Lékové interakce antiepileptik MUDr. Michal Prokeš PharmDr. Josef Suchopar INFOPHARM a.s., Praha Klinická farmacie v neurologii, 10.6.

Transkript

1 Lékové interakce antiepileptik 2011 MUDr. Michal Prokeš PharmDr. Josef Suchopar INFOPHARM a.s., Praha Klinická farmacie v neurologii,

2 Výskyt chyb při preskripci chybná preskripce 0,2% preskripce s problémem 14,7% preskripce bez problému 85,1%

3 Struktura problémů při preskripci nevhodná dávka 19,5% lékové interakce 45,8% kontraindikace podání 27,9% duplicity a multiplicity 4,1% těhotenství a kojení 2,7%

4 Bezpečnost farmakoterapie: skutečný problém nebo fáma? Velká Británie: U 18,8 tisíc pacientů přijatých k hospitalizaci bylo 6,5% zapříčiněno nežádoucími účinky léků Z nich 16,6 % důvodem byla léková interakce 28 pacientů zemřelo Trvale obsazeno 4 % lůžek Přepočteno na ČR: hosp./rok, 889 smrtí Střízlivým odhadem 1-2 miliardy Kč/rok Pirmohamed M: BMJ 2004;329:15-19

5 Rozhodovací proces ve farmakoterapii Pacient přichází s problémem Anamnéza, klinické vyšetření Pacient přichází od specialisty Laboratorní, RDG vyšetření Konzultace specialisty LÉKAŘ LÉKÁRNÍK Zvážení různých ter. možností účinnost, bezpečnost, cena PRESKRIPCE LÉKU Identifikace lékového problému Jedná se o závažný problém? Kontraindikace? Věděl o problému lékař? Přizpůsobil dávkování? Provedl lékař potřebná vyšetření? Mám dostatek znalostí, které lékař potřebuje? Kontaktovat lékaře..? ihned s odstupem nikdy

6 U většiny lékových interakcí je třeba přemýšlet Bylo by škoda automaticky vyřazovat všechny léky, které interagují + ZAKÁZANÉ KOMBINACE 6: SIMVASTATIN + KLARITHROMYC IN: 622 L É K A Ř P Ř Í N O S warfarin + amiodaron vytitruje dávku W P O S O U D Í A R I Z I K O SSRI + NSA jiné analgetikum, ochrana GIT - FÁMY ATB ruší účinek kontraceptiv K tomu, aby lékař učinil optimální rozhodnutí, potřebuje znát nejen individuální charakteristiky pacienta, ale i charakter lékové interakce

7 Algoritmus rozhodování při PLI JE POTENCIÁLNĚ KLINICKY VÝZNAMNÁ? + JE KONTRAINDIKOVANÁ? nepodávat, léčit alternativními postupy dál se tím nezabývat zvážit možné důsledky podání obou léčiv u konkrétního pacienta JE HORŠÍ NEMOC NEBO LÉKY? zvážit bezpečnost a účinnost alternativních postupů léčby podat interagující léky a snižovat nebezpečí sledovat lab. parametry klinické příznaky, hladiny LÉKAŘ POTŘEBUJE ZNÁT DETAILY O PLI

8 Co potřebujeme vědět o lékové interakci? 1. Musím to číst? oznámkování interakce 2. Co se děje? 3. Proč se to děje? 4. Co s tím? Jak na to autoři přišli? Podrobnosti o interakci a odkazy na literaturu. kasuistika studie vyjádření výrobce

9 Stratifikace rizik současného podávání dvou léků dle INFOPHARM a dle FASS (Skandinávie) Klasifikace INFOPHARM Clinical relevance by FASS 0 k lékové interakci nedochází 1 nezávažná Li A Probably no clinical relevance 2 málo závažná Li, v některých případech lze B Clinical relevance not completely assessed předejít podáním v rozdílnou hodinu 3 středně závažná Li, u menší části pacientů může být zapotřebí změnit dávkování, je vhodné sledovat určité lab. testy, příznaky C Clinical relevance. Interaction may modify the effect of the drug, but this is susceptible to control by dose adjustment (includes beneficial and 4 závažná interakce, u většiny pacientů je zapotřebí změnit dávkování, je vhodné sledovat určité lab. testy, příznaky adverse drug interactions) 5 velmi závažná Li, podání obou léků je většinou vhodné se vyvarovat 6 kontraindikace D Clinically relevant, may serious clinsonsequences, ought to be avoided. Při sledování Li je vhodné užít vhodné filtry na rizika Li

10 Zhodnocení důkazů, že Li skutečně hrozí INFOPHARM Documented evidence: FASS 1 neúplné kasuistiky, nebo existují studie s rozdílnými závěry (nestačí analogie, nebo in vitro důkazy) 2 sdělení výrobce bez publikovaných zpráv 3 kasuistika 2 well documented casereports 4 dobrá dokumentace - malá studie na lidech (do 5 probandů) 5 velmi dobrá dokumentace - kvalitní studie (6 a více probandů) 1 incomplete case-records, or in vitro studies, or LI is presumend (evidence from similar drugs) 3 based on studies in volunteers or on pilot studies in patients 4 based on controlled studies in relevant patients groups

11 Kvalitu programů podporujících správnou preskripci je třeba zkoumat Dokáže můj program nalézt všechny závažné interakce? Jak často mě plaší zbytečně? Dostávám všechny potřebné informace o interakci?

12 Jak odborně hodnotit programy lékových interakcí? 100% 80% 60% Senzitivita jednotlivých počítačových programů a referenčních zdrojů při zjišťování klinicky významných interakcí 90% 100% 100% 95% 100% 70% 70% 55% 95% 100% 100% 100% 80% 60% Specifita jednotlivých počítačových programů a referenčních zdrojů při idenfikaci lékových interakcí 50% 45% 85% 70% 75% 80% 85% 65% 65% 85% 40% 20% 40% 20% 25% 0% 0% PS1 PS2 PS3 PS4 PS5 PS6 DS1 DS2 DS3 MIMS SDI PS1 PS2 PS3 PS4 PS5 PS6 DS1 DS2 DS3 MIMS SDI jednotlivé programy a referenční zdroje Jednotlivé programy a referenční zdroje Podíl velkých PLI, u nichž byla v rámci výstrahy poskytnuta adekvání informace PS1 PS2 PS3 PS4 PS5 PS6 DS1 DS2 DS3 MIMS SDI klinický účinek PLI časový faktor mechanismus vzniku PLI doporučení užitečné doporučení trochu užitečné Sweidan et al: Quality of drug interaction alerts in prescribing and dispensing software. Med J Aust 2009; 190:

13 Poškodí interakce pacienta? Záleží na prostupnosti obranných linií LÉK A znalosti lékaře kontrola počítačem lékárník znalosti a odolnost pacienta INTERAKCE LÉK B většina pacientů není interakcemi poškozena Volně dle: Hansten PD, Horn JR: Drug interactions. Prezentace dne

14 Antiepileptika I. generace: Rozdělení antiepileptik Barbituráty a jejich deriváty: Fenobarbital (Phenaemal, Phenaemaletten, Sanepil), Primidon (Liskantin). Hydantoináty: fenytoin (Sodanton, Sanepil, Epilan D Gerot). Sukcinimidy: Ethosuximid (Petinimid). Antiepileptika II. generace Deriváty karboxamidu: Karbamazepin (Apo-Carbamazepin, Biston, Tegretol, Timonil), oxkarbazepin. Kyselina valproová (Absenor, Convulex, Depakine, Everiden, Orfiril, Valproat Chrono). Benzodiazepiny: Klonazepam (Rivotril), nitrazepam, klobazam. Antiepileptika III. generace: Lamotrigin (Epimil, Epiral, Lameton, Lamictal, Lamolep, a řada dalších generik). Vigabatrin (Sabril) Gabapentin (Neurontin, Apo-Gab a další generika) Tiagabin (Gabitril) Topiramat (např. Topamax) Ostatní antiepileptika: Sultiam (Ospolot)

15 VÝZNAM SYSTÉMU CYP (PODÍL NA METABOLIZMU LÉKŮ) CYP3A4: některé statiny, BKK, makrolidy, některá antiarytmika, steroidy, cytostatika CYP2D6: lipofil. β-blok., některá antiarytmika, antidepresiva, antipsychot. CYP2C9: warfarin, antirevmatika, některá PAD, sartany,... CYP1A2 CYP2C19 CYP2C9 CYP2D6 OSTATNÍ CYP3A4

16 Antiepileptika a isoenzymy P450 fenobarbital fenytoin induktor + substrát CYP2C9 CYP2C19 CYP3A4 induktor induktor karbamazepin induktor induktor + sub. kys. valproová inhibitor Substráty 3A4: amiodaron, amitriptylin a další TCA, estradiol (OC!), felodipin, isradipin, nifedipin, nimodipin, nikardipin, verapamil, klarithromycin, ketokonazol, itrakonazol, klopidogrel, alprazolam, triazolam, zolpidem, zopiklon, simva, lova a atorvastatin, ciklosporin, sildenafil, ondansetron Substráty 2C9: warfarin, fluvastatin, glibenklamid, glimepirid, glipzid, ibuprofen, piroxikam, meloxikam Substráty 2C19: diklofenak, flurbiprofen, moklobemid, naproxen, omeprazol, lansoprazol, pantoprazol

17 Druhý lék Lékové interakce fenytoinu Význam Popis digoxin 3 F. snižuje plazm. koncentrace D. cca o čtvrtinu a zkracuje plazmatický poločas cca o třetinu. warfarin 4 Několik kazuistik zvýšení účinnosti W. a zvýšení toxicity F. Farmakokinetická studie: neinteraguje. fluoxetin 4 Řada kazuistik zvýšení plazmatických koncentrací fenytoinu s výskytem toxických příznaků. doxycyklin 3 Zkrácení biolog. poločasu D. a snížení jeho plazmatických konc. o polovinu, snížení účinku. lamotrigin 3 Snížení biologické dostupnosti L. o 65 %. tiagabin 4 Snížení T., jeho dávky vytitrovat. diltiazem 3 Spíše výjimečně zvýšení plazmat. koncentrací F. felodipin 4 Snížení plazmatických koncentrací felodipinu o 93 %. amiodaron 3 Zvýšení plazmat. koncentrací F. průměrně o 40 %, pokles plazm. koncentrací A. o polovinu. tiklopidin 4 Zvýšení plazmatických koncentrací F. s možnost výskytu toxických příznaků.

18 Lékové interakce karbamazepinu I. Druhý lék Význam Popis omeprazol 3 Snížení plazmatických koncentraci K., při dlouhodobém podávání jen malý klin. význam ondansetron 4 Snížení konc. ondansetronu o dvě třetiny aktivní uhlí 4 Snížení konc. K. warfarin 4 Četné kazuistiky: snížení účinku W. tiklopidin 3 1 kazuistika zvýšení plazm. konc. K. dronedaron 5 Studie snížení plazm. konc. D. o 90 %. Výrobce: nedoporučuje podávat (CYP3A4) nimodipin 5 Snížení N. o 86 %. Kontraindikovaná kombinace. amlodipin 3-4 dále též felodipin, nilvadipin: snížení A, F i N, sledovat. diltiazem, verapamil 3-4 Možnost zvýšení plazmatických koncentrací karbamazepinu

19 Lékové interakce karbamazepinu II. Druhý lék orální kontracept. Význam kortikoidy 3-4 Popis 4 Snížení biologické dostupnosti estrogenu i gestagenu, možnost snížení účinku O.K. Dexamethason, methyl prednisolon: snížení koncentrací i účinku. doxycyklin 3 Snížení D. na polovinu zvýšit jeho dávky 2x klarithromycin 5 Četné kazuistiky: Zvýšení koncentrací i účinku karbamazepinu. Místo klarithromycinu podat azithromycin. Azolová antimykotika Cytostatika 3-5 Snížení koncentrací antimykotik až o 90 %. Itrakonazol, vorikonazol a posakonazol Ki, flukonazol a mikonazol (3). CYP3A4. Která jsou metabol. na CYP3A4, výrazné snížení (sunitinib, sorafenib,) některá snižují K. Ciklosporin 4 Snížení C., monitorovat! Lamotrigin 3 Snížení L., může být zvýšena toxicita K.

20 Lékové interakce karbamazepinu III. Druhý lék Význam Popis fesoterodin 5! Snížení fesoterodinu (močové spasmolytikum) haloperidol, quetiapin, risperidon 4 Snížení haloperidolu. klozapin 5 Snížení klozapinu, lépe nepodávat. Antidepresiva: nefazodon 5! Výrazné zvýšení karbamazepinu, snížení N. viloxazin 4 Zvýšení karbamazepinu. bupropion 4 Snížení buspironu. Antiastmatika: aminofylin, teofylin 3 Snížení K., monitorovat.

21 Lékové interakce kyseliny valproové Druhý lék nortriptylin 4 Zvýšení nortriptylinu. Popis lamotrigin 4 Zvýšení lamotriginu. Nutno snížit dávku a znovu ji vytitrovat. Lékové interakce lamotriginu Druhý lék Význam Význam Popis orální kontracept. 4 Snížení lamotriginu, snížení gestagenů (nepodávat samotné) kyselina valproová 4

22 Čísl o Do jaké míry lékař/pacient může nebezpečí ovlivnit? skupina PLI příklad relevantní % PLI * I. kontraindikace stanovená výrobcem sildenafi - nitráty II. III. IV. užitek je u většiny pacientů nižší než riziko, u menšiny naopak lze převést na jiné, méně rizikové léky dané skupiny lze podávat, nutno upravit dávky léků a/nebo sledovat určité parametry (K+, INR, ) V. lze podávat, průběžně monitorovat klinické účinky léků VI. lze podávat, při nasazení a poté při vysazení monitorovat úč. 65 % statin fibrát 21 % statiny makrolidy ACE-I - spironolakton verapamil - betablokátory warfarin - amiodaron 50 % 10 % 21 % 9 % *Podle práce: Peng CC et al: Retrospective Drug Utilisation Review: Incidence of Clinically Relevant Potential Drug-Drug Interactions in a Large Ambulatory Population. J Managed Care Pharm 2003; 9:

23 Jak a co může ovlivnit farmaceut v lékárenské praxi Bez vědomí lékaře může pacienta: upozornit na nutnost časového odstupu léků A a B upozornit na vyvarování se současného požití některých nápojů, potravin, alkoholu nedoporučit zakoupení některých volně prodejných léků nedoporučit zakoupení některých potravinových doplňků

24 Jak a co může ovlivnit farmaceut v lékárenské praxi Měl by kontaktovat lékaře: pokud jiný lékař (např. specialista) předepsal lék, který klinicky závažně interaguje pokud zjistí lékovou interakci významu kontraindikace pokud hrozí, že pacient bude užívat naprosto nevhodný volně prodejný lék nebo potravinový doplněk Lékové interakce spolupráce lékárník, lékař a pacient!

25 Jak může farmaceut pomoci nyní Identifikace potenciální lékové interakce Poskytnutí komplexní informace předepisujícímu lékaři Relativně nové: Lékárník je oprávněn pozastavit výdej přípravku, pokud zjistí, že interaguje (Vyhláška o správné lékárnické praxi) výměna informací s lékařem je ZCELA NEZBYTNÁ! Pozor na nedokonalost některých počítačových programů! Klinicky významná interakce NEZNAMENÁ automaticky že léky nemají být podávány!

26 Spolupráce jednotlivých odborníků a pacientů JE NEZBYTNÁ LÉKAŘI PACIENT POJIŠŤOVNA LÉKÁRNÍK Každý totiž má pouze část potřebných nástrojů. Vlastní interpretaci by měl provádět informovaný lékař.

27 DĚKUJI ZA POZORNOST