Příloha č. 3 k rozhodnutí o prodloužení registrace č.j.sukls7852/2005 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU SELEGILIN-RATIOPHARM 5mg tablety 2. SLOŽENÍ KVALITATIVNÍ I KVANTITATIVNÍ Jedna tableta obsahuje selegilini hydrochloridum 5 mg. Pomocné látky: monohydrát laktózy. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Tablety. Bílé, ploché, kulaté tablety se zkosenými hranami, na jedné straně s půlící rýhou. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1. Terapeutické indikace Léčba Parkinsonovy choroby. V monoterapii nebo v kombinované terapii s levodopou k léčbě pacientů s idiopatickou Parkinsonovou chorobou nebo parkinsonismem u pacientů, kteří trpí noční a časnou ranní akinezí, wearing-off-symptomatikou a nebo on-off-symptomatikou. Rovněž se užívá při léčbě Alzheimerovy choroby, kde zpomalí zhoršování kognitivních funkcí, i při léčbě senilní demence Alzheimerova typu v mírném a středním stadiu, kde příznivě ovlivňuje kognitivní funkce a poruchy chování. Přípravek je určen k léčbě dospělých nemocných. 4.2. Dávkování a způsob podání Úvodní dávka u dospělých je 5-10 mg selegilin-hydrochloridu (1-2 tablety) denně, buď v monoterapii nebo v kombinaci s levodopou nebo levodopou a inhibitorem periferní dekarboxylázy. Je-li třeba, může být dávka zvýšena na maximální udržovací dávku 10 mg selegilin-hydrochloridu denně. Celková denní dávka se užívá buď najednou v jediné dávce ráno nebo rozdělená do dvou dílčích dávek ráno a v poledne. Tablety mají dělící rýhu a lze je tedy rozdělit. Při kombinaci s levodopou může být dávka levodopy snížena na nejnižší možnou dávku potřebnou ke kontrole symptomů. Délka léčby závisí na průběhu onemocnění a má být určena ošetřujícím lékařem. Tablety se polykají nerozkousané a zapíjejí se trochou tekutiny. 4.3. Kontraindikace Přecitlivělost na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku přípravku. 1/5
Podávání v těhotenství a v období laktace. Současné podávání s inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (např. citalopram, fluoxetin, fluvoxamin, paroxetin), s inhibitory monoaminooxidázy, tricyklickými antidepresivy, petidinem (nebo jinými opioidy) nebo se sumatriptanem a sympatomimetiky. Inhibitory zpětného vychytávání serotoninu mohou být podávány nejdříve za 2 týdny po ukončení léčby selegilinem a jejich podávání musí být ukončeno alespoň týden (alespoň 5 týdnů v případě fluoxetinu) před zahájením léčby selegilinem. Selegilin musí být vysazen alespoň 24 hodin před podáním sumatriptanu. 4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití Při kombinaci s levodopou musí být pamatováno na kontraindikace podávání levodopy. Zvláště pečlivé zvážení poměru přínosu a rizika je nutné u pacientů, u nichž se po několikaměsíční léčbě levodopou projevily příznaky snížené odpovědi na léčbu levodopou (s inhibitory dekarboxylázy nebo bez nich), u pacientů v pokročilém stadiu onemocnění a u pacientů s maligním typem onemocnění. Selegilin potencuje účinky levodopy. Mohou však být potencovány i nežádoucí účinky levodopy, a to zvláště u pacientů užívajících vysoké dávky levodopy. Užívání selegilinu současně s maximálními dávkami levodopy může vyvolat mimovolní pohyby a/nebo agitovanost. Tyto nežádoucí účinky vymizí při snížení dávek levodopy. Při kombinaci levodopy se selegilinem mohou být sníženy dávky levodopy. Při optimálním naplánování kombinované léčby se vyskytuje méně nežádoucích účinků levodopy než při léčbě samotnou levodopou. Zvláštní pozornost je třeba věnovat pacientům s gastroduodenálními vředy, nestabilní hypertenzí, arytmiemi, těžkou anginou pectoris nebo s psychózou. Přípravek obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, vrozeným deficitem laktázy nebo glukózo-galaktózovou malabsorpcí by neměli tento přípravek užívat. 4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Selegilin potencuje účinky levodopy. Proto nesmí být podáván současně s inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (např. citalopramem, fluoxetinem, fluvoxaminem, paroxetinem), neboť může dojít k závažným reakcím (agitovanost, hypertenze, svalové křeče, ataxie,halucinace, projevy afektivní poruchy). To platí i pro inhibitory monoaminooxidázy, při jejichž současném užívání může dojít k výraznému poklesu krevního tlaku, pro opioidní analgetika, jejichž současné užívání se selegilinem může způsobit výrazný vzestup krevního tlaku a oběhové selhání, a pro sumatriptan (viz bod 4.3). Při současném podávání s tricyklickými antidepresivy se mohou objevit výrazné příznaky toxických účinků na CNS (závratě, třes, změny chování, ztráta vědomí, záchvaty křečí, svalová rigidita, někdy spojené s hypertenzí, hypotenzí, pocením). Selegilin by neměl být podáván současně se sympatomimetiky, protože hrozí riziko hypertenze. Současné podávání selegilinu a amantadinu nebo antimuskarinik může vést ke zvýšení nežádoucích účinků popsaných v bodě 4.8. 4.6. Těhotenství a kojení Nebyly provedeny studie účinků selegilinu během těhotenství a laktace u lidí. Nejsou k dispozici dostatečné studie na zvířatech. Selegilin proto nesmí být užíván v těhotenství. 2/5
Jelikož nelze vyloučit možnost, že selegilin přestupuje do mateřského mléka, nesmí být selegilin užíván v období kojení. 4.7. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Přípravek neovlivňuje pozornost, ale vzhledem k typu onemocnění se nedoporučuje řídit motorová vozidla. 4.8. Nežádoucí účinky Monoterapie Pokud se selegilin podává v monoterapii, je obvykle dobře snášen. Gastrointestinální poruchy: sucho v ústech. Poruchy nervového systému: závratě, poruchy spánku. Poruchy jater a žlučových cest: přechodné zvýšení jaterních enzymů ALT a AST, které bylo po přerušení léčby reverzibilní. Srdeční poruchy: bradykardie, supraventrikulární arytmie a AV-blokády. Kombinovaná terapie Na následující, pro levodopu specifické nežádoucí účinky, je nutné pamatovat, je-li selegilin užíván současně s levodopou: bolesti hlavy, poruchy hybnosti, snížení krevního tlaku, nauzea, zvracení, sucho v ústech, ztráta chuti k jídlu, otoky, pocit točení hlavy, vyčerpanost, zvýšení krevního tlaku, anxieta, neklid, psychózy (včetně halucinací a stavů zmatenosti), nespavost, závratě podmíněné poklesem krevního tlaku, srdeční arytmie, zpomalení pulsu a angina pectoris, obtíže při močení, kožní reakce, dýchací obtíže, křeče, leukopenie a trombocytopenie. 4.9. Předávkování Selegilin-hydrochlorid je v těle rychle rozkládán a metabolity jsou rychle vyloučeny. V doporučených dávkách působí selegilin jako selektivní inhibitor MAO-B. Ve vysokých dávkách ztrácí selegilin svoji selektivitu vůči MAO-B a inhibuje i MAO-A. Jako důsledek inhibice MAO-A se mohou vyskytnout bolesti hlavy a hypertenzní krize, a to zvláště při současném příjmu potravy bohaté na tyramin ("cheese effect"). Silná inhibice MAO-B navíc vyvolává zvracení. Vzhledem k interferenci s metabolismem katecholaminů nelze při těžkém předávkování selegilinem vyloučit podráždění CNS. Není známo specifické antidotum. Léčba je symptomatická, pacient musí být sledován po dobu 24-48 hodin. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1. Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Antiparkinsonika, Inhhibitory monoaminooxidázy typu B. Selegilin selektivně inhibuje MAO-B (odpovědná především za rozklad dopaminu) v mozku a rovněž zabraňuje presynaptickému zpětnému vychytávání dopaminu. Vazba selegilinu na MAO-B je ireverzibilní, avšak pro novotvorbu MAO-B klesá její inhibice po 1-2 dnech. Postmortální studie prokázaly, že působení MAO na dopamin a serotonin bylo v mozkové tkáni pacientů s parkinsonismem léčených 10 mg selegilin-hydrochloridu denně po 6 dnů navíc k dlouhodobé léčbě levodopou sníženo o 90 a 65%. Hladiny dopaminu v substantia nigra u 3/5
pacientů s parkinsonismem, kteří byli léčeni selegilinem navíc k léčbě levodopou, byly přibližně o 70% vyšší než u pacientů, kteří neužívali selegilin. Hladiny serotoninu nebyly změněny. Poměr inhibice MAO-B:MAO-A se neměnil při dlouhodobé léčbě. Ačkoliv v postmortálních studiích mohla být prokázána inhibice MAO-A, klinicky významná inhibice intestinální MAO-A vedoucí ke zvýšení citlivosti vůči tyraminu ("cheese effect" s bolestmi hlavy a náhlou hypertenzní krizí) mohla být prokázána pouze při dávkách selegilinhydrochloridu vyšších než 20 mg/den. 5.2. Farmakokinetické vlastnosti Absorpce Selegilin je lipofilní látka, která je u lidí rychle absorbována ze střeva. Maximální sérové koncentrace selegilinu a jeho metabolitů jsou dosaženy za 0,5-2 hodiny po perorálním podání. Distribuce Po podání v terapeutických dávkách je 94% selegilinu vázáno na bílkoviny plazmy. Distribuční objem je až 300 l. Selegilin a jeho metabolity přecházejí přes hematoencefalickou bariéru. Metabolismus Selegilin je metabolizován hlavně v játrech. Podléhá výraznému first-pass efektu. U lidí byly v plazmě, cerebrospinální tekutině a v moči identifikovány 3 hlavní metabolity (demetylselegilin, L-metamfetamin a L-amfetamin). Stereoizomérní konfigurace není metabolismem ovlivněna. Nebyla prokázána žádná in vivo racemizace. Exkrece Plazmatická clearance 14 C-selegilinu je 0,028 ml/s/kg. Celková clearance selegilinu u lidí je 500 l/hod. (střední hodnota). V moči nebyl prokázán nezměněný selegilin. Metabolity jsou převážně (70-85%) vyloučeny močí, malá část stolicí. Během 24 hodin je vyloučeno 30-90%. Exkrece L-metamfetaminu a L-amfetaminu stoupá se zvýšením acidity moči bez ovlivnění klinické odpovědi. 5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Akutní toxicita Akutní toxické rozmezí v pokusech na zvířatech bylo 800-3000krát vyšší než doporučená terapeutická dávka 5-10 mg/den. Chronická toxicita Studie s opakovanou aplikací potkanům a psům neprokázaly žádné toxické působení na orgány. Nebyly pozorovány žádné látkově specifické patologické změny ani symptomy z vysazení. Mutagenní a kancerogenní potenciál V různých in vitro a in vivo testech nebyly prokázány žádné náznaky mutagenního účinku. V dlouhodobých studiích u potkanů a myší se neprojevily žádné známky kancerogenního účinku. Reprodukční toxicita Viz bod 4.6. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1. Seznam pomocných látek 4/5
Monohydrát laktosy, mikrokrystalická celulosa, kukuřičný škrob, povidon 25, kyselina stearová 95%. 6.2. Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3. Doba použitelnosti 3 roky. 6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. 6.5. Druh obalu a velikost balení PVC/PVDC /Al blistr, příbalová informace v jazyce českém, papírová skládačka. Velikost balení: 30, 50 a 100 tablet. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI ratiopharm GmbH, Ulm, Německo. 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 27/525/00-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 18.10.2000 / 30.6.2010 1O. DATUM REVIZE TEXTU 30.6.2010 5/5