlivé substráty (s jednocestným metabolismem) mohou měnit expozici ve stanásobcích.