Příloha č. 2 k rozhodnutí o prodloužení registrace sp.zn. sukls17753/2011 a příloha ke sp.zn.sukls217303/2009 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Prenewel 4 mg/1,25 mg Tablety SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna tableta obsahuje perindoprilum erbuminum (perindopril-erbumin) 4 mg, což odpovídá perindoprilum 3,34 mg a indapamidum 1,25 mg. Pomocná látka: jedna tableta obsahuje 67,48 mg laktosy. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Tableta Bílé, podlouhlé, mírně bikonvexní tablety se zkosenými hranami. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Léčba esenciální hypertenze u pacientů, u kterých krevní tlak není adekvátně kontrolován monoterapií perindoprilem. 4.2 Dávkování a způsob podání Přípravek je určen k perorálnímu podání. Pokud je to možné, měla by být provedena titrace dávky jednotlivých léčivých látek, aby se stanovila individuální hladina doporučené účinné dávky. Obvyklá dávka je jedna tableta přípravku Prenewel 4 mg/1,25 mg jednou denně, pokud možno užívaná ráno a před jídlem. Dávkování při poškození ledvin (viz bod 4.4): Přípravek Prenewel 4 mg/1,25 mg je kontraindikován u pacientů se závažným renálním poškozením (clearance kreatininu <30 ml/min.). U pacientů se středně závažným poškozením ledvin (clearance kreatininu 30-60 ml/min.) by maximální denní dávka perindoprilu neměla přesáhnout 2 mg. Proto se doporučuje zahájit léčbu s adekvátně sníženou dávkou kombinace jednotlivých léčivých látek. Je-li clearance kreatininu vyšší než 60 ml/min., není třeba žádná úprava dávky. Monitorování stavu pacienta by mělo zahrnovat časté stanovení hladiny draslíku a kreatininu v séru (např. každý druhý měsíc). 1/14
Pacienti s jaterním poškozením (viz bod 4.3, 4.4 a 5.2) U závažného jaterního poškození je léčba kontraindikována. U pacientů se středně závažným poškozením jater není potřeba úpravy dávkování. Děti a dospívající: Účinnost a bezpečnost přípravku Prenewel 4 mg/1,25 mg nebyly u dětí stanoveny. Proto se pro tuto věkovou skupinu podávání přípravku nedoporučuje. Starší pacienti Léčba by měla být zahájena sníženou dávkou kombinace jednotlivých léčivých látek nebo jednou tabletou přípravku Prenewel 2 mg/0,625 mg (pokud jsou k dispozici) jednou denně, pokud možno ráno, před jídlem. Je-li to nutné, lze dávku perindoprilu s opatrností zvýšit na 4 mg/den po jednom měsíci dávkování (viz též bod 4.4) 4.3 Kontraindikace Kontraindikace vztahující se k perindoprilu: - přecitlivělost na perindopril nebo na některý inhibitor ACE; - angioedém (Quinckeho edém) ve spojení s předchozí léčbou inhibitorem ACE v anamnéze; - dědičný nebo idiopatický angioedém; - druhý a třetí trimestr těhotenství (viz bod 4.4 a 4.6)... Kontraindikace vztahující se k indapamidu: - přecitlivělost na indapamid nebo sulfonamidy; - závažná insuficience ledvin (clearance kreatininu <30 ml/min.); - jaterní encefalopatie; - závažné poškození jater; - hypokalémie; - kojení (viz bod 4.6). Kontraindikace vztahující se k perindoprilu a indapamidu - přecitlivělost na kteroukoli pomocnou látku. Kvůli absenci dostatečných terapeutických zkušeností se přípravek Prenewel nesmí užívat u: - dialýzovaných pacientů; - pacientů s neléčeným dekompenzovaným srdečním selháním. 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Zvláštní varování V souvislosti s přípravkem Prenewel 4 mg/1,25 mg Ve srovnání s nejnižšími schválenými dávkami jednotlivých složek nebylo při používání nízkých dávek přípravku Prenewel (2 mg/0,625 mg) pozorováno žádné významné snížení nežádoucích účinků s výjimkou hypokalémie (viz bod 4.8). Zvýšení výskytu idiosynkratických reakcí nelze během podávání dvou antihypertenzních léčiv, které pacient nikdy dříve neužíval, vyloučit. Pacient by měl být pečlivě sledován kvůli minimalizaci rizika. Lithium: Kombinace lithia při současném užívání s perindoprilem a indapamidem se nedoporučuje (viz bod 4.5). V souvislosti s perindoprilem Neutropenie/agranulocytóza/trombocytopenie/anémie Zdá se, že výskyt neutropenie je spojen s typem a dávkou inhibitoru ACE, stejně jako i s klinickým stavem pacienta. Je vzácně pozorován u nekomplikovaných případů, může ale ovlivnit pacienty 2/14
s vaskulárními kolagenními poruchami (např. systémovým lupus erythematodes, sklerodermií) a doprovodnou dysfunkcí ledvin nebo pacienty léčenými imunosupresivy. Po vysazení inhibitorů ACE příznaky zmizí. Metodou volby pro předcházení těchto příhod je přísné dodržování dávkování. Je-li však u těchto skupin pacientů zvažováno použití inhibitoru ACE, je třeba přesto pečlivě zvážit riziko a přínos. U pacientů se vrozeným deficitem G6-PD byl hlášen sporadický výskyt hemolytické anémie. Angioedém(Quinckeho edém) U pacientů léčených inhibitory ACE, včetně perindoprilu, byly vzácně hlášeny případy angioedému tváře, končetin, rtů, sliznic, jazyka, hlasivkové štěrbiny a/nebo hrtanu. V těchto případech je třeba léčbu perindoprilem ihned přerušit a pacient by měl být pod dohledem (v případě potřeby je třeba zahájit odpovídající léčbu) až do úplného vymizení příznaků. Otoky omezené na obličej a rty obvykle vymizí bez léčby, ačkoliv k úlevě symptomů lze podávat antihistaminika. Angioedém spojený s otokem hrtanu může být fatální, protože zasažení jazyka, hlasivkové štěrbiny nebo hrtanu může vést k obstrukci dýchacích cest. V těchto případech je třeba okamžitě podat subkutánně 0,3-0,5 ml roztoku epinefrinu (1:1000) a provést další příslušná opatření. Léčbu inhibitory ACE je třeba u takových pacientů ukončit (viz bod 4.3). Pacienti, jež mají v anamnéze Quinckeho edém nesouvisející s léčbou inhibitorem ACE, mohou při podávání inhibitoru ACE vykazovat zvýšené riziko angioedému. Angioedém vyvolaný inhibitory angiotensin konvertujícího enzymu je častější u pacientů černé pleti než u jiných ras. Historie angioedému jiné etiologie je potenciálně spojena se zvýšeným rizikem angioedému vyvolaného inhibitory ACE. Anafylaktické reakce v průběhu desenzibilizace U pacientů léčených inhibitory ACE a podstupujících desenzibilizační reakci jedem řádu Hymenoptera (vosy, včely) byly hlášeny jednotlivé případy život ohrožujících přetrvávající anafylaktické reakce z přecitlivělosti. Proto by inhibitory ACE měly být používány u alergických pacientů podstupujících desenzibilizaci s opatrností a v průběhu imunoterapie jedem by měly být zcela vyloučeny. Těmto anafylaktickým reakcím lze zabránit vysazením léčby inhibitorem ACE 24 hodin před desenzibilizací. Anafylaktické reakce v průběhu dialýzy přes membrány s vysokým průtokem U pacientů léčených inhibitory ACE a podstupujících dialýzu membránami s vysokým průtokem nebo LDL-aferézu se síranem dextranu byly hlášeny život ohrožující, přetrvávající anafylaktické reakce přecitlivělosti. U těchto pacientů je třeba se inhibitorům ACE vyhnout. Je-li však inhibice ACE v kombinaci s LDL-aferézou nezbytná, lze anafylaktickým reakcím preventivně bránit vysazením léčby inhibitory ACE 24 hodin před léčbou. Diuretika šetřící draslík, soli s obsahem draslíku Kombinace perindoprilu s diuretiky šetřící draslík, draselnými solemi se obvykle nedoporučuje (viz bod 4.5). Těhotenství: Podávání ACE inhibitorů by nemělo být zahájeno během těhotenství. S výjimkou pacientek, pro které je dlouhodobá léčba ACE inhibitory nezbytná, by všechny ostatní pacientky měly být v případě plánovaného těhotenství převedeny na jinou antihypertenzní léčbu s lépe ověřenou bezpečností pro těhotenství a plod. Pokud došlo k otěhotnění, je třeba ihned ukončit podávání ACE inhibitorů a v případě nutnosti další léčby zahájit jinou léčbu (viz bod 4.3, 4.6). V souvislosti s indapamidem U pacientů s dysfunkcí jater mohou thiazid a thiazidová diuretika vyvolat jaterní encefalopatii. Pokud k tomu dojde, je třeba diuretikum okamžitě vysadit. Sultoprid Kombinace indapamidu a sultopridu se obvykle nedoporučuje (viz bod 4.5). 3/14
UPOZORNĚNÍ V souvislosti s přípravkem Prenewel 4 mg/1,25 mg Zhoršená funkce ledvin Přípravek Prenewel je kontraindikován v závažných případech insuficience ledvin (je-li clearance kreatininu <30 ml/min.). Léčbu je třeba přerušit, pokud se při monitorování funkce ledvin zjistí, že se u hypertenzních pacientů bez dříve zaznamenaného onemocnění ledvin vyvinula porucha funkce ledvin. Po vyléčení poruchy funkce ledvin se může léčba opět zahájit podáváním buď nižší dávky nebo pouze jedné z obou složek. V těchto případech je třeba stanovit hladiny sérového kreatininu a draslíku po dvou týdnech léčby a poté je stanovovat pravidelně ve dvouměsíčních intervalech. Insuficience ledvin byla hlášena především u pokročilých případů srdečního selhání nebo u zhoršení funkce ledvin vyvolaného onemocněním ledvin (např. stenózou renální artérie). Přípravek se obvykle nedoporučuje v případě bilaterální stenózy renální artérie nebo jediné fungující ledviny. Hypotenze, nerovnováha vody a elektrolytů Hypotenze se může náhle objevit u pacientů s deplecí elektrolytů a/nebo objemu (především u pacientů se stenózou renální artérie). U těchto pacientů se proto musí odpovídajícím způsobem kontrolovat známky a příznaky deplece objemu a elektrolytů (vyvolaných např. zvracením nebo průjmem) a monitorovat hladiny elektrolytů v séru. Vyvine-li se nadměrná hypotenze, je třeba podat fyziologický roztok v intravenózní infuzi. Přechodná hypotenze není důvodem k přerušení léčby. Po úpravě krevního tlaku a nahrazení odpovídajícího objemu lze léčbu obnovit s nižší dávkou nebo podáváním pouze jedné ze složek. Hypokalémie Perindopril, jako složka dané kombinace, nebrání počáteční hypokalémii vyvolané indapamidem (jehož riziko je vysoké především u případů cukrovky nebo selhání ledvin). Proto je třeba podobně jako u jiných kombinací antihypertenziv s obsahem diuretika pravidelně v průběhu léčby přípravkem Prenewel monitorovat hladiny draslíku v séru. Zvláštní upozornění na některé pomocné složky přípravku Laktosa Přípravek Prenewel 4 mg/1,25 mg obsahuje monohydrát laktosy. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, Lappovým deficitem laktázy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy by neměli tento přípravek užívat. V souvislosti s perindoprilem Kašel Během léčby inhibitory ACE se může běžně objevit suchý neproduktivní kašel, který po vysazení přípravku odezní. Pokud se tento příznak objeví, je třeba mimo jiné uvažovat o iatrogenní etiologii. Je-li léčba inhibitory ACE nevyhnutelná, je třeba pokračování v léčbě uvážit. Riziko náhlé hypotenze a/nebo akutního selhání ledvin (u srdečního selhání, stejně jako u pacientů s deplecí elektrolytů a/nebo objemu) U pacientů s deplecí elektrolytů a/nebo tekutin (vyvolanou např. omezením soli v potravě, předchozí diuretickou léčbou, rozsáhlým zvracením nebo průjmem), stenózou renální artérie, pacientů s nízkým krevním tlakem na počátku léčby, s kongestivním srdečním selháním nebo s jaterní cirhózou s edémem a ascitem byla pozorována zvýšená stimulace systému renin-angiotensin-aldosteron. U těchto stavů může podávání inhibitorů ACE vyvolat náhlý pokles krevního tlaku, zvýšení hladiny kreatininu v séru a funkční insuficienci ledvin především po první dávce a v průběhu prvních dvou týdnů léčby. Může dojít i k akutnímu selhání ledvin (i když to bývá málo častý případ), nebo se selhání ledvin může následně vyvinout. V těchto případech je vhodné začít léčbu perindoprilem s nízkými dávkami a postupně je zvyšovat. 4/14
Děti a dospívající S účinností a snášenlivostí perindoprilu podávaného dětem a dospívajícím mladším 18 let jako monoterapie nebo v kombinaci nejsou dostatečné klinické zkušenosti. Starší pacienti Před zahájením léčby je třeba zkontrolovat funkci ledvin a hladinu draslíku v séru. Aby se bylo možno vyvarovat léčbou vyvolané hypotenze, je třeba dávku perindoprilu upravit podle změn krevního tlaku. Nízká počáteční dávka se doporučuje především u pacientů s deplecí elektrolytů a tekutin. Pacienti trpící aterosklerózou Ačkoliv riziko hypotenze existuje u všech pacientů, zvláštní pozornosti je třeba u ischemického onemocnění srdce a u cerebrovaskulárních poruch. U těchto onemocnění by měla být léčba zahájena s nejnižší možnou dávkou nebo individuálně nastavenými dávkami jednotlivých složek. Renovaskulární hypertenze Léčbou renovaskulární hypertenze je revaskularizace. Nicméně, inhibitory angiotensin konvertující enzymu mohou být prospěšné u pacientů s renovaskulární hypertenzí, kteří mají podstoupit chirurgickou nápravu nebo pokud takový zákrok není možný. Léčba známé stenózy renální artérie nebo při podezření na ni by měla začít v nemocnici pomocí nízké dávky a s pokračujícím monitorováním funkce ledvin a hladin draslíku. U určité části těchto pacientů se může vyvinout selhání renálních funkcí, jež je obvykle reversibilní (po přerušení léčby). Další rizikoví pacienti Léčba pacientů s pokročilým srdečním selháním (stadium NYHA IV) nebo u pacientů s cukrovkou, léčených inzulinem (jejichž stav je spojen se spontánní tendencí k hyperkalémii), by měla být zahájena pod pečlivým lékařským dohledem a s nízkou počáteční dávkou. U pacientů s hypertenzí a pacientů se srdeční insuficiencí (ischemickým srdečním onemocněním) není nutné přerušovat při počáteční dávce inhibitoru ACE léčbu betablokátory. Anémie U pacientů s transplantací ledvin nebo léčených hemodialýzou se může objevit anémie. Snížení hladin hemoglobinu je výraznější u pacientů s vysokými počátečními hodnotami. Tento účinek není závislý na dávce, je však založen na mechanismu inhibice ACE. Toto mírné snížení hladin hemoglobinu se vyskytuje v prvních šesti měsících léčby inhibitory ACE a zůstává poté nezměněné. Hladiny hemoglobinu se vracejí po přerušení léčby k normálu. Léčba může obvykle pokračovat, doporučuje se však pravidelné monitorování hematologických parametrů. Operace Inhibitory ACE mohou způsobit hypotenzi během anestézie především pokud jsou podávány souběžně s anestetiky s hypotenzním účinkem. Kdekoliv je to možné, doporučuje se dva dny před operací podávání perindoprilu a dalších inhibitorů ACE vysadit. Stenóza aorty/hypertrofická kardiomyopatie U pacientů se stenózou aorty a hypertrofickou kardiomyopatií s nízkým srdečním výkonem (stenózou výtokového systému levé komory) je třeba používat inhibitory ACE s opatrností. Jaterní selhání Inhibitory ACE jsou vzácně spojovány se syndromem, který začíná cholestatickou žloutenkou a progredující ve fulminantní nekrózu jater a (někdy) smrt. Mechanismus tohoto syndromu není jasný. Pacienti, kteří dostávají ACE inhibitory a u kterých se vyvinula žloutenka nebo došlo k výraznému zvýšení jaterních enzymů, musí přerušit léčbu inhibitory ACE a přijmout vhodnou následnou lékařskou péči (viz bod 4.8). Hyperkalémie 5/14
U některých pacientů léčených ACE inhibitory, včetně perindoprilu, bylo pozorováno zvýšení hladiny draslíku v krevním séru. Mezi pacienty s rizikem rozvoje hyperkalémie patří ti, kteří mají poškození ledvin, nekontrolovaný diabetes mellitus nebo ti, kteří současně užívají diuretika šetřící draslík, doplňky stravy s obsahem draslíku nebo náhražky soli obsahující draslík; nebo pacienti, kteří užívají jiné léky spojené se zvyšováním hladiny draslíku v séru (např. heparin). Pokud se současné užívání výše uvedených látek považuje za vhodné, doporučuje se pravidelné sledování hladiny draslíku v séru. Přípravek se obvykle nedoporučuje v případě zvýšené hladiny draslíku v plasmě. V souvislosti s indapamidem Rovnováha vody a elektrolytů Hladiny sodíku v séru: Před zahájením léčby je třeba hladinu sodíku v séru změřit a pak v pravidelných intervalech monitorovat. Všechna diuretika mohou vyvolat hyponatrémii, někdy i s vážnými důsledky. Pokles hladin sodíku může být zpočátku asymptomatický. Proto je důležité pravidelné monitorování, jež by mělo být u starších osob a pacientů trpících jaterní cirhózou ještě častější (viz body 4.8 a 4.9). Hladiny draslíku v séru: Deplece sodíku, vedoucí k hypokalémii, je nejdůležitějším nežádoucím účinkem thiazidových přípravků a příbuzných látek. Nástupu hypokalémie ( 3,4 mmol/l) je třeba u populací s vysokým rizikem, jako jsou starší či podvyživené osoby, pacienti trpící cirhózou spojenou s edémy a ascites, pacienti s koronárním onemocněním a se srdečním selháním předcházet, ať již jsou souběžně léčeni jinými přípravky nebo ne. U těchto pacientů zvyšuje hypokalémie srdeční toxicitu digitalisových glykosidů a riziko arytmií. Riziko arytmie hrozí také pacientům s prodlouženým intervalem QT, a to nezávisle na etiologii (kongenitální nebo iatrogenní). Faktory, které činí pacienty náchylnými k propuknutí závažných a potenciálně fatálních arytmií, především torsades de pointes, jsou hypokalémie a bradykardie. V prvních dvou týdnech léčby, a i poté, je nezbytné dostatečně časté monitorování hladin draslíku v séru. Hypokalémii je třeba korigovat. Vápník v séru: Thiazidy a příbuzná diuretika mohou snižovat vylučování vápníku močí a mohou tudíž vést k mírnému a přechodnému vzestupu plasmatických hladin vápníku. Výrazný vzestup může být ukazatelem nerozpoznaného hyperparathyroiditismu. U těchto pacientů je třeba léčbu přerušit a zkontrolovat funkci příštítných tělísek. Glukóza v krvi: U diabetiků je důležité monitorování glukózy v krvi, především za přítomnosti hypokalémie. Kyselina močová: U pacientů s hyperurikémií se může zvýšit tendence k záchvatům dny. Funkce ledvin a diuretika: Thiazidy a příbuzná diuretika rozvinou plně svůj účinek pouze, když je funkce ledvin normální nebo je jen mírně narušena (hladina kreatininu v plasmě u dospělého nižší než přibližně 25 mg/l, to jest <220 µmol/l). U starších osob je třeba hladinu kreatininu v séru upravit podle věku, tělesné hmotnosti a pohlaví na základě Cockroftovy rovnice: Cl cr = (140 - věk) tělesná hmotnost / 0,814 hladina sérového kreatininu (kde se věk vyjádří v letech, tělesná hmotnost v kilogramech a hladina sérového kreatininu v µmol/l). Tato rovnice platí pro starší muže. U žen je třeba hodnotu, vypočítanou z výše uvedené rovnice, vynásobit 0,85. Hypovolémie, jež je následkem úbytku vody a sodíku, vyvolaného diuretiky na počátku léčby, vede k poklesu glomerulární filtrace. To má za následek vzestup hladiny urey a kreatininu v krvi. Toto přechodné poškození funkce ledvin nemá žádné nežádoucí důsledky u pacientů s normální funkcí ledvin, může však zhoršit dříve existující poškození ledvin. 6/14
Sportovci: Sportovcům by se mělo dostat varování, že tento lék obsahuje aktivní složku, jež by mohla způsobit pozitivní reakci při dopingových testech. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Možné interakce vztahující se k perindoprilu a indapamidu: Kombinace, jež se nedoporučují: Lithium Během současného podávání lithia a inhibitorů ACE byly zaznamenány nevratné vzrůsty koncentrací lithia v séru a toxicity. Současné užívání thiazidových diuretik s ACE inhibitory může dále zvýšit hladiny lithia a vystupňovat riziko toxicity lithia. Současné užívání kombinace perindoprilu a indapamidu s lithiem se nedoporučuje, avšak nelze-li se obejít bez souběžného podávání inhibitoru ACE a lithia, je nezbytné pečlivé monitorování hladin lithia a v případě nutnosti úprava dávky lithia (viz bod 4.4). Kombinace vyžadující zvláštní péči Baclofen Tato látka může posílit antihypertenzní účinek. Je třeba monitorovat krevní tlak a funkci ledvin a v případě nutnosti upravit dávku antihypertenziv. Nesteroidní protizánětlivá léčiva (systémové užívání), včetně kyseliny acetylsalicylové ve velkých dávkách: Tato léčiva mohou u některých pacientů snižovat diuretický, natriuretický a antihypertenzní účinek. U starších a dehydratovaných pacientů se může vyvinout akutní selhání ledvin. U pacienta je třeba obnovit rovnováhu tekutin a monitorovat funkci ledvin. Kombinace vyžadující určitou pozornost Neuroleptika, antidepresiva imipraminového typu (tricyklická): Souběžné podávání těchto přípravků je spojováno se zvýšením antihypertenzní účinnosti a rizika posturální hypotenze. Kortikosteroidy, tetrakosaktid Snížení antihypertenzní účinnosti (kortikosteroidy mohou vyvolat retenci vody a sodíku). Další antihypertenzní látky Jiná antihypertenziva zvyšují hypotenzní účinky perindoprilu a indapamidu. Možné interakce vztahující se k perindoprilu Kombinace, jež se nedoporučují: Diuretika šetřící draslík (spironolakton, triamteren, samotný nebo v kombinaci), doplňky s obsahem draslíku a náhražky soli obsahující draslík: ACE inhibitory zmírňují ztráty draslíku vyvolané diuretiky. Diuretika šetřící draslík (např. spironolakton, triamteren nebo amilorid), doplňky s obsahem draslíku nebo náhražky soli obsahující draslík mohou vést k významnému zvýšení hladiny draslíku v séru (potenciálně až k letálnímu). Pokud je indikováno současné užívání z důvodu doložené hypokalémie, měly by být užívány s opatrností a za častého monitorování hladiny draslíku v séru a EKG. Kombinace vyžadující zvláštní péči: Antidiabetika (inzulín, hypoglykemika sulfonamidového typu): Inhibitory ACE (kaptopril a enalapril) mohou zvyšovat hypoglykemické účinky inzulinu a orálních hypoglykemik (derivátů sulfonylmočoviny) tím, že zlepšují glukózovou toleranci a snižují požadavky na inzulín. Přesto jsou hypoglykemické epizody vzácné. Kombinace vyžadující určitou pozornost Anestetika 7/14
Inhibitory ACE mohou zvýšit hypotenzní účinek některých anestetik. Allopurinol, cytotoxické nebo imunosupresivní látky, kortikosteroidy (systémové podání) nebo prokainamid Souběžné podávání těchto látek a inhibitorů ACE zvyšuje riziko leukopenie. Diuretika (thiazidová nebo kličková diuretika) Pokud je pacient léčen perindoprilem, může léčba vysokými dávkami diuretik vyústit v depleci objemu a riziko hypotenze. Možné interakce vztahující se k indapamidu: Kombinace, jež se nedoporučují Sultoprid Zvýšené riziko ventrikulární arytmie, zvláště torsades de pointes (hypokalémie zvyšuje pravděpodobnost výskytu tohoto nežádoucího účinku) (viz bod 4.4). Kombinace vyžadující zvláštní opatření: Torsades de pointes vyvolaný léky Kvůli riziku hypokalémie by měl být indapamid podáván s opatrností ve spojení s léky, které indukují torsades de pointes, jako jsou: - antiarytmika třídy IA (chinidin, hydrochinidin, disopyramid); - antiarytmika třídy III (amiodaron, dofetilid, ibutilid, bretylium, sotalol); - některá neuroleptika (chlorpromazin, cyamemazin, levomepromazin, thioridazin, trifluoperazin); - benzamidy (amisulprid, sulprid, tiaprid); - butyrofenony (droperidol, haloperidol); - jiná neuroleptika (pimozid); - jiné látky jako jsou bepridil, cisaprid, difemanil, intravenózní erytromycin, halofantrin, mizolastin, moxifloxacin, pentamidin, sparfloxacin, intravenózní vincamin, methadon, astemizol, terfenadin). Doporučuje se prevence a úprava nízkých hladin draslíku, pokud je to nezbytné, tak monitorování QT intervalu. Léky snižující draslík (intravenózní amfotericin B, systémové gluko- a mineralokortikoidy, tetrakosaktid, stimulační projímadla) Zvýšené riziko hypokalémie (díky aditivnímu účinku). Je-li to třeba, musí se monitorovat a upravit hladiny draslíku. Zvláštní pozornosti je třeba u pacientů užívajících digitalisové glykosidy. Nestimulační projímadla by měla být užita. Srdeční glykosidy Hypokalémie může zvyšovat toxický účinek srdečních glykosidů. Je třeba provádět monitorování hladin draslíku a EKG a je-li to nutné přehodnotit léčbu. Kombinace vyžadující určitou pozornost Metformin Funkční selhání ledvin spojené s diuretiky (především cyklickými diuretiky) přináší zvýšené riziko metforminem vyvolané laktátové acidosy. Metforminu je třeba se vyhnout, překročí-li hladiny kreatininu v plasmě u mužů 15 mg/l (135 µmol/l) a u žen 12 mg/l (110 µmol/l). Jodované kontrastní látky Za přítomnosti diuretiky vyvolané dehydratace existuje zvýšené riziko akutního selhání ledvin, především když se použijí velké dávky jodovaných kontrastních látek. Před podáním jodovaných sloučenin by měl pacient rehydratován. Vápník (soli) Riziko hyperkalcémie v důsledku sníženého vylučování vápníku močí. 8/14
Cyklosporin Koncentrace sérového kreatininu mohou vzrůst beze změn hladiny cyklosporinu v oběhu, dokonce nedojdeli k depleci soli/vody. 4.6 Těhotenství a kojení Těhotenství: Podávání ACE inhibitorů během prvního trimestru těhotenství není doporučeno (viz bod 4.4). Podávání ACE inhibitorů v druhém a třetím trimestru těhotenství je kontraindikováno (viz bod 4.3, 4.4). Epidemiologické údaje o riziku teratogenity po podávání ACE inhibitorů během prvního trimestru těhotenství nejsou konzistentní, avšak mírně zvýšené riziko nelze vyloučit. Pokud není další léčba ACE inhibitory pro pacientku nezbytná, měly by být všechny ženy, které plánují těhotenství, převedeny na jinou antihypertenzivní léčbu s lépe ověřenou bezpečností pro těhotenství. Je-li zjištěno těhotenství, je nutno ihned ukončit podávání ACE inhibitorů a v případě potřeby je nahradit jinou léčbou. Jsou-li ACE inhibitory podávány během druhého a třetího trimestru těhotenství, působí fetotoxicitu (snížení renálních funkcí, oligohydramnion, opoždění osifikace lebky) a neonatální toxicitu (renální selhání, hypotenzi, hyperkalémii). (Viz bod 5.3) Pokud došlo k expozici ACE inhibitorům po druhém trimestru těhotenství, doporučuje se ultrazvukové vyšetření ledvin a lebky. Děti matek, které užívaly v těhotenství ACE inhibitory, musí být sledovány pro možnou hypotenzi (viz bod 4.3 a 4.4). Delší expozice thiazidem během třetího trimestru může snížit objem mateřské plasmy stejně jako uteroplacentární průtok krve, což může způsobit fetoplacentální ischemii a retardaci růstu. Navíc byly zaznamenány vzácné případy hypoglykémie a trombocytopenie u novorozenců po expozici v blízkém datu porodu. Kojení Není známo, zda se perindopril vylučuje do mateřského mléka. Indapamid se vylučuje do mateřského mléka. Indapamid je blízký thiazidovým diuretikům, které jsou spojovány s poklesem nebo dokonce potlačením laktace během kojení. Může se vyskytnout přecitlivělost na léky založené na derivátech sulfonamidu, hypokalémie a novorozenecká žloutenka. Podávání přípravku Prenewel během kojení se nedoporučuje, protože nejsou dostupné žádné údaje. Je vhodnější používat jinou léčbu, která má lépe doložený bezpečnostní profil během kojení, obzvláště u matek kojících novorozence nebo nedonošené děti. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Účinky spojené s perindoprilem, indapamidem a jejich kombinací Žádná ze dvou léčivých látek neovlivňuje pozornost, ať již jednotlivě nebo v kombinaci. U některých pacientů se však mohou vyskytnout individuální reakce spojené se snížením krevního tlaku, především na počátku léčby nebo během kombinovaného užívání s jinými antihypertenzivy. V důsledku toho může být schopnost řídit a obsluhovat stroje snížena. 4.8 Nežádoucí účinky Perindopril inhibuje systém renin-angiotensin-aldosteron a zmírňuje ztráty draslíku způsobené indapamidem. V klinických studiích byla u 2 % a 4 % pacientů užívajících kombinaci perindoprilu a indapamidu 2 mg/0,625 mg a 4 mg/1,25 mg pozorována hypokalémie (hladina draslíku v séru <3,4 mmol/l). Během léčby kombinací perindoprilu a indapamidu se mohou vyskytnout nežádoucí účinky, jež jsou zařazeny podle své frekvence do následujících skupin: - Velmi časté: >1/10 - Časté: >1/100 <1/10 - Méně časté: >1/1 000 <1/100 9/14
- Vzácné: >1/10 000 <1/1 000 - Velmi vzácné: <1/10 000 včetně ojedinělých případů. Vyšetření Pokles hladiny draslíku se závažnou hypokalémií u některých rizikových skupin (viz bod 4.4). Hyponatrémie s hypovolémií, dehydratace a posturální hypotenze. V průběhu léčby mohou stoupnout hladiny kyseliny močové a glukosy. Mírný vzestup hladin močoviny a kreatininu v krvi, reverzibilní po přerušení léčby. Tento vzestup je častější u stenózy renální artérie a u arteriální hypertenze, léčené diuretiky. Hyperkalémie (obvykle přechodná). Vzácné: hyperkalcémie. Poruchy krevního a lymfatického systému Velmi vzácné: trombocytopenie, leukopenie, agranulocytóza, aplastická anémie, hemolytická anémie. anémie (viz bod 4.4) byla hlášena v průběhu léčby inhibitory ACE (častěji u pacientů s transplantací ledvin nebo léčených hemodialýzou). Poruchy nervového systému Méně časté: bolest hlavy, astenie, závratě, změny nálady a/nebo poruchy spánku, parestézie. Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Časté: suchý neproduktivní kašel, obvykle přítomný při léčbě inhibitory ACE a spontánně mizící po ukončení léčby. Vyskytne-li se kašel, je třeba také uvážit iatrogenní etiologii. Gastrointestinální poruchy Časté: zácpa, sucho v ústech, nausea, nepříjemné pocity v epigastriu, anorexie, břišní potíže, poruchy chuti. Velmi vzácné: pankreatitida. u pacientů s poškozením jater se může vyvinout jaterní encefalopatie (viz body 4.3 a 4.4). Poruchy kůže a podkožní tkáně Méně časté: u pacientů se sklonem k alergickým a astmatickým projevům se mohou objevit reakce přecitlivělosti. makulopapulární vyrážka, purpura, pravděpodobné zhoršení dříve existujícího akutního diseminovaného lupus erythematodes, kožní vyrážka. Velmi vzácné: angioedém (Quinckeho edém) (viz bod 4.4). Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Méně časté: svalové křeče. Cévní poruchy Méně časté: hypotenze (posturální nebo netýkající se polohy) (viz bod 4.4). 10/14
4.9 Předávkování Nejpravděpodobnějším projevem předávkování je hypotenze. Kromě toho se může objevit nausea, zvracení, svalové křeče, závratě, ospalost, zmatenost, oligurie vedoucí až k anurii (vzhledem k hypovolémii). Mohou se vyskytnout i poruchy elektrolytů a objemu (hyponatrémie a hypokalémie). Léčba: Výplach žaludku a/nebo podávání aktivního uhlí spolu s obnovením rovnováhy kapalin a elektrolytů. Vyvine-li se výrazná hypotenze, měl by se pacient uložit do polohy vleže a měl by se podat izotonický roztok v intravenózní infuzi nebo by se měla zavést jiná forma doplnění objemu. Perindoprilát se dá odstranit dialýzou (viz bod 5.2). 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: perindopril a diuretika. ATC kód: C09BA04. Přípravek Prenewel je kombinací erbuminové soli perindoprilu (inhibitor angiotensin konvertujícího enzymu) a indapamidu (diuretikum typu chlorosulfamoylu). Jeho farmakologické vlastnosti se odvozují z vlastností jednotlivých složek a z vlastností vyvolaných synergickým působením obou léčivých látek v kombinaci. Mechanismus účinku Vztahující se k přípravku Prenewel Při použití obou složek (perindoprilu a indapamidu) v kombinaci se projeví jejich aditivní antihypertenzní účinek. Vztahující se k perindoprilu Perindopril je inhibitor angiotensin konvertujícího enzymu (ACE inhibitor), který mění angiotensin I v angiotensin II, vasokonstrikční látka. Inhibice ACE redukuje hladiny angiotensinu II v plasmě, a tím se zvyšuje aktivita plasmatického reninu (prostřednictvím inhibice negativní zpětné vazby uvolňování reninu) a zeslabuje se sekrece aldosteronu. To má za následek snížení celkové periferní rezistence s přednostním účinkem na cévní řečiště ve svalech a ledvinách, které při chronické léčbě není provázeno retencí soli a vody nebo reflexní tachykardií. Protože ACE inaktivuje bradykinin, vede inhibice ACE také ke zvýšení aktivity oběhového a místního systému kalikrein-kinin (a tudíž i k aktivaci prostaglandinového systému). Je možné, že tento mechanismus přispívá k účinku inhibitorů ACE na snížení krevního tlaku a je částečně odpovědný za jejich vedlejší účinky (např. kašel). Antihypertenzní účinek perindoprilu se také vyskytuje u pacientů s nízkou nebo normální koncentrací reninu. Perindopril je účinný prostřednictvím svého aktivního metabolitu, perindoprilátu. Ostatní metabolity jsou inaktivní. Perindopril snižuje srdeční výkon: vasodilatačním účinkem na žíly, pravděpodobně způsobeným změnami v metabolismu prostaglandinů: snížení pre-load, snížením celkové periferní rezistence: snížení afterload. Studie provedené na pacientech se srdeční nedostatečností ukázaly: snížení plnícího tlaku v levé i pravé komoře, snížení celkového periferního cévního odporu, 11/14
zvýšení srdečního výkonu a zlepšení srdečního indexu, zvýšení oblastního průtoku krve ve svalech. Zlepšení ukázaly také výsledky zátěžových testů. Vztahující se k indapamidu Indapamid je derivát sulfonamidu s indolovým kruhem a farmakologicky souvisí s thiazidovými diuretiky. Indapamid inhibuje reabsorpci sodíku v proximálním segmentu distálních ledvinových tubulů. Zvyšuje vylučování sodíku a chloridů močí a v menším měřítku i exkreci draslíku a hořčíku, čímž zvyšuje produkci moči a působí antihypertenzně. Charakteristika antihypertenzního účinku V souvislosti s přípravkem Prenewel U pacientů s hypertenzí má přípravek na dávce závislý antihypertenzní účinek na systolický i diastolický krevní tlak jak vleže, tak ve vzpřímené poloze, nezávisle na věku. Jeho antihypertenzní účinek trvá 24 hodin. Regulace krevního tlaku se dosáhne za méně než jeden měsíc bez tachyfylaxe. Přerušení léčby nevede k tzv. rebound efektu. V průběhu klinického hodnocení vykazovalo souběžné podávání perindoprilu a indapamidu aditivní antihypertenzní účinek synergické povahy ve vztahu k látkám podávaným samostatně. Účinek nízkého dávkování přípravku Prenewel na kardiovaskulární morbiditu a mortalitu nebyl studován. PICXEL, multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená studie s aktivním komparátorem, hodnotila účinek kombinace perindoprilu/indapamidu na LVH oproti monoterapii enalaprilem na echokardiografii. Ve studii PICXEL byli hypertenzní pacienti s LVH (definované jako index masy levé komory (LVMI) > 120 g/m 2 u mužů a > 100 g/m 2 u žen) randomizováni buď do skupiny perindopril 2 mg/indapamid 0,625 mg nebo enalapril 10 mg užívané jednou denně po dobu léčby jednoho roku. Dávka byla uzpůsobena podle kontroly krevního tlaku, až na dávku perindopril 8 mg a indapamid 2,5 mg nebo enalapril 40 mg užívané jednou denně. Pouze 34 % subjektů zůstalo léčeno kombinací perindopril 2mg/ indapamid 0,625 mg (oproti 20 % léčených enalaprilem 10 mg). V závěru léčby se index LVMI snížil významně u skupiny perindopril/indapamid (-10,1 g/m 2 ) oproti skupině enalaprilu (-1,1 g/m 2 ) ve celé populaci randomizovaných pacientů. Rozdíl LVMI mezi skupinami byl -8,3 (95 % CI (-11,5;-5,0), p<0,0001). Lepší účinek na LVMI byl dosažen s většími dávkami perindoprilu a indapamidu než s dávkami, které jsou licencované Prelectalem a BiPrelectalem. Co se týče krevního tlaku, byly odhadované průměrné rozdíly mezi skupinami v randomizované populaci -5,8 mmhg (95% CI (-7,9;-3,7), p<0,0001) pro systolický krevní tlak a -2,3 mmhg (95% CI (-3,6;-0,9), p<0,0004) pro diastolický krevní tlak, ve skupině perindopril/indapamid. V souvislosti s perindoprilem Perindopril je účinný pro všechny stupně hypertenze (mírnou, středně těžkou i těžkou). Snížení systolického a diastolického krevního tlaku se dosahuje jak v poloze vleže, tak ve vzpřímené poloze. Antihypertenzní účinek vrcholí mezi 4. a 6. hodinou po podání jednotlivé dávky a přetrvává 24 hodin. Inhibice ACE dosahuje dokonce i po 24 hodinách přibližně 80 % maximálního účinku. U pacientů reagujících na léčbu se dosáhne regulace krevního tlaku během jednoho měsíce a tento účinek přetrvává bez výskytu tachyfylaxe. Přerušení léčby nevede k rebound efektu, tj. opětnému zvýšení krevního tlaku. Perindopril vykazuje vasodilatační účinky, obnovuje pružnost velkých artérií, koriguje histomorfometrické změny cévního odporu a snižuje hypertrofii levé komory. Kde je to nezbytné, zvyšuje adjuvantní léčba thiazidovými diuretiky léčebný účinek prostřednictví synergie aditivního typu. Kombinace inhibitoru ACE a thiazidových diuretik snižuje hypokalémii vyvolanou samotným diuretikem. V souvislosti s indapamidem 12/14
Je-li indapamid používán pro monoterapii, trvá jeho antihypertenzní účinek 24 hodin. Tento účinek je pozorován již v dávkách, jež mají minimální diuretické vlastnosti. Antihypertenzní účinek indapamidu je proporcionální zlepšení pružnosti artérií a snížením celkového a arteriolárního periferního cévního odporu. Indapamid snižuje hypertrofii levé komory. Při eskalaci dávky dosahuje antihypertenzní účinek thiazidů a příbuzných diuretik plata. Po dosažení tohoto limitu se již terapeutický účinek dále nezvyšuje, zatímco nežádoucí účinky stále rostou. Je-li proto léčba neúčinná, neměla by se dávka tohoto léčiva zvyšovat. Jak bylo demonstrováno u pacientů se středně těžkou, krátkodobou nebo dlouhodobou hypertenzí, nemá indapamid žádný vliv na metabolismus sérových lipidů (triglyceridů, LDL-cholesterolu a HDLcholesterolu) nebo sacharidů, a to ani u pacientů-diabetiků s hypertenzí. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Vztahující se k přípravku Prenewel Společné podávání perindoprilu a indapamidu nemění jejich jednotlivé farmakokinetické vlastnosti v porovnání s podáváním jednotlivých léčivých látek. Vztahující se k perindoprilu Po perorálním podání se perindopril rychle absorbuje a dosahuje maximálních koncentrací během jedné hodiny. Poločas vylučování perindoprilu v plasmě se rovná jedné hodině. Perindopril je prekurzor. 27 % podaného perindoprilu se dostane do krevního řečiště jako aktivní metabolit perindoprilát. Kromě něj vzniká dalších pět neaktivních metabolitů. Maximálních hladin perindoprilátu v plasmě je dosaženo během 3 až 4 hodin. Protože požití potravy snižuje konverzi perindoprilu na perindoprilát, a tudíž i biologickou dostupnost, měla by být erbuminová sůl perindoprilu podávána v jediné perorální denní dávce ráno před jídlem. Byl prokázán lineární vztah mezi dávkou perindoprilu a jeho expozicí plasmě. Distribuční objem je zhruba 0,2 l/kg pro nevázaný perindoprilát. Vazba perindoprilátu na bílkoviny v plasmě je 20%, hlavně na angiotensin konvertující enzym, je však závislá na koncentraci. Perindoprilát se vylučuje močí a terminální poločas nevázané frakce je přibližně 17 hodin a ustáleného stavu je dosaženo během 4 dnů. Vylučování perindoprilátu je zpomaleno u starších osob a u pacientů se srdečním a renálním selháním. Při insuficienci ledvin se doporučuje úprava dávky podle závažnosti poškození (clearance kreatininu). Dialyzační clearance perindoprilátu je 70 ml/min. Kinetika perindoprilu se mění při jaterní cirhóze: jaterní clearance mateřské molekuly klesá na polovinu. Množství vytvořeného perindoprilátu je však nezměněno, a proto není nutná žádná úprava dávky (viz bod 4.2 a 4.4). Vztahující se k indapamidu Indapamid se rychle a úplně vstřebává ze zažívacího traktu. U člověka dosahuje maximálních koncentrací v plasmě přibližně 1 hodinu po perorálním podání. Vazba na bílkoviny plasmy dosahuje zhruba 79 %. Poločas eliminace je 14-24 hodin (v průměru 18 hodin). Opakované podání nevede k akumulaci léčiva. Indapamid se z organismu vylučuje převážně močí (70 % dávky) a stolicí (22 %) ve formě neaktivních metabolitů. U pacientů se selháním ledvin se farmakokinetika indapamidu nemění. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Kombinace perindoprilu a indapamidu vykazuje lehce zvýšenou toxicitu oproti jednotlivým složkám. U potkanů se renální projevy nezdají být zesílené. Avšak u psů vytváří kombinace látek gastrointestinální toxicitu a u potkanů se toxické účinky na matku zdají být zvýšené (v porovnání s perindoprilem). Nicméně tyto nežádoucí účinky se projevují v dávkách odpovídajících značně zvýšené hranici bezpečnosti v porovnání s používanými terapeutickými dávkami. 13/14
Preklinické studie provedené separátně s perindoprilem a indapamidem neukázaly genotoxický, karcinogenní nebo teratogenní potenciál. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Mikrokrystalická celulosa, monohydrát laktosy, hydrouhličitan sodný, koloidní bezvodý oxid křemičitý, magnesium-stearát. 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti 3 roky 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při teplotě do 30 C v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. 6.5 Druh obalu a velikost balení OPA-ALU-PVC/ALU blistr se 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90 nebo 100 tabletami v krabičce. PVC-PE-PVDC/ALU blistr se 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90 nebo 100 tabletami v krabičce. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Žádné zvláštní požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI KRKA Polska Sp.z.o.o., Varšava, Polsko 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) Prenewel 4 mg/1,25 mg: 58/687/07-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 7.11.2007/12.10.2011 10. DATUM REVIZE TEXTU 17.10.2012 14/14