Kapitoly. z kardiologie pro praktické lékaře. z obsahu. Péče o děti s vrozenou srdeční vadou. Klinický obraz rilmenidinu

Kapitoly Ročník 3 Číslo 4/211 z kardiologie pro praktické lékaře PODPOŘENO EDUKAČNÍMI GRANTY SPOLEČNOSTÍ TEVA A VALEANT z obsahu Péče o děti s vrozenou srdeční vadou Klinický obraz rilmenidinu Fixní kombinační léčba arteriální hypertenze Přednemocniční péče při podezření na akutní koronární syndrom Léčba statiny v České republice Erektilní dysfunkce a oběhová onemocnění Svatomartinské víno

Optimalizujeme tlak Rilmenidin 1 mg tablety Zkrácená informace o přípravku RILMENIDIN TEVA 1 MG TABLETY Účinná látka: rilmenidinum Indikace: arteriální hypertenze. Kontraindikace: přecitlivělost na rilmenidin nebo pomocné látky, závažná deprese, závažná ledvinná nedostatečnost (clearance kreatininu < 15ml/min). Zvláštní upozornění: nikdy nepřerušujte léčbu najednou, ale snižujte dávkování postupně. Léčba by měla být kontrolována pravidelnými lékařskými prohlídkami u pacientů, kteří v nedávné době prodělali vaskulární příhodu (cévní mozková příhoda, infarkt myokardu). Během léčby by se měl pacient vyvarovat konzumace alkoholu. Těhotenství a kojení: podání přípravku není doporučeno během těhotenství a kojení. Nežádoucí účinky: během kontrolovaných studií byl výskyt nežádoucích účinků srovnatelný s placebem při podání dávky 1 mg jednou denně. Často se vyskytla úzkost, deprese, nespavost, ospalost, palpitace, studené končetiny, otoky, bolest žaludku, suchost v ústech, průjem, zácpa, svědění, vyrážka, svalové křeče, sexuální dysfunkce, astenie, únava při námaze. Interakce: rilmenidin by neměl být používán v případě, když trpíte srdečním selháním léčeným betablokátory. Zvláštní opatrnosti je třeba při současném užití baclofenu, alfa- blokátorů, doxazosinu, amifostinu, imipraminu, glukokortikoidů (kromě hydrokortisonu), mineralokortikoidů, neuroleptik a sedativních léků. Dávkování a způsob podání: doporučená dávka je jedna tableta denně, ráno. Pokud je po jednom měsíci účinek léčby nedostačující, je možno zvýšit dávkování na 2 tablety denně ve dvou rozdělených dávkách (1 tableta ráno a večer) užité na začátku jídla.v případě renální nedostatečnosti, je-li clearance kreatininu vyšší než 15 ml/min, není nutná změna dávkování. Přípravek není doporučen k užití u dětí. Velikost balení: 28, 3, 6, 9 nebo 1 tablet. Na trhu nemusí být přítomny všechny velikosti balení. Držitel rozhodnutí o registraci: Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o., Praha, Česká republika Registrační číslo: 58/836/1-C Datum první registrace/ poslední revize textu: 27.1.21 Před předepsáním léku se seznamte se Souhrnem údajů o přípravku. Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis. Hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o Sokolovská 651/136A, 18 Praha 8, tel.: +42 251 7 11, fax: +42 251 7 11

Kapitoly z kardiologie pro praktické lékaře Kap Kardiol 211; 3 (4): 121 16 REDAKČNÍ RADA Předseda Prof. MUDr. Jaromír Hradec, CSc., 3. interní klinika 1. LF UK a VFN, Praha Členové Prof. MUDr. Renata Cífková, CSc., Centrum kardiovaskulární prevence 1. LF UK a FTN, Praha, II. interní klinika kardiologie a angiologie 1. LF UK a VFN, Praha Prof. MUDr. Richard Češka, CSc., vedoucí Centra preventivní kardiologie, 3. interní klinika 1. LF UK a VFN, Praha MUDr. Otto Herber, praktický lékař, Kralupy nad Vltavou, Ústav všeobecného lékařství 1. LF UK Prof. MUDr. Milan Šamánek, DrSc., vedoucí vědecký pracovník Kardiocentrum, FN v Motole, Praha Vydavatel: Obsah Péče o děti s vrozenou srdeční vadou v České republice... 122 J. Škovránek Klinický obraz rilmenidinu...126 M. Souček Fixní kombinační léčba arteriální hypertenze...131 Pozice fosinopril/hydrochlorothiazid O. Dostál Přednemocniční péče při podezření na akutní koronární syndrom...136 T. Janota Léčba statiny v České republice... 141 J. Hradec, J. Bultas, A. Kmínek Erektilní dysfunkce a oběhová onemocnění...145 M. Vrablík, M. Prusíková Svatomartinské víno...15 Na Moráni 5, 128 Praha 2 IČ: 26158299 Tel.: 224 916 916; fax: 224 922 436 e mail: mt@tribune www.tribune.cz Periodicita: vychází 4 ročně Šéfredaktorka: Bc. Jitka Štěrbová sterbova@tribune.cz Redakce: Mgr. Dagmar Lipovská Grafická úprava a zlom: Zdeněk Staňka, Radka Pojkarová, David Weil 211 MEDICAL TRIBUNE CZ, s. r. o. Žádná část tohoto časopisu nesmí být kopí ro vána ani rozmnožována za účelem dalšího rozšiřo vání v jaké koli formě či jakýmkoli způ so bem bez písemného souhlasu vlastníka autorských práv. Vydavatel nenese odpovědnost za údaje a ná zory autorů jednotlivých článků nebo inzerce. Současně si vyhrazuje právo na drobné stylistické úpravy uveřej ňo vaných příspěvků. Registrováno pod číslem MK ČR E 1877 ISSN 183 7542 Podpořeno edukačními granty společností www.teva.cz Vydáno v Praze dne 8. 11. 211 www.valeant.cz M. Šamánek, Z. Urbanová Kasuistiky Toxická kardiomyopatie, riziko protinádorové léčby... 153 P. Procházka, O. Dostál, A. Linhart Pacientka s ischemickou cévní mozkovou příhodou...156 J. Král Z historie kardiologie Vzpomínka na zachránkyni blue babies...158 F. Houdek Helen Taussigová a Československo (M. Šamánek)... 16 Z literatury: Statiny snižují riziko opakované cévní mozkové choroby u mladých osob /144/ Olivový olej snižuje riziko cévní mozkové příhody /157/ Aterosklerózu měli již staří Egypťané /16/ Na obálce tohoto čísla Nahoře: Vystřižený přední cíp mitrální chlopně postižené akutní endokarditidou s rozsáhlou perforací Dole: Peroperační nález akutní endokarditidy aortální chlopně s vegetacemi Zdroj: z archivu prof. MUDr. Jana Dominika, CSc., a doc. MUDr. Pavla Žáčka, Ph.D., Kardiochirurgická klinika LF UK a FN Hradec Králové

Péče o děti s vrozenou srdeční vadou v České republice Jan Škovránek Dětské kardiocentrum FN v Motole, Praha SOUHRN Vrozené srdeční vady jsou nejčastější vrozenou orgánovou malformací s prevalencí při narození 6,16 na 1 živě narozených. Prognóza dětí s vrozenou srdeční vadou byla velmi špatná až do zahájení činnosti Dětského kardiocentra ve Fakultní nemocnici v Motole v roce 1977. Počty srdečních operací v Dětském kardiocentru rychle stoupaly a pohybují se okolo 44 ročně, což pokrývá potřeby ČR. Chirurgická mortalita v loňském roce klesla na,9 %. Základem diagnostiky je echokardiografie 8 % operací se provádí bez předoperační srdeční katetrizace. Ta se stala především léčebnou metodou. Počet katetrizačních intervencí (balonkové valvulo angioplastiky, uzávěry tepenných dučejí, síňových defektů a jiných komunikací, balonkové atrioseptostomie, radiofrekvenční ablace) dosahuje na 2 za rok. Na výborných výsledcích Dětského kardiocentra ve Fakultní nemocnici v Motole se významně podílí prenatální kardiologie s plošným screeningem vrozených srdečních vad v těhotenství. V loňském roce bylo 43 % všech vrozených srdečních vad a 97 % kritických vrozených srdečních vad rozpoznáno již v těhotenství. Porody dětí se závažnou vrozenou srdeční vadou se z celé ČR soustřeďují do Fakultní nemocnice v Motole v Praze, což umožňuje zahájit specializovanou léčbu ihned po narození. Dětské kardiocentrum Fakultní nemocnice v Motole v Praze se dále zabývá organizací, prevencí a výzkumem na poli srdečních onemocnění u dětí a pregraduální a postgraduální výukou dětské kardiologie a kardiochirurgie. Ve spolupráci s kardiology a kardiochirurgy dospělých se pak dále podílí na péči o dospělé s vrozenou srdeční vadou. (Kap Kardiol 211; 3:122 125) KLÍČOVÁ SLOVA vrozené srdeční vady organizace péče dětské kardiocentrum dětská kardiologie kardiochirurgie srdeční katetrizace prenatální kardiologie Vrozené srdeční vady jsou nejčastější vrozenou orgánovou malformací. Naše rozsáhlá epidemiologická studie, zahrnující veškeré živě narozené děti v letech 198 199 v České republice, ukázala prevalenci vrozených srdečních vad při narození 6,16 na 1 živě narozených. Při porodnosti v ČR nad 1 to znamenalo více než 6 nových případů vrozených srdečních vad ročně. Nyní, díky pokrokům prenatální diagnostiky s ukončováním řady těhotenství pro chromosomální a těžké orgánové malformace, odhadujeme výskyt vrozených srdečních vad u živě narozených na < 5/1 porodů. Prognóza dětí narozených se srdeční vadou byla před zavedením kardiochirurgie velmi špatná. Děti s tzv. kritickou vrozenou srdeční vadou, kterých je asi 35 %, umíraly z 9 % do jednoho roku věku, děti s Fallotovou tetralogií, nyní běžně operované s minimální mortalitou, se jen výjimečně dožívaly dospělosti, ale i jednoduché srdeční vady, jako např. defekt komorového septa, zkracovaly významně život. Eisenmengerův syndrom v důsledku progresivní plicní cévní obstrukční choroby byl běžnou klinickou jednotkou. Ještě v roce 1957 prof. Jonáš ve své Speciální kardiologii píše: vrozené srdeční vady jsou nadmíru zajímavé již po stránce teoretické, neboť příroda tu dává na způsob pokusu možnost studovat činnost oběhového ústrojí za poměrů značně změněných a řešit mnohé problémy oběhové fyziologie... Těžké malformace srdce mají zatím jen malou důležitost pro klinika a zajímají mnohem více patologického anatoma... Nelze popřít, že je mnohdy nesnadné, ba nezřídka i nemožné zjistit zaživa typ malformace. Než vzniklo Dětské kardiocentrum ve FN v Motole, bylo možné u malých dětí řešit jen extrakardiální anomálie 122 KAPITOLY Z KARDIOLOGIE PRO PRAKTICKÉ LÉKAŘE 211;3(4)

(otevřené tepenné dučeje, koarktace aorty) nebo provádět paliativní výkony (spojkové operace u cyanotických vad, bandáž plicnice při velkých levo pravých zkratech s plicní hypertenzí, atrioseptektomie/stomie u transpozice velkých tepen). Korektivní operace v mimotělním oběhu se prováděly jen u větších dětí s jednoduššími vadami. V šedesátých letech při přechodném uvolnění politických poměrů vycestovalo na zahraniční stipendia několik dětských kardiochirurgů a kardiologů. Naději na zlepšení poměrů udusila v srpnu 1968 invaze spřátelených armád. V zahraničí zůstala řada skvělých lékařů. Problém umírání malých dětí s vrozenou srdeční vadou řešilo Ministerstvo zdravotnictví ČSSR fondem 6 milionů Kčs ročně pro korekční srdeční operace v zahraničí, což stačilo v průměru pro šest dětí! Milan Šamánek, byť vyškrtnut z Komunistické strany Československa, nepolevil v úsilí vybudovat v ČR pracoviště, které by bylo schopno problém vrozených srdečních vad skutečně řešit. Povedlo se to v květnu roku 1977, kdy bylo v Praze oficiálně otevřeno nynější Dětské kardiocentrum Fakultní nemocnice v Motole. U zrodu kromě prof. Šamánka stáli primář kardiochirurgického oddělení prof. Hučín a dětská kardioložka prim. Marie Voříšková (obr. 1). Důležité bylo, že vzniku Dětského kardiocentra předcházelo důkladné školení zejména mladých spolupracovníků v zahraničí a vybudování sítě spádových dětských kardiologů, pediatrů a neonatologů, za kterými jsme se stovkami přednášek jezdili do jejich nemocnic. Vznikala organizační struktura, která neformálně platí doposud. Nesmírně důležité bylo jednoduché rozdělení vrozených srdečních vad na kritické (urgentní) a neurgentní. Za kritickou považujeme vadu, projevující se závažnou cyanózou, srdečním selháním nebo oběma symptomy zároveň. Každý lékař, který vyslovil podezření na kritickou vrozenou srdeční vadu, byl povinen dítě po telefonickém upozornění ihned odeslat do Kardiocentra. Neurgentní vady pak byly řešeny cestou neonatolog/pediatr okresní kardiolog krajský kardiolog Dětské kardiocentrum. Počty srdečních operací v Dětském kardiocentru rychle stoupaly a od roku 1988 se ustálily na zhruba 44 ročně (obr. 2), což pokrývá potřeby celé ČR. Počty Obr. 1 Zakladatelé Dětského kardiocentra FN v Motole v Praze. Zleva prof. Hučín, prim. Voříšková a prof. Šamánek J. Škovránek Péče o děti s vrozenou srdeční vadou v České republice Počet 5 4 3 2 1 Obr. 2 Počet kardiochirurgických operací v letech 1977 21 5 5 diagnostických srdečních katetrizací, bez kterých jsme si kardiochirurgii 4 3 vrozených srdečních vad zpočátku nedovedli představit, dosáhly maxima asi 3 ročně již v roce 4 1983 3 a pak začaly klesat (obr. 3). Příčinou poklesu byl 2 mimořádný rozvoj echokardiografie v Dětském kardiocentru. 2 Již koncem osmdesátých let jsme operovali okolo 2 8 % 1 dětí bez předoperační srdeční katetrizace a angiokardiografie. 1 U nás i v zahraničí jsme byli tehdy považováni za šarlatány či kaskadéry, skvělé výsledky však stály za námi. Srdeční katetrizace se stala především metodou léčebnou (obr. 4). K balonkovým septostomiím dle Rashkinda, které Milan Šamánek zavedl již v roce 1967, se Počet Počet Počet 25 3 3 2 25 25 2 2 12, 15 15 1, 1 1 8, 5 5 6, 4, 2,, 1 122 22 1977 198 1983 1986 1989 1992 1995 1998 21 24 27 21 1967 1977 1977 198 198 1973 1983 1983 1979 1986 1986 1989 1989 1985 1992 1992 1995 1995 1991 1998 1998 1997 21 21 24 24 23 27 27 29 21 21 198 8,1 227 258 246 264286 9,7 9,3 9,1 1,3 6,4 1983 6,9 1986 317 334367 432 9,2 7,6 6,5 6,6 1989 452 454 424 8,5 7,5 1992 6,5 345 397 475 456 427 418 439 365 41 44 435 45472 4,8 1995 2,7 1,8 1998,8 1, 1,4 2,1 21 24 438 424 447 437 413 429 2 15 2 1 1 1 5 Roky Obr. 3 Diagnostické BAS srdeční Dilatace katetrizace Uzávěry v letech Ablace1967 21 Počet Počet Počet Počet Počet 1 1 122 122 22 22 227 227 258 258 246 246 264286 264286 317 Katetrizační intervence (1967 21) (N = 3 635) 1967 197 1973 1976 1979 1982 1985 1988 1991 1994 1997 2 23 26 29 1967 1967 1973 1973 317 334367 334367 432 432 452 452 454 454 424 424 1979 1979 1985 1985 397 475 456 427 427 418 418 439 439 1991 1991 365 41 44 435 1997 1997 45472 45472 438 438 424 424 447 447 437 437 413 413 429 429 23 23 1967 1967 197 197 1973 1973 1976 1976 1979 1979 1982 1982 1985 1985 1988 3,2 1988 3,5 1991 1991 1994 1994 1997 1997 2 2 23 23 26 26 29 29,9,6,5,7 1,3,9 1,9 27 29 29,9 21 Obr. 4 Léčebné srdeční katetrizace v letech 1967 21 (BAS = balonková atrioseptostomie; dilatace = balonková dilatace 34, 12, stenóz; uzávěry = uzávěry nežádoucích komunikací; ablace 12, A 32, = radiofrekvenční ablace arytmogenních substrátů) 1, 3,1, 28,8, 26,8, 24,6, 6, 22, 4, 2,4, 18,2, 2, 9,7 9,7 9,3 9,3 9,1 9,1 1,3 1,3 8,1 8,1 6,4 6,4 Roky Roky BAS Dilatace Uzávěry Ablace BAS Dilatace Uzávěry Ablace 6,9 6,9 Katetrizační intervence (1967 21) Katetrizační intervence (1967 21) (N 635) (N = 3 635) 9,2 9,2 7,6 7,6 6,5 6,6 6,5 6,6 8,5 8,5 7,5 7,5 6,5 6,5 397 475 456 4,8 4,8 3,2 3,2 3,5 3,5 2,7 2,7 1,8 1,8,8 1, 365 41 44 435 1,4 2,1 2,1 8, 1,4,9 9,6,5,7 1,3 1,3,9,9 1,9 1,9,9 9 34, 32, 3, 28, 26, 24, 22, 2, 18, 123 B 8 7 6 5 4 3 2 1 8 7 6 5 4 3 2 1

Počet 1 1967 1973 1979 1967 197 1985 1973 1976 1979 1991 1982 1985 1997 1988 1991 23 1994 1997 29 2 23 26 29 v druhé polovině osmdesátých let přidaly balonkové valvuloplastiky a angioplastiky pulmonálních a aortálních 25 Katetrizační intervence (1967 21) stenóz, rekoarktací, stenóz větví plicnice, od devadesátých let 2 (N = 3 635) pak katetrizační uzávěry tepenných dučejí, síňových a některých 15 komorových 12, defektů a jiných nežádoucích komunikací, stentování 1, cévních stenóz včetně nativních 1 koarktací aorty. Nyní se významně zvyšuje počet radiofrekvenčních 5 ablací u arytmií. Letos jen do září jich bylo 8, provedeno 56. 6, Výsledky práce 4,Dětského kardiocentra nejlépe dokumentuje vývoj chirurgické 2, mortality (do 3 dnů po operaci), která asi z 8 % v osmdesátých Roky letech minulého století, (což i tehdy byl BAS výsledek Dilatace odpovídající Uzávěry velkým Ablace specializovaným centrům ve světě) začala v devadesátých letech prudce klesat a nyní se pohybuje mezi 1 2 %, což představuje světovou špičku (obr. 5 a 6). Počet 12, 1, 8, 6, 4, 2,, 1967 197 1973 1976 1979 1982 1985 1988 1991 1994 1997 2 2,7 23 26 29 9,7 9,3 9,1 1,3 198 Obr. 5 Chirurgická 2, (3denní) úmrtnost v letech 198 21 A 8,1 6,4 1983 Počet 15 1 5 6,9 1986 9,2 7,6 9,7 9,3 9,1 1,3 198 A 8,1 6,5 6,6 1989 6,4 1983 8,5 7,5 1992 6,5 1986 4,8 Roky BAS Dilatace Uzávěry Ablace 1995 1998 21 24 27 21 34, Příčin těchto skvělých výsledků je celá řada. Je to samotná struktura Dětského kardiocentra jako jediného 32, 3, integrovaného 28, kardiologicko kardiochirurgického pracoviště 26, s celostátní působností, úzká spolupráce s dětskými 24,kardiology a neonatology mimo Dětské kardiocentrum, včasná a přesná neinvazivní a invazivní diagnostika, 22, 2, tým zkušených, výborných kardiochirurgů, kvalita bezprostřední 16, pooperační i dlouhodobé pooperační péče 18, a 14, v neposlední řadě i prenatální kardiologie. S tou jsme 12, jako jedni z prvních ve světě začínali již v osmdesátých 1, letech minulého století. Od té doby jsme vyškolili stovky 6,gynekologů a dětských kardiologů a screening vroze 8, ných 4, srdečních vad u plodů je nedílnou součástí prenatálního 2, ultrazvukového vyšetření v celé ČR. Záchytnost, fetálních 2,5 3,5vrozených 4,5 5,5 srdečních vad 7,5 stále 8,5 stoupá. 9,5 1,5 V loňském roce již bylo prenatálně zjištěno 43 % všech vrozených srdečních vad a neuvěřitelných 97 % kritických vrozených srdečních vad (obr. 7). Zhruba u poloviny z nich se rodiče rozhodnou pro ukončení těhotenství, především v případech, kde se vada sdružila ještě s chromosomální aberací nebo s postižením dalších orgánů. Tím významně klesají počty dětí narozených s kritickou srdeční vadou s významnými etickými i finančními dopady. Ještě důležitějšími a jednoznačně pozitivními důsledky stanovení prenatální diagnózy kritické vrozené srdeční vady je možnost centralizace všech matek rodících dítě s kritickou vrozenou srdeční vadou ve Fakultní nemocnici 6,9 9,2 3,2 3,5 7,6 6,5 6,6 1989 2,7 1,8 8,5 7,5 1992,8 1, 6,5 1,4 2,1 4,8 3,2 3,5 1995 1,8 1998,8 1, 1,4 2,1 21,9,6,5,7 1,3,9 1,9,9,6,5,7 1,3,9 24 27,9 1,9 21 B,9 6, 1 4, 1986 1993 2 21 2, 8 133 356 jakákoli VSV kritická VSV prenatálně diagnostikovaná živě VSV, narození 7 117 153 6 5 34, 4 A 32, 43 B% 3 2 3, 28, 26, 97 % 24, 1 22, 2, 1986 1993 2 18, 21 34, 32, 3, 28, 26, 24, 22, 2, 18, 16, 14, 12, 1, 8, 6, 4, 2,, 2,5 3,5 4,5 5,5 6,5 7,5 8,5 9,5 1,5 jakákoli VSV kritická VSV prenatálně diagnostikovaná VSV 34, 32, 3, 28, 26, 24, 22, 2, 18, 16, 14, 12, 1, 8, 6, 4, 2,, 6,5 2,5 3,5 4,5 5,5 6,5 7,5 8,5 9,5 1,5 198 6,4 1983 6 1986 6,5 6,6 1989 1992 Obr. 6 Databáze Evropské asociace kardiothorakálních chirurgů (EACTS) operace vrozených srdečních vad v participujících centrech z celého světa v roce 21. Na ose x průměrná komplexnost operované vady, na ose y chirurgická mortalita. Velikost kroužků je úměrná ročnímu počtu operací. Červený kroužek data Dětského kardiocentra FN v Motole. A) všechny srdeční operace; B) jen operace v novorozeneckém věku. Umístění pracoviště v pravém dolním kvadrantu představuje výborné výsledky. V části A (všechny operace) jsou jen čtyři pracoviště se stejnou či nižší mortalitou při stejné či vyšší komplexnosti vad jako v Dětském kardiocentru (z toho tři s malým počtem výkonů a tedy chybou malých čísel). U složitých operací novorozenců (B) existují jen tři pracoviště s lepšími výsledky a vyšší komplexností operovaných vad, z toho jedno s nehodnotitelným malým počtem výkonů. v Motole s okamžitým zahájením adekvátní specializované péče. S novorozenci s kritickou hypoxémií, těžkým srdečním či dokonce multi orgánovým selháním, se již nyní setkáváme výjimečně, což se pak projevuje ve výborných výsledcích operačních i katetrizačních intervencí. Již v osmdesátých letech minulého století se Dětské kardiocentrum Fakultní nemocnice v Motole stalo školicím pracovištěm pro kardiology a kardiochirurgy ze zemí RVHP. Děti z těchto států, ale také z některých arabských a afrických zemí a Kuby, u nás byly operovány. V Havaně (obr. 8) jsme vybudovali moderní kardiocentrum pro 6,5 4,8 3,2 3,5 1995 2,7 1,8 1998,8 1, 1,4 2,1,9,6,5,7 1,3 34, 32, 3, 28, 26, 24, 22, 2, 18, 16, 14, 12, 1, 8, 6, 4, 34, 32, 3, 28, 26, 24, 22, 2, 18, 16, 14, 12, 1, 8, 6, 4, 2,,, 2,5 3,5 4,5 5,5 6,5 7,5 8,5 9,5 1,5 2,5 3,5 4,5 5,5 6,5 7,5 8,5 9,5 1,5 B 21 24 27,9 1,9,9 21 16, 14, 12, 1, 8, 6, 4, 2,, 2,5 3,5 4,5 124 KAPITOLY Z KARDIOLOGIE PRO PRAKTICKÉ LÉKAŘE 211;3(4)

29 29 21,9 8 7 6 5 4 3 2 1 133 356 živě narození 117 153 1986 1993 2 21 jakákoli VSV kritická VSV prenatálně diagnostikovaná VSV 43 % 97 % Obr. 7 Prenatální záchytnost vrozených srdečních vad v ČR v letech 1986 21. Zelená křivka ukazuje vývoj porodnosti. Modré sloupce očekávaný počet dětí narozených s jakoukoli vrozenou srdeční vadou, oranžové sloupce počty kritických vrozených srdečních vad a červené sloupce představují děti s prenatálně rozpoznanou vesměs závažnou vrozenou srdeční vadou. Obr. 9 Dr. Viktor Tomek (vpravo) při vyšetřování pacientky v irácké Basře Ve spolupráci s kardiology a kardiochirurgy dospělých se pak dále podílí na péči o dospělé s vrozenými srdečními vadami. B 34, 32, 3, 28, 26, 24, 22, 2, 18, 16, 14, 12, 1, 8, 6, 4, 2,, 2,5 3,5 4,5 5,5 7,5 8,5 9,5 1,5 Obr. 8 Prof. Šamánek s Fidelem Castrem v Havaně děti, které bylo výkladní skříní Castrova režimu pro země Latinské a Jižní Ameriky. V posledních letech v rámci humanitární pomoci ČR zajišťuje Dětské kardio centrum operace dětí s vrozenými srdečními vadami z Kosova, Iráku (obr. 9), Pákistánu, Afghánistánu, Kambodže a Libye (projekt MEDEVAC). Vedle vlastní diagnostické a léčebné činnosti se Dětské kardiocentrum zabývá organizací, prevencí a výzkumem srdečních onemocnění u dětí a pregraduální a postgraduální výukou dětské kardiologie a 6,5 kardiochirurgie. Obr. 1 Slavnostní otevírání rekonstruovaného Dětského kardiocentra 24. 6. 211. Paní Livia Klausová s prof. Šamánkem a prim. Škovránkem (fotografie použita s laskavým svolením FN v Motole) Jsme velmi rádi, že se nám podařilo udržet skvělé výsledky a pokrýt potřeby celé České republiky i v uplynulých nelehkých letech, kdy jsme po dobu rekonstrukce dětské části Fakultní nemocnice v Motole pracovali v omezených a nevyhovujících prostorách dospělé části Fakultní nemocnice. Nové Dětské kardiocentrum (obr. 1) má nyní všechny předpoklady k dalšímu rozvoji k plné spokojenosti našich malých pacientů a jejich rodin, jejichž osud se za dobu existence Dětského kardiocentra tak dramaticky změnil. MUDr. Jan Škovránek, CSc. Promoval v roce 1972 na Fakultě dětského lékařství (nyní 2. LF UK) a nastoupil na dětské oddělení nemocnice na Kladně. Od roku 1973 pracoval ve FN v Motole v Kardiopulmonální laboratoři, která se stala roku 1977 základem Dětského kardiocentra, které od roku 23 vede. Má atestaci z pediatrie a dětské kardiologie. ADRESA PRO KORESPONDENCI MUDr. Jan Škovránek, CSc. Dětské kardiocentrum FN v Motole, V Úvalu 84, 15 6 Praha 5, e mail: jan.skovranek@lfmotol.cuni.cz J. Škovránek Péče o děti s vrozenou srdeční vadou v České republice 125

Klinický obraz rilmenidinu Miroslav Souček II. interní klinika FN u sv. Anny a LF MU, Brno SOUHRN Rilmenidin je antihypertenzivum ze skupiny agonistů imidazolinových receptorů. Podstatou jeho mechanismu účinku je výrazné snížení kardiální a renální sympatické baroreflexní odpovědi na úrovni imidazolinových receptorů I 1 s následným snížením aktivity sympatického nervového systému. Účinnost a snášenlivost rilmenidinu byly prokázány v randomizovaných srovnávacích studiích u starších pacientů, hypertoniků s diabetem a metabolickým syndromem i u pacientů s renálním selháním. Indikací pro podávání rilmenidinu je léčba esenciální hypertenze u dospělých pacientů všech věkových kategorií. Doporučená dávka je 1 mg denně (ráno). (Kap Kardiol 211; 3: 126 13) KLÍČOVÁ SLOVA sympatický nervový systém receptory I 1 esenciální hypertenze rilmenidin Mechanismus účinku rilmenidinu Základním mechanismem účinku rilmenidinu je výrazné snížení kardiální a renální sympatické baroreflexní odpovědi na úrovni imidazolinových receptorů I 1 uložených v nucleus reticularis lateralis a v ledvinách. Výsledkem toho je fyziologické snížení aktivity sympatického nervového systému ovlivňující řadu cílových orgánů a systémů zapojených do regulace krevního tlaku. Snížení aktivity sympatiku ovlivňuje příznivě nejen kardiovaskulární systém, ale i metabolické rizikové faktory, a tím snižuje kardiovaskulární riziko léčených pacientů. Rilmenidin zasahuje do okamžité (neurální) i pomalé (renální) regulace krevního tlaku, bez nepříznivého vlivu na další funkce organismu. Zatímco většina antihypertenziv ovlivňuje pouze jeden z orgánů či systémů regulujících krevní tlak, rilmenidin působí současně ve dvou hlavních orgánech regulace krevního tlaku v mozkovém kmeni i v ledvinách. Okamžitý účinek je zprostředkován přes imidazolinové receptory I 1 v mozkovém kmeni (snížením zvýšené aktivity sympatiku) a je zesilován postupným a dlouhodobým účinkem v ledvinách (omezením retence vody a Na + ). Centrálním snížením tonu sympatického nervového systému v oblasti nucleus reticularis lateralis (v mozkovém kmeni) rilmenidinem dochází zároveň ke: snížení periferní cévní rezistence, snížení reabsorpce Na +, úpravě baroreflexní senzitivity, regulaci tepové frekvence, snížení plazmatické sekrece reninu. Na rozdíl od agonistů α 2 adrenergních receptorů má rilmenidin nejen spolehlivý antihypertenzní účinek, ale především výbornou snášenlivost bez centrálních nežádoucích účinků (obr. 1) Farmakodynamické vlastnosti Selektivita vazby rilmenidinu k imidazolinovým receptorům I 1 byla ověřována ve vazebných studiích na různých typech látek, které se vážou na membránové receptory. Selektivita byla určena stanovením poměru jeho afinity k imidazolinovým receptorům I 1 a k α 2 adrenergním receptorům (obr. 2) a dále porovnáním této hodnoty s odpovídajícím poměrem clonidinu a guanfacinu. Rilmenidin ukázal 2,5krát selektivnější vazbu než clonidin a 3,5krát než guanfacin. 1,2 Účinek léčby rilmenidinem na funkce endotelu a destiček sledovala slovenská studie. 3 Bylo pozorováno snížení plazmatické koncentrace von Willebrandova faktoru (p <,5), snížení agregace destiček bylo evidentní již po týdnu léčby, zejména však po jednom a třech měsících podávání rilmenidinu. Farmakokinetické vlastnosti Po perorálním podání se rilmenidin rychle a téměř úplně vstřebává. Biologická dostupnost je 1% a není ovlivněna potravou. Antihypertenzní účinek nastupuje také poměrně rychle, byl pozorován jednu hodinu po perorální aplikaci jednorázové dávky 1 mg. Tento účinek přetrvává 126 KAPITOLY Z KARDIOLOGIE PRO PRAKTICKÉ LÉKAŘE 211;3(4)

α methyldopa, guanfacin α adrenoreceptory Slinné žlázy Sucho v ústech S Nucleus coeruleus Sedace Obr. 1 Účinky centrálně působících léčiv 1 12 hodin po dávce 1 mg, 14 17 hodin po dávce 2 mg a 17 2 hodin po 3 mg rilmenidinu. Rilmenidin se velmi slabě váže na plazmatické bílkoviny (< 11 %; 7,5 % na albumin a 3,5 % na kyselý α 1 glykoprotein). Distribuční objem činí 5 7 l/kg. V organismu rilmenidin nepodléhá first pass metabolismu, v játrech se biotransformuje pouze asi 5 % podané dávky na neúčinné metabolity (hydrolýzou a/nebo oxidací oxazolinového jádra). Rilmenidin je primárně eliminován v nezměněné formě močí, 52 93 % dávky je vyloučeno renálně. Renální clearance se pohybuje v rozmezí 297 33 ml/min, celková clearance je vyšší (45 475 ml/min). Méně než 1 % dávky rilmenidinu je vylučováno do stolice. Biologický poločas eliminace rilmenidinu dosahuje 8,5 hodiny. Rilmenidin je z organismu odstranitelný dialýzou. U pacientů se závažným poškozením renálních funkcí dochází k prodloužení biologického poločasu eliminace a snížení renální clearance. Není známo, zda rilmenidin přechází do mateřského mléka. Přípravek α methyldopa clonidin moxonidin NTS clonidin NS Cévy TK RVLM inhibice aktivity sympatiku inhibice uvolňování noradrenalinu moxonidin imidazolinové receptory I 1 S snížení vazokonstrikce Afinita Obr. 2 Afinita centrálních antihypertenziv k α 2 adrenoreceptorům a imidazolinovým receptorům I 1 α 2 α 2 > I 1 I 1 > α 2 >> I 1 Klinické zkušenosti Klinické zkušenosti v léčbě hypertenze Rilmenidin byl zkoumán v rámci mnoha studií u pacientů s mírnou a středně těžkou esenciální hypertenzí. K prokázání jeho antihypertenzní účinnosti bylo provedeno několik dvojitě slepých studií porovnávajících jeho účinek s placebem. U mírné až středně těžké hypertenze prokázal rilmenidin schopnost normalizovat krevní tlak u více než 6 % hypertoniků. Pro většinu hypertenzních pacientů se ukázala být dostatečně účinná dávka 1 mg/den. V rámci randomizované studie bylo 126 hypertoniků rozděleno do dvou skupin podle hodnoty diastolického krevního tlaku: mírná hypertenze (95 14 mm Hg) a středně závažná hypertenze (15 115 mm Hg). U obou skupin pacientů snížil rilmenidin v porovnání s placebem významně systolický i diastolický krevní tlak. Počet responderů a pacientů s normalizovanou hodnotou krevního tlaku byl oproti placebu v obou skupinách významně vyšší. Všechny dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie s rilmenidinem prokázaly významné snížení jak systolického (stk), tak diastolického (dtk) krevního tlaku. Účinky rilmenidinu byly rovněž ověřeny v podmínkách běžné klinické praxe ve studii zahrnující více než 18 pacientů s hypertenzí. V rámci této farmakoepidemiologické studie normalizoval rilmenidin krevní tlak u 83 % pacientů. Bylo prokázáno, že rilmenidin je účinný bez ohledu na pacientův zdravotní profil a věk. Pokles hodnot systolického a diastolického krevního tlaku činil u mladých i starších hypertoniků 28 mm Hg, resp. 19 mm Hg. Řada studií prokázala, že účinnost rilmenidinu je z hlediska normalizace krevního tlaku srovnatelná s referenčními antihypertenzivy ze skupiny diuretik, beta blokátorů, inhibitorů ACE či blokátorů kalciových kanálů. Účinnost a snášenlivost rilmenidinu v dávce 1 2 mg/den v porovnání s hydrochlorothiazidem v dávce 25 5 mg/den byly vyhodnoceny v kontrolované, dvojitě zaslepené studii u pacientů s mírnou a středně těžkou esenciální hypertenzí. Antihypertenzní účinnost byla v obou skupinách srovnatelná, avšak na rozdíl od pacientů užívajících hydrochlorothiazid se ve skupině léčené rilmenidinem neobjevily změny v sérových hodnotách iontů. U 9 pacientů s mírnou a středně těžkou esenciální hypertenzí byla provedena multicentrická dvojitě zaslepená studie s dobou sledování osm týdnů. Byl porovnán účinek rilmenidinu v dávce 1 2 mg/den a atenololu 5 1 mg/den. Po osmi týdnech terapie byl počet normalizovaných pacientů 66 %, resp. 65 %. Tepová frekvence zůstala při léčbě rilmenidinem stabilní, zatímco u atenololu došlo k jejímu signifikantnímu snížení. Účinnost a snášenlivost byla rovněž porovnána s inhibitorem ACE captoprilem. V průběhu osmitýdenní randomizované dvojitě zaslepené studie došlo při podávání rilmenidinu v dávce 1 2 mg/den a captoprilu M. Souček Klinický obraz rilmenidinu 127

v dávce 5 1 mg/den k významnému a srovnatelnému snížení krevního tlaku. Tyto závěry potvrzuje také šestiměsíční studie, která porovnávala účinnost rilmenidinu a captoprilu u diabetiků 2. typu. Ve čtyřměsíční dvojitě zaslepené, randomizované studii s paralelními skupinami zahrnujícími 52 hypertoniků s mírnou a středně těžkou esenciální hypertenzí a metabolickým syndromem byla u rilmenidinu v dávce 1 2 mg/den prokázána účinnost srovnatelná s amlodipinem v dávce 5 1 mg/den ve smyslu jak snížení krevního tlaku, tak i jeho normalizace. Dlouhodobá antihypertenzní účinnost rilmenidinu Za účelem prokázání dlouhodobé účinnosti rilmenidinu byla provedena celá řada klinických studií. Bylo zjištěno, že jde o antihypertenzivum poskytující dlouhodobou kontrolu hypertenze a nedochází u něj k poklesu účinnosti. Rilmenidin užívalo po dobu 12 měsíců 317 hypertoniků, 69 % s mírnou a 31 % se středně těžkou hypertenzí. V průběhu 12 měsíců významně poklesly hodnoty stk i dtk měřené vleže i vstoje o 25 mm Hg, resp. o 17 mm Hg. Normotenze byla během šesti měsíců léčby dosažena celkem u 8 % pacientů, a po 12 měsících léčby dokonce u 84 % pacientů. Asi 6 % z 227 normotenzních pacientů užívalo ve 12. měsíci léčby rilmenidin v dávce 1 mg/den. Bylo zjištěno, že podávání rilmenidinu poskytuje dlouhodobou kontrolu hypertenze a nedochází u něj k poklesu účinnosti. Klinické zkušenosti v léčbě hypertrofie levé komory srdeční Při léčbě rilmenidinem dochází k významné redukci hmotnosti levé komory, která se statisticky nijak neliší od redukce dosažené pomocí ostatních antihypertenziv. Navíc bylo u pacientů s počáteční diastolickou dysfunkcí zaznamenáno zlepšení funkce levé komory. První studie s rilmenidinem u hypertoniků s hypertrofií levé komory přinesla velmi zajímavé výsledky ve smyslu snížení indexu hmotnosti levé komory. Po jednom roce léčby došlo k významnému poklesu tohoto indexu o 14 %. Regrese hypertrofie levé komory byla doprovázena současným zlepšením kontroly krevního tlaku, diastolické funkce i arteriální compliance. Pokles indexu hmotnosti levé komory byl rovněž potvrzen kontrolovanou, dvojitě zaslepenou studií s nifedipinem. Ve studii zahrnující 219 hypertoniků potvrdil rilmenidin svou schopnost redukovat hypertrofii levé komory. Cílem studie bylo vyhodnotit účinek monoterapie rilmenidinem (1 2 mg/den) na hypertrofii levé komory u 219 pacientů s mírnou až středně těžkou hypertenzí, analyzovat vztah mezi změnou krevního tlaku a redukcí hypertrofie levé komory a zhodnotit účinek rilmenidinu na diastolickou funkci. Léčba rilmenidinem signifikantně zredukovala hypertrofii levé komory o 16,4 % a signifikantně zlepšila diastolickou funkci srdeční komory. Obdobný účinek byl pozorován ve studii VERITAS, která ukázala, že rilmenidin v průměrné dávce 1,42 mg významně snížil krevní tlak i po dvou letech léčby (z výchozího 163 ± 1/1 ± 5 mm Hg na 136 ± 1/84 ± 7 mm Hg). U 188 pacientů s hypertrofií levé komory při vstupu do studie došlo zároveň k významnému snížení indexu hmotnosti levé komory (p <,1). Klinické zkušenosti u pacientů s hypertenzí a diabetes mellitus Rilmenidin díky snižování nadměrné aktivity sympatiku nabízí hypertonikům s diabetem 2. typu antihypertenzní účinnost s řadou dalších příznivých účinků. U hypertoniků s diabetem 2. typu normalizuje systolický a diastolický krevní tlak ve stejném rozsahu jako captopril. Léčba rilmenidinem a captoprilem významně snižovala systolický i diastolický krevní tlak. Snížení hodnot se mezi skupinami statisticky nelišilo. U pacientů nebyly zaznamenány žádné změny laboratorních hodnot. V obou sledovaných skupinách došlo navíc ke snížení mikroalbuminurie. Snížení mikroalbuminurie při léčbě rilmenidinem je srovnatelné jako při léčbě captoprilem. Retrospektivní analýza 2 738 pacientů s hypertenzí a diabetes mellitus potvrdila u těchto pacientů spolehlivou antihypertenzní účinnost rilmenidinu. V průběhu 12měsíční léčby rilmenidinem došlo rovněž k příznivému ovlivnění glykémie nalačno (z výchozích 7,2 ± 1,8 mmol/l na 6,8 ± 1,7 mmol/l na konci sledování) a plazmatických koncentrací triglyceridů (z 1,76 ±,82 mmol/l na 1,63 ±,72 mmol/l). Klinické zkušenosti u pacientů s hypertenzí a dyslipidémií Rilmenidin je ve vztahu k lipidovému metabolismu neutrální nebo má v porovnání s ostatními antihypertenzivy na metabolismus lipidů naznačený pozitivní vliv. V kontrolované studii proti atenololu vykázal rilmenidin pozitivní vliv na parametry lipidového metabolismu. Hodnoty lipidů na začátku a po osmi týdnech léčby se vzájemně liší. Koncentrace celkového cholesterolu se při podávání rilmenidinu statisticky nevýznamně snížila. Lipo proteinové frakce se v každé skupině chovaly odlišně: ve skupině atenololu poklesla koncentrace HDL cholesterolu (p <,1), zatímco ve skupině léčené rilmenidinem poklesla koncentrace LDL cholesterolu (p <,3). Klinické zkušenosti v léčbě metabolického syndromu Snižování nadměrné aktivity sympatiku přináší výhody i v léčbě pacientů s metabolickým syndromem. Randomizovaná, dvojitě zaslepená, kontrolovaná studie s rilmenidinem a amlodipinem byla zaměřena kromě účinků rilmenidinu na krevní tlak i na inzulinovou rezistenci a parametry trombogeneze. Do sledované skupiny bylo 128 KAPITOLY Z KARDIOLOGIE PRO PRAKTICKÉ LÉKAŘE 211;3(4)

na období čtyř měsíců zařazeno 47 obézních hypertoniků s hypertriglyceridémií ( 2,3 mmol/l) a sníženou glukózovou tolerancí. Po čtyřech měsících léčby byla ve skupině s rilmenidinem v porovnání s amlodipinovou skupinou po zátěži glukózou ve 12. minutě orálního glukózového tolerančního testu výrazně snížena glykémie (o,81 mmol/l). Ve skupině léčené rilmenidinem došlo ve srovnání se skupinou léčenou amlodipinem k většímu poklesu PAI 1 (o 25 % vs. 3 %), přičemž aktivita anti genu PAI 1 byla snížena jen ve skupině s rilmenidinem. Ke snížení hodnot fibrinogenu a antigenu t PA došlo statisticky nevýznamně v obou skupinách. Účinek rilmenidinu na funkci endotelu a trombocytů hodnotila rovněž studie u dosud neléčených pacientů s esenciální hypertenzí. Po třech měsících léčby byl prokázán významný pokles plazmatické koncentrace von Willebrandova faktoru (p <,5) ukazatele zlepšení funkce endotelu, snížení spontánní agregability destiček (p <,5) a plazmatických koncentrací β tromboglobulinu ukazatele snížení aktivace destiček. 3 V České republice a Slovenské republice proběhla studie, která sledovala účinek rilmenidinu na krevní tlak u pacientů s metabolickým syndromem ve srovnání s isradipinem. Celkem 42 pacientů bylo léčeno rilmenidinem, 42 pacientů isradipinem. Pokles systolického i diastolického krevního tlaku byl signifikantní v obou skupinách (stk o 16, ± 17,2 mm Hg a 15, ± 13, mm Hg; dtk o 9, ± 9,4 mm Hg a 9, ± 8,7 mm Hg). Léčba neovlivnila hodnoty lipidového spektra ani glukózy, včetně inzulinové senzitivity. Studie prokázala, že léčba hypertenze rilmenidinem u pacientů s metabolickým syndromem je srovnatelná s isradipinem, je metabolicky neutrální a je dobře tolerována. 4 Klinické zkušenosti u pacientů s porušenou renální funkcí Při podávání rilmenidinu nedochází k jeho akumulaci v organismu. Může být proto předepisován i pacientům s renálním selháním, pokud je clearance kreatininu > 15 ml/min. Rilmenidin se z organismu primárně vylučuje močí. Jeho eliminace tak přímo souvisí se stupněm selhání ledvin. Prodloužení biologického poločasu eliminace u těchto pacientů sice zvyšuje plateau plazmatické koncentrace, farmakokinetický rovnovážný stav však není narušen. Nejsou proto k dispozici důkazy o akumulaci léčiva v organismu nebo projevech nesnášenlivosti léčby. Rebound fenomén Rilmenidin se selektivně váže na imidazolinové receptory I 1 a jen minimálně na α 2 adrenergní receptory. Díky této preferenční vazbě se rilmenidin vyznačuje vysokou bezpečností i absencí rebound fenoménu. Ve dvou kontrolovaných studiích byly po ukončení léčby rilmenidinem sledovány kardiovaskulární parametry: jedna ze studií srovnávala rilmenidin s atenololem, druhá rilmenidin s clonidinem. Ani v jedné z těchto studií se průměrné hodnoty krevního tlaku a tepové frekvence po ukončení léčby rilmenidinem významně nelišily od hodnot naměřených v referenčním období před zahájením léčby. Snášenlivost a nežádoucí účinky Díky selektivní vazbě na imidazolinové receptory I 1 nabízí rilmenidin dobrou snášenlivost léčby vyjádřenou mnohem nižším výskytem centrálních nežádoucích účinků pozorovaných u starší generace centrálních antihypertenziv. Výskyt ospalosti a pocitu sucha v ústech se u rilmenidinu neliší od placeba a je v porovnání s clonidinem významně nižší. Z více než 18 pacientů léčených rilmenidinem přerušilo léčbu během jednoho roku pouze,7 % pacientů, a to kvůli ospalosti nebo pocitu sucha v ústech. Je zajímavé, že tyto dva nejčastěji se vyskytující nežádoucí účinky nahlásilo ve skupině s monoterapií 5,2 % (únava) a 5,4 % (pocit sucha v ústech) pacientů a ve skupině s kombinovanou terapií 8,3 % (únava) a 6,8 % (pocit sucha v ústech) pacientů. Účinnost a snášenlivost rilmenidinu byly široce prokázány v randomizovaných srovnávacích studiích u starších pacientů, hypertoniků s diabetem a metabolickým syndromem i u pacientů s renálním selháním. Navíc byla výborná snášenlivost ve smyslu výskytu nežádoucích účinků i změn laboratorních parametrů potvrzena v rozsáhlé otevřené multicentrické studii, zahrnující více než 18 pacientů bez ohledu na přidružené rizikové faktory. V České republice a Slovenské republice byly s rilmenidinem provedeny dvě klinické studie IV. fáze. Do obou studií bylo zařazeno celkem 47 pacientů s mírnou až středně těžkou hypertenzí. V obou studiích došlo k významnému poklesu krevního tlaku, normálních hodnot (< 14/9 mm Hg) bylo dosaženo u 69 %, resp. 56 % pacientů. V obou studiích byl rovněž pozorován mírný, ale statisticky významný pokles tepové frekvence (ze 75, resp. 74 na 71 tepů/min; p <,5). Rovněž snášenlivost rilmenidinu byla v obou studiích velmi dobrá. 5 Při dávkování jedenkrát denně byla prokázána 24hodinová účinnost rilmenidinu v kontrole systolického i diastolického tlaku vleže i vstoje. Příjem potravy neovlivňuje biologickou dostupnost rilmenidinu, je možné jej užívat kdykoli, přičemž dosažená plazmatická koncentrace i účinnost jsou srovnatelné. Byla prokázána srovnatelná účinnost s centrálně působícími antihypertenzivy první generace, ale bez výskytu typických nežádoucích účinků. Jeho účinnost je srovnatelná s ostatními antihypertenzivy první volby. Je možno jej s těmito antihypertenzivy kombinovat, nejvýhodnější kombinace se zdá s diuretiky a inhibitory ACE. Vzhledem k příznivé metabolické neutralitě je s výhodou využíván u hypertoniků s přidruženými chorobami. Další výhodou je dlouhodobý antihypertenzní účinek rilmenidinu. M. Souček Klinický obraz rilmenidinu 129

Z praktického hlediska je výhodou snadná titrace cílové dávky. Ve většině případu stačí ranní dávka 1 mg. Indikace Jasnou indikací podávání rilmenidinu je léčba esenciální hypertenze u dospělých pacientů všech věkových kategorií. Rilmenidin je možné používat nejen u nekomplikované hypertenze, ale vzhledem k jeho vlastnostem (metabolické neutralitě) a významnému antihypertenznímu účinku jej lze s výhodou použít u hypertenze s přidruženými onemocněními s diabetes mellitus, metabolickým syndromem, dyslipidémií, hypertrofií levé komory srdeční a u pacientů s renální insuficiencí. Podle současných českých i evropských doporučení pro hypertenzi je vhodné podávat rilmenidin jako součást kombinační léčby. Nežádoucí účinky Jak je uvedeno výše, u rilmenidinu se prakticky nevyskytují nežádoucí účinky první generace centrálně působících antihypertenziv (sedace, sucho v ústech, rebound fenomén, zácpa). Příznivý profil nežádoucích účinků byl ověřen ve farmakoepidemiologickém sledování, které zároveň potvrdilo, že rilmenidin neovlivňuje metabolické ani biochemické parametry. V dávce 1 mg podávané jednou denně během kontrolovaných studií byl výskyt nežádoucích účinků srovnatelný s placebem. V dávce 2 mg rilmenidinu na den prokázaly srovnávací studie s clonidinem (,15,3 mg/den) nebo α methyldopou (5 1 mg/den), že výskyt nežádoucích účinků byl signifikantně nižší u rilmenidinu než u clonidinu nebo α methyldopy. Nežádoucí účinky jsou při doporučeném dávkování vzácné, mírné a dočasné: astenie, palpitace, nespavost, ospalost, únava při námaze, epigastrická bolest, sucho v ústech, diarea, kožní vyrážka, ve výjimečných případech LITERATURA 1. Souček M, Vnoučková K. Rilmenidium. Remedia 24;14:282 289. 2. Souček M. Pozice blokátorů imidazolinových receptorů v léčbě hypertenze. Remedia 29;19:153 157. 3. Remková A, Kratochvíľová H. Effect of the new centrally acting antihypertensive agent rilmenidine on endothelial and platelet function in essential hypertension. J Hum Hypertens 22;16:549 555 studené končetiny, ortostatická hypotenze, sexuální poruchy, úzkost, deprese, svědění, edém, křeče, nausea, obstipace a návaly horka. Kontraindikace Podávání rilmenidinu je kontraindikováno při přecitlivělosti na účinnou látku nebo pomocné látky obsažené v přípravku. Rilmenidin rovněž nesmějí užívat pacienti s těžkou depresí, těžkou ledvinnou nedostatečností s clearance kreatininu < 15 ml/min (vzhledem k nedostatku dostupných informací) a gravidní a kojící ženy. Lékové interakce Rilmenidin se nemá užívat současně s inhibitory monoaminoxidázy. Tricyklická antidepresiva by měla být užívána obezřetně, protože antihypertenzní účinek rilmenidinu může být částečně antagonizován. Vzhledem k tomu, že nebyly pozorovány interakce s jinými léčivy, může být rilmenidin současně používán s perorálními antidiabetiky, inzulinem, hypourikemiky, hypolipidemiky, digoxinem, antiarytmiky, antikoagulancii, analgetiky, antiflogistiky, jinými antihypertenzivy (zvláště diuretiky a dihydralazinem, ale i beta blokátory, blokátory kalciových kanálů a inhibitory ACE). Dávkování a způsob podávání Doporučené dávkování je 1 mg denně (1 tableta) užitá ráno v jedné dávce. Je-li po jednom měsíci účinek léčby nedostačující, dávkování lze zvýšit na 2 mg denně rozdělené do dvou dávek (1 mg ráno a 1 mg večer) užitých na začátku jídla. Vzhledem k dobré snášenlivosti může být rilmenidin předepisován starším hypertonikům a hypertonikům s diabetes mellitus. V případě ledvinné nedostatečnosti, je li clearance kreatininu > 15 ml/min, není nutná změna dávkování. Léčba by měla být dlouhodobá. 4. Widimský J, Sirotiaková. Efficacy and tolerability of rilmenidine compared with isradipine in hypertensive patients with features of metabolic syndrome. Curr Med Res Opin 26;22:1287 1294. 5. Widimský J. Zhodnocení účinnosti a snášenlivosti rilmenidinu u pacientů s mírnou až středně těžkou hypertenzí. Vnitř Lék 22;8:724 729. Prof. MUDr. Miroslav Souček, CSc. Přednosta II. interní kliniky LF MU a FN u sv. Anny v Brně, vystudoval obor všeobecné lékařství na Univerzitě J. E. Purkyně v roce 1976. Ve Fakultní nemocnici u sv. Anny v Brně je zaměstnán od roku 1977, nejprve jako odborný asistent na I. interní kardioangiologické klinice, od roku 1997 jako docent. Vedením II. interní kliniky LF MU a FN u sv. Anny byl pověřen v roce 23. Založil hypertenzní poradnu pro pacienty s těžkou a komplikovanou hypertenzi, sleduje problematiku genetiky a sympatické aktivity u pacientů s esenciální hypertenzí, založil a podílel se na vybavení Laboratoře pro řízení krevního oběhu, která úzce spolupracuje na výzkumných projektech s Mayo Clinic, Rochester, USA. Publikoval přes 3 prací, je autorem monografií Klinická patofyziologie hypertenze a Vnitřní lékařství pro stomatology. Je řešitelem a spoluřešitelem celé řady grantů a lékových studií. Je členem výboru ČHS a členem výboru České internistické společnosti, členem redakční rady Vnitřní lékařství, předseda redakční rady časopisu Interní medicína pro praxi a je předsedou organizačního výboru sjezdů České společnosti pro hypertenzi a sjezdů pořádaných Českou internistickou společností. ADRESA PRO KORESPONDENCI Prof. MUDr. Miroslav Souček, CSc. II. interní klinika FN u sv. Anny, Pekařská 53, 656 91 Brno, e-mail: miroslav.soucek@fnusa.cz 13 KAPITOLY Z KARDIOLOGIE PRO PRAKTICKÉ LÉKAŘE 211;3(4)

Fixní kombinační léčba arteriální hypertenze Pozice fosinopril/hydrochlorothiazid Ondřej Dostál, Aleš Linhart II. interní klinika 1. LF UK a VFN, Praha SOUHRN K dosažení cílových hodnot krevního tlaku u pacientů s arteriální hypertenzí je ve většině případů vhodné a často i nutné použít kombinaci antihypertenziv. Velkou výhodou je jejich podávání ve fixní kombinaci. Tento trend sleduje i nabídka farmaceutických firem, takže je v současné době na trhu celá řada kombinovaných přípravků. Podávání dvou vhodných antihypertenziv v jedné tabletě prokazatelně zvyšuje adherenci pacienta k léčbě, vede k účinnější kontrole krevního tlaku, snížení výskytu nežádoucích účinků a v neposlední řadě má i ekonomické výhody. Vzhledem k tomu, že léčba arteriální hypertenze je pro pacienta léčbou celoživotní, jsou tyto výhody neocenitelné. (Kap Kardiol 211; 3: 131 135) KLÍČOVÁ SLOVA arteriální hypertenze fixní kombinační léčba kontrola krevního tlaku Úvod Arteriální hypertenze je se svými komplikacemi a orgánovým postižením závažným celosvětovým zdravotním problémem. V průmyslově vyspělých zemích je prevalence v dospělé populaci 15 25 %, 1 ve věkové skupině 5 59 let asi 44 % a u populace starší 7 let až 6 %. Problémem je i to, že třetina pacientů o své hypertenzi vůbec neví a léčena je pouze polovina nemocných. 2 Dosažení cílových hodnot krevního tlaku (< 14/9 mm Hg) je nezbytně nutným opatřením výrazně zpomalujícím rozvoj postižení tkání a orgánů. Do léčby arteriální hypertenze patří, podobně jako u léčby dyslipidémie, řada všeobecně známých nefarmakologických opatření a farmakoterapie. K ní je nutno sáhnout ve většině případů a zpravidla časně. Jak vyplývá z řady klinických sledování, je monoterapie arteriální hypertenze většinou nedostatečná. Při léčbě jedním antihypertenzivem dosahuje cílových hodnot krevního tlaku jen cca 2 3 % pacientů. Moderním, klinickými studiemi podloženým přístupem není navyšování dávky jedné účinné látky do maxima, ale kombinování léčiv jiných tříd (zejména ze základní pětice), dokud není cílové hodnoty krevního tlaku dosaženo. Tento přístup je zakotven i v doporučených postupech. 1 Kombinační terapií je v některých případech dokonce doporučeno farmakoterapii zahájit. Týká se to pacientů s vysokým kardiovaskulárním rizikem (s již manifestním kardiovaskulárním onemocněním, u pacientů s > 5% rizikem rozvoje kardiovaskulárním příhody v průběhu následujících deseti let dle tabulek SCORE, s metabolickým syndromem nebo diabetes mellitus, s poškozením funkce ledvin) a pacientů, kteří mají vstupní systolický krevní tlak > 16 mm Hg a/nebo diastolický TK > 1 mm Hg. 3 Přes veškerou snahu a jisté zlepšení v porovnání s předchozími lety je farmakoterapií kompenzována celosvětově jen část hypertoniků (cca 4 %).Podobná data máme i ze sledování v naší republice ze studie post MONICA (zde cílových hodnot dosahuje jen 51,4 % farmakologicky léčených hypertoniků). 4 Příčinou selhávání léčby však není ve valné většině případů tzv. rezistentní hypertenze. Ta je přítomna jen asi u 5 % hypertoniků. Na těchto neuspokojivých číslech se významnou měrou podílí zejména nedostatečná dlouhodobá spolupráce léčeného. Ke zvýšení compliance pacienta výrazně přispívá maximální redukce počtu užívaných tablet. Je prokázáno, že podávání dvojkombinace antihypertenziv ve fixní formě sníží riziko nespolupráce pacienta o více než 2 %. 5 Vezmeme li v úvahu, že je pacient léčen dlouhodobě, je toto číslo jistě významné. Ideální fixní kombinace by měla splňovat několik parametrů. Má být složena z takových účinných látek, jejichž účinek se navzájem doplňuje a násobí. Zároveň takových, které současně modifikují své nežádoucí účinky a vzájemným působením kompenzují postupné snižování účinku každé z látek, ke kterému by docházelo v monoterapii. To umožňuje použití nižších dávek a samozřejmě i redukci O. Dostál, A. Linhart Fixní kombinační léčba arteriální hypertenze 131

nežádoucích účinků. K účinné 24hodinové kontrole krevního tlaku se s výhodou užívá takových látek, kdy jedna nebo lépe obě látky mají dlouhý poločas eliminace. Současné možnosti fixních kombinací Inhibitor ACE/blokátor receptoru AT1 pro angiotensin II + blokátor kalciových kanálů Podle současných poznatků (např. studie ACCOMPLISH, ASCOT BPLA, INVEST, RENAAL) se zdá být právě kombinace inhibitor ACE/blokátor receptoru AT 1 pro angiotensin II + blokátor kalciových kanálů (tab. 1) tou nejvýhodnější. Kromě dobrého účinku na snížení krevního tlaku je důvodem zejména metabolická neutralita, kdy podávání jak inhibitoru ACE/blokátoru receptoru AT 1 pro angiotensin II, tak i blokátoru kalciových kanálů (dihydropyridinů 3. generace) nevede k rozvoji diabetes mellitus. Jejich podávání má dokonce jistý protektivní vliv (podle současných dat více vyjádřený u inhibitorů ACE než blokátorů receptoru AT 1 pro angiotensin II a blokátorů kalciových kanálů). Nevedou také ke změnám v lipidogramu. Asi největší nevýhodou této kombinace je, že blokátor kalciových kanálů v účinné dávce vede často k rozvoji perimaleolárních edémů, které (podobně jako kašel při užívání inhibitoru ACE) mohou vést až k nutnosti terapii změnit. Podle klinických sledování má současné podávání inhibitoru ACE na tento nežádoucí účinek příznivý vliv a otoky se objevují méně často. Další nespornou nevýhodou omezující častější podávání této kombinace je, že blokátory kalciových kanálů jsou kontraindikovány u pacientů se srdečním selháním. Inhibitor ACE/blokátor receptoru AT 1 pro angiotensin II + thiazidové diuretikum Při znalosti dat o novějších antihypertenzivech můžeme váhat, zda má thiazidové diuretikum v péči o pacienta s arteriální hypertenze ještě své místo. Přesto je důležité si uvědomit, že diuretika patří mezi léčiva výrazně ovlivňující hodnotu krevního tlaku a podle studií z přelomu tisíciletí je i jejich vliv na prevenci kardiovaskulárních komplikací u pacientů s arteriální hypertenzí z dlouhodobého hlediska téměř srovnatelný s ostatními antihypertenzivy Tab. 1 Fixní kombinace inhibitoru ACE/blokátoru receptoru AT 1 pro angiotensin II + blokátoru kalciového kanálu registrované v ČR Perindoprilum argininum a amlodipinum Prestance 5/5; 1/5; 5/1; 1/1 Felodipinum a ramiprilum Triasyn 2,5/2,5; Triasyn 5/5 Verapamili hydrochloridum a trandolaprilum Tarka 18/2; 24/4 Enalaprili maleas a lercanidipini hydrochloridum Lercaprel 1/1; 2/1 Všechny hodnoty jsou v miligramech. Podle mikroverze AISLP-ČR 211.4 (studie STOP 2, INSIGHT, ALLHAT, LIFE, RENAAL). Z dnešního pohledu je thiazidové diuretikum důležitou molekulou zejména v kombinační léčbě. Většina preparátů s fixní kombinací obsahuje hydrochlorothiazid nebo indapamid. Indapamid (spolu s metipamidem) je modernějším thiazidovým diuretikem, od něhož se očekával méně výrazný metabolický účinek a minimální vliv na sérové koncentrace kalia. Tuto hypotézu však nepotvrdily ani jednotlivá klinická sledování, ani rozsáhlejší studie a zpracování údajů z registrů pacientů. 6 Ovlivnění sérové koncentrace kalia je velice důležitým parametrem, protože právě hypokalémie je zodpovědná za rozvoj inzulinové rezistence (navozuje sníženou citlivost inzulinových receptorů k inzulinu), a tak i poruchy glukoregulace ve smyslu snížené glukózové tolerance, nebo přispěje k rozvoji nového diabetu. Hypokalemizující účinek thiazidů je přímo úměrný dávce. Proto je dávka hydrochlorothiazidu v kombinační léčbě volena na bezpečných12,5 mg. Výhodné je vzájemné ovlivnění thiazidových diuretik a inhibitorů ACE/blokátorů receptoru AT 1 pro angiotensin II. Diuretika svým působením (pokles krevního volumu a natrémie) vedou po nějaké době k aktivaci systému renin angiotensin aldosteron (RAA), což postupně ruší jejich účinek znovuzahájením reabsorpce sodíku a vody v distálním tubulu nefronu. Aktivace systému RAA je při kombinaci thiazidového diuretika s inhibitorem ACE/blokátorem receptoru AT 1 pro angiotensin II účinně blokována. Navíc antihypertenziva regulující systém RAA kompenzují hypokalemizující vliv diuretik, a tak minimalizují jejich negativní vliv na glukoregulaci. Dokladem o účinnosti a prospěchu fixní kombinace (v tomto případě perindopril + indapamid 4/1,25 mg) i u vysoce rizikových pacientů s diabetes mellitus 2. typu a rizikovým kardiovaskulárním profilem je studie ADVANCE. 18 Zde byla prokázána účinnost kombinace jak v kontrole krevního tlaku (pokles systolického krevního tlaku o 5,6 mm Hg a diastolického krevního tlaku o 2,2 mm Hg), tak i ve snížení kardiovaskulární morbitidy a celkové i kardiovaskulární mortality (o 18 %). V poslední době se často hovoří o tzv. centrálním arteriálním tlaku (v aortě a velkých cévách), který na rozdíl od periferního (a. brachialis) nebývá diuretiky ovlivněn. Centrální arteriální tlak je prokazatelně schopen snížit inhibitor ACE a blokátor kalciových kanálů (studie CAFE). Přitom právě výše centrálního tlaku je nepříznivým prediktivním faktorem pro vznik kardiovaskulárních komplikací (zejména cévní mozkové příhody). U této kombinace je díky inhibitoru ACE/blokátoru receptoru AT 1 pro angiotensin II účinek na centrální krevní tlak zachován. Výhodné je podávání diuretik u hypertoniků s edémy dolních končetin smíšené etiologie. Vhodné je volit tuto kombinaci také u pacientů se srdečním selháním ve fázi, kdy ještě nepotřebují intenzivnější diuretickou léčbu (kličkové diuretikum zpravidla v kombinaci s kalium šetřícím diuretikem). Nevýhodou podávání thiazidů je jejich omezená účinnost u pacientů se středním a vyšším stupněm renální insuficience (s koncentracemi kreatininu již 132 KAPITOLY Z KARDIOLOGIE PRO PRAKTICKÉ LÉKAŘE 211;3(4)

kolem 2 µmol/l). V neposlední řadě je nutno zmínit, že vyžaduje li léčba arteriální hypertenze kombinaci tří a více antihypertenziv, jedním z nich musí být diuretikum. Pak je ideálním řešením ke kombinaci inhibitoru ACE/blokátoru receptoru AT 1 pro angiotensin II a hydrochlorothiazidu přidat blokátor kalciových kanálů. Fixní kombinace inhibitoru ACE/blokátoru receptoru AT 1 pro angiotensin II + thiazi dového diuretika registrovaných v ČR shrnuje tab. 2. Beta blokátor a thiazidové diuretikum Jak dokládá většina dat srovnávající moderní antihypertenziva se staršími, je kombinace beta blokátoru a thiazidového diuretika (tab. 3) pro pacienty s prostou arteriální hypertenzí méně metabolicky vhodná (riziko rozvoje Tab. 2 Fixní kombinace inhibitoru ACE/blokátoru receptoru AT 1 pro angiotensin II + thiazidového diuretikum registrované v ČR Perindoprilum erbuminum a indapamidum Perinpa 2/,625; 4/1,25; Prenewel 2/,625; 4/1,25; Prestarium neo combi 5/1,25 Ramiprilum a hydrochlorothiazidum Amprilan H 2,5/12,5; 5/25; Hartil H 2,5/12,5; 5/25; Medoram plus H 2,5/12,5; 5/25; Miril plus H 2,5/12,5; 5/25; Ramil H 2,5/12,5; Ramil H forte 5/25; Ramipril H 2,5/12,5; 5/25; Tritazide 2,5/12,5; 5/25 Fosinoprilum natricum a hydrochlorothiazidum Foprin plus H 2/12,5; Fosinopril HCT 2/12,5; Monace combi 2/12,5 Cilazaprilum monohydricum a hydrochlorothiazidum Inhibace plus 5/12,5 Quinaprilum a hydrochlorothiazidum Accuzide 1/12,5; 2/12,5; Stadapress 1/12,5; 2/12,5 Enalaprili hydrogenomaleas a hydrochlorothiazidum Berlipril H 1/25; Enap H 1/25; Enap HL 1/12,5 Losartanum kalicum a hydrochlorothiazidum APO Combilos 5/12,5; Aprionex combi 5/12,5; Giovax plus H 5/12,5; Losagen combi 5/12,5; Lorista H 5/12,5; 1/25; Losaratio plus H 5/12,5; Losartan HCT Stada 5/12,5; Lozap H 5/12,5; Lozap H SV6 5/12,5; Nopretens plus H 5/12,5; Sangona combi 5/12,5 Telmisartanum a hydrochlorothiazidum Micardis plus 8/12,5 Candesartanum + hydrochlorothiazidum Atacand plus 16/12,5 Olmesartanum medoxomilum a hydrochlorothiazidum Olmetec plus H 2/12,5; 2/25 Valsartanum a hydrochlorothiazidum Blessin plus H 8/12,5; 16/12,5; 16/25; Kylotan plus H 8/12,5; 16/12,5; 16/25; Valsacombi 8/12,5; 16/12,5; 16/25; Valzap combi 8/12,5; 16/12,5; 16/25 Aliskirenum a hydrochlorothiazidum (aliskiren je inhibitor reninu, který nepatří do základní pětice antihypertenziv) Rasilez HCT 15/12,5; 15/25; 3/12,5; 3/25 Všechny hodnoty jsou v miligramech. Podle mikroverze AISLP-ČR 211.4 diabetu, změn v lipidogramu, nižší nefroprotektivita). Přesto může mít své místo zejména u pacientů po infarktu myokardu se srdečním selháním (v rámci současných možností fixních kombinací se toto týká jen biso prololu, jehož bezpečnost a příznivý účinek u pacientů se srdečním selháním potvrdily studie CIBIS). Kombinace diuretik Kombinace diuretik (tab. 4) je volena tak, aby se ve fixní kombinaci objevilo diuretikum thiazidové a zároveň i kalium šetřící. Je tak sníženo riziko vzniku významné hypokalémie, nicméně i při podávání těchto přípravků je třeba hodnoty kalia v séru kontrolovat. Tato kombinace však v léčbě pacientů s prostou arteriální hypertenzí již v dnešní době nemá místo. Blokátor kalciových kanálů a statin V rámci trendu kombinační terapie se v nabídce farmaceutických firem objevila i kombinace blokátoru kalciových kanálů a statinu (tab. 5). Má stejné výhody jako fixní kombinační léčba obecně. Ideální je u pacientů s mírnou arteriální hypertenzí, jimž stačí léčba monoterapií, mají izolovanou hypercholesterolémii a preklinické nebo klinické známky přítomnosti aterosklerotického procesu. 7 Tab. 3 Fixní kombinace beta blokátoru + thiazidového diuretika registrované v ČR Bisoprololi fumaras a hydrochlorthiazidum Lodoz 2,5/6,25; Lodoz 5/6,25; Lodoz 1/6,25; Tebis plus H 5/12,5; Tebis plus H 1/25 Atenololum a chlorthalidonum 1/25 Tenoretic Všechny hodnoty jsou v miligramech. Podle mikroverze AISLP-ČR 211.4 Tab. 4 Fixní kombinace diuretik registrované v ČR Amiloridi hydrochloridum anhydricum a hydrochlorothiazidum 2,5/25 Loradur mite Amiloridi hydrochloridum anhydricum a hydrochlorothiazidum 5/5 Amilorid HCT AL; APO Amilzide 5/5; Loradur; Moduretic; Rhefluin Amiloridi hydrochloridum dihydricum a chlortalidonum 2,5/25 Amicloton Všechny hodnoty jsou v miligramech. Podle mikroverze AISLP-ČR 211.4 Tab. 5 Fixní kombinace blokátoru kalciových kanálů + statinu registrované v ČR Amlodipini besilas a atorvastatinum Caduet 5/1; 1/1 Všechny hodnoty jsou v miligramech. Podle mikroverze AISLP-ČR 211.4 O. Dostál, A. Linhart Fixní kombinační léčba arteriální hypertenze 133

Tloušťka int,2,4 placebo Kombinační léčba s fosinoprilem Inhibitor ACE fosinopril je lipofilní molekula s dobrou prostupností do tkání. Tím je posílen jeho lokální účinek a působí příznivě na remodelaci tepen a myokardu. Fosinopril je jedna z prvních molekul ze skupiny inhibitorů ACE používaná v klinické praxi. Většina klinických hydrochlorothiazid dat tak 12,5 byla mg získána + fosinopril 2mgkoncem amlodipin devadesátých 5 15 mg hydrochlorothiazid 12,5 amlodipin 5 15 mg + fosinopril 1 3 let mgmi nulého -3 století. Přestože ve většině současných studií n = 67 n = 67 n = 13 n = 14-29 jsou používány jiné inhibitory ACE, fosinopril již potřebná, klinicky ověřená hydrochlorothiazid 12,5 data mg má. Ve studii amlodipin FLIGHT 5 15 mg -25-2 hydrochlorothiazid 12,5 mg + fosinopril 2mg amlodipin 5 15 mg -2 + fosinopril 1 3 mg byl u téměř n = 67 2-19 pacientů n = 67 sledován n = 13 účinek n léčby = 14 fosinoprilem -15-3 -17 na hodnotu krevního tlaku, -15-14 jeho 24hodinové -1-25 působení -29-9 a zároveň i přítomnost nežádoucích účinků. -2-5Kromě prokázání účinného vlivu -2 na snížení krevního -9 STK DTK STK -19 DTK STK DTK STK DTK tlaku -15 v průběhu celých 24 hodin byl překvapující -17veli ce mm nízký Hg výskyt nejčastějšího -15-14 nežádoucího účinku inhibitorů ACE -1-9 -9kašle (zaznamenán jen u 2,7 % pacientů). -5 Stejné výsledky STK DTK potvrzující STK DTK účinnost STK této DTK molekuly STK DTKpři nesla už práce klinických systola farmakologů diastola ve skupině kolem mm Hg Coopera 5 z roku 2,3 1993 (obr. 1). 1,4 Nicméně pouhý účinek výsledek po 8 týdnech na pokles krevního tlaku bez ovlivnění kardiovaskulárních cílových -5 ukazatelů by neměl příliš velký smysl. S fosinoprilem -1 systola diastola p byly,1 provedeny i studie p,1 dokládající dlouhodobý -15 2,3 5-11,2 příznivý klinický účinek. Ve 1,4 studii PHYLLIS výsledek po 8 týdnech (obr. 2) byl -2u pacientů s arteriální hypertenzí fosinopril 2 mg/hydrochlorothiazid -5 prokázán pozitivní efekt -25-22,9 12,5 mg (n = 3) -1 fosinoprilu i na preklinické formy aterosklerózy (intimo me diální tloušťku na společných -11,2 p,1 p placebo,1 2 mg/12,5 mg (n = 31) karotických Změna krevního Změna tlaku krevního (mm Hg) tlaku (mm Hg) -22,9 placebo 2 mg/12,5 mg (n = 31) 18 před léčbou monopril 2 mg 16 systolický TK (n = 18) 14 12 18 před léčbou monopril 2 mg diastolický 1 16 systolický TK (n = 18) 14 8 12 6 diastolický 2 4 TK 6 8 1 12 14 16 18 2 22 24 1 Doba po podání (h) 8 Obr. 1 6 24hodinový účinek fosinoprilu (2 mg v jedné dávce) 2 4 6 8 1 12 14 16 18 2 22 24 na krevní tlak Upraveno podle: Cooper M, et al. Doba Rev po Contem podání Pharmacother (h) 1993;4:17 24. hydrochlorothiazid, placebo Průměrné hodnoty Průměrné TK (mm hodnoty Hg) TK (mm Hg),4,2,2,4,4,2,2 Tloušťka intima-media +,6 fosinopril, placebo hydrochlorothiazid, pravastatin fosinopril, pravastatin tepnách). Primárně preventivní studie FACET u hypertoniků z roku 1998 doložila snížení rizika závažných kardiovaskulárních komplikací (akutního infarktu myokardu, cévní mozkové příhody, anginy pectoris vyžadující hospitalizaci) dokonce i ve srovnání s monoterapií amlodipinem (obr. 3). V sekundárně preventivní studii FAMIS u hypertoniků po akutním infarktu myokardu užívajících fosinopril bylo prokázáno 3% snížení rizika úmrtí a také rozvoje mírného až středně těžkého srdečního selhání v porovnání s placebem. Ve studii FEST u pacientů,4 18 Obr. 5 Účinek fixní kombinace fosinopril před léčbou + hydrochlorothiazid monopril 2 mg na pokles 16 systolický TK systolického i diastolického krevního tlaku po osmi (n = 18) Obr. 2 2 Výsledky měření tloušťky intimy medie týdnech 18 14 ve srovnání s placebem amlodipin fosinopril před léčbou monopril 2 mg Upraveno 16 podle: Zanchetti A, et al. J Hypertens 21;19:79 88. Upraveno systolický TK 51 % 16 12 podle: Guthrie R, et al. Am J Hypertens 1996;9:36 311. p =,3 snížení (n = 18) 12 diastolický TK } rizika 14 1 2 8 12 8 amlodipin fosinopril 134 16 4 KAPITOLY Z diastolický KARDIOLOGIE TK PRO PRAKTICKÉ LÉKAŘE 211;3(4) 51 % 1 6 p =,3 snížení 12 1 2 3 3,5} 2 4 6 8 1 12 14 16 18 2 22 24 rizika 8 8 Doba po podání (h) Sledování (roky) 6 iko KV příhod Riziko KV příhod -15-2 -25 Tloušťka intima-media +,6 hydrochlorothiazid, placebo fosinopril, placebo fosinopril 2 mg/hydrochlorothiazid 12,5 mg (n = 3) hydrochlorothiazid, pravastatin fosinopril, pravastatin 2 16 12 8 4 amlodipin p =,3 1 fosinopril 2 3 3,5 Sledování (roky) fosinopril n = 189 n = 188 n = 183 n = 74 amlodipin n = 191 n = 191 n = 176 n = 65 Riziko KV příhod } 51 % snížení rizika Obr. 3 Snížení rizika závažných kardiovaskulárních komplikací (akutního infarktu myokardu, CMP, anginy pectoris vyžadující hospitalizaci) ve srovnání s monoterapií amlodipinem v průběhu 3,5 let Upraveno podle: Tatti P, et al. Diabetes Care 1998;21:597 63. -3-25 Změna krevního Změna tlaku krevního (mm tlaku Hg) (mm Hg) Průměrné Průměrné hodnoty TK hodnoty (mm Hg) TK (mm Hg) hydrochlorothiazid 12,5 mg n = 67 hydrochlorothiazid 12,5 mg n = 67 hydrochlorothiazid 12,5 mg + fosinopril 2mg n = 67 hydrochlorothiazid 12,5 mg + fosinopril 2mg n = 67 amlodipin 5 15 mg n = 13 amlodipin 5 15 mg n = 13 amlodipin 5 15 mg + fosinopril 1 3 mg n = 14-29 amlodipin 5 15 mg + fosinopril 1 3 mg n = 14-3 -2-2 -19-29 -25-15 -17-15 -14-2 -1-9 -9-2 -19-15 -5-17 -15 STK DTK STK -14 DTK STK DTK STK DTK -1 mm Hg -9-9 -5 STK DTK STK DTK STK DTK STK DTK Obr. 4 Zvýšení účinku fosinoprilu v kombinační terapii mm Hg Upraveno podle: Fernandez systola M, et al. Am diastola J Hypertens 22;15:142 149. 5 2,3 1,4 výsledek po 8 týdnech systola diastola -5 5 2,3-1 1,4 výsledek po 8 týdnech p,1 p,1-11,2-15 -5-2 fosinopril 2 mg/hydrochlorothiazid -1 p,1 p,1-25 -22,9 12,5 mg (n = 3) -11,2-15 placebo 2 mg/12,5 mg (n = 31) -2-25 -22,9 fosinopril 2 mg/hydrochlorothiazid 12,5 mg (n = 3) placebo 2 mg/12,5 mg (n = 31)

se srdečním selháním, jak na podkladě ischemické choroby srdeční, tak i jiných primárních diagnóz, vedlo podávání fosinoprilu ke zlepšení srdečního selhání dle klasifikace NYHA v průměru o jeden stupeň. Velmi výhodnou a důležitou vlastností molekuly fosinoprilu je duální zástupné vylučování ledvinami i játry. To je spojeno jen s minimální kumulací účinné látky u pacientů s renální insuficiencí. Ve studii FOPS 8 nebylo nutno redukovat dávku fosinoprilu (2 mg jednou denně) ani u pacientů s clearance kreatininu < 1 ml/min (včetně nemocných starších 6 let). Totéž dokládá i práce klinických farmakologů Huiho a spol. Podobně jako u jiných inhibitorů ACE byl prokázán aditivní účinek fosinoprilu při kombinační léčbě s thiazidovými diuretiky a blokátory kalciových kanálů (obr. 4). Ačkoli již byla prokázána účinnost a aditivní účinek fosinoprilu se současně podávaným hydrochlorothiazidem, bylo totéž jednoznačně prokázáno pro fixní kombinaci (obr. 5) fosinoprilu v dávce 2 mg + hydrochlorothiazidu 12,5 mg (Monace Combi). Závěr Většině pacientů nestačí ani v léčbě mírného a středního stupně arteriální hypertenze monoterapie. Moderním přístupem je léčit pacienta kombinací antihypertenziv. Farmaceutické firmy nabízejí celou škálu fixních LITERATURA 1. Widimský J, jr., Cífková R, Špinar J, et al. Doporučení diagnostických a léčebných postupů u arteriální hypertenze verze 27. Vnitř Lék 28;54:11 118. 2. Cífková R, Škodová Z, Bruthans J, et al. Longitudinal trends in cardiovascular mortality and blood pressure levels, prevalence, awareness, treatment, and control of hypertension in the Czech population from 1985 to 27/28. J Hypertens 21;28:2196 223. 3. 27 Guidelines for the Management of Arterial Hypertension. The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension and of the European Society of Cardiology, Guidelines Committee. J Hypertens 27;25:115 1187. 4. Jozífová M, Cífková R, Škodová Z, et al. Léčba a kontrola hypertenze v České republice v období 1997/1998 26/29. Interní Med pro Praxi 21;12:212 217. kombinací, jejichž nespornou výhodou je u většiny přípravků možnost užívání jedenkrát denně, což zlepšuje adherenci pacientů k léčbě ve srovnání s léčbou dvěma jednotlivými farmaky asi o třetinu. Účinné látky jsou voleny tak, že se navzájem potencují, kombinační přípravky zaručují dlouhodobý účinek antihypertenzní léčby, často jsou minimalizovány nežádoucí účinky, a v kombinaci můžeme použít menší dávky (často poloviční) než při monoterapii. Na fixní kombinaci přecházíme u hypertonika nejčastěji tehdy, máme li již zavedenou léčbu jednotlivými antihypertenzivy. V některých případech je možné podání fixní kombinace ihned za pečlivých kontrol klinického stavu a laboratorních hodnot pacienta. I u fixních kombinací je jednoznačně prokázán příznivý účinek jak na kardiovaskulární morbiditu tak mortalitu. Důležitý je i ekonomický přínos. Fixní kombinace jsou také výhodnou volbou v případě nutnosti podávání trojkombinace antihypertenziv. Jako nejideálnější se podle současných dat a klinické praxe jeví podávání dvou fixních kombinací inhibitoru ACE/blokátoru receptoru AT 1 pro angio tensin II + blokátoru kalciových kanálů a inhibitoru ACE/blokátoru receptoru AT 1 pro angiotensin II a thiazidového diuretika. Poslední jmenovaná kombinace, ačkoli obsahuje i starší molekulu, má stále své nezastupitelné místo a je nejen prokazatelně účinná ve všech důležitých sledovaných parametrech, ale i bezpečná, 9 a to i ve fixní kombinaci. 5. Bangelore S, et al. Fixed dose combinations improve medication compliance: a meta analysis. Am J Med 27;12:713 719. 6. Krum H, Skiba M, Gilbert RE. Komparative metabolit effects of hydrochlorothiazide and indapamide in hypertensive diabetic patients recieving ACE inhibitor therapy. Diabetic Medicine 23;2:78 712. 7. Hradec J. Fixní kombinace amlodipinu a atorvastatinu. Farmakoterapie 26;4:371 375. 8. Vetter W, et al. Treatment of senile hypertension. The Fosinopril In Old Patients Study (FOPS). Am J Hypertens 1997;1:255S 261S. 9. Sood N, Reinhart KM, Baker WL. Combination therapy for the management of hypertension: A review of the evidence. Am J Health Syst Pharm 21;67:885 894. MUDr. Ondřej Dostál Vystudoval 1. lékařskou fakultu Univerzity Karlovy (1997 23). První atestaci získal v roce 28 z angiologie (27 interní kmen), druhou v roce 21 z kardiologie. V roce 22 stážoval na Ruprecht Karls Universität v Heidelbergu a získal výzkumné stipendium na Medizinische Universitätsklinik, Sektion Nephrologie. Od září 23 až dosud pracuje jako sekundární lékař na II. interní klinice kardiologie a angiologie VFN a 1. LF UK v Praze, od září 28 je odborným asistentem 1. LF UK, nyní čtvrtým rokem externím postgraduálním studentem v oboru biomedicíny při 1. LF UK, tématem jeho práce je infekční a metabolická etiologie aterosklerózy. ADRESA PRO KORESPONDENCI MUDr. Ondřej Dostál II. interní klinika kardiologie a angiologie 1. LF UK a VFN, U nemocnice 2, 128 Praha 2, e mail: OndrejDostal@seznam.cz O. Dostál, A. Linhart Fixní kombinační léčba arteriální hypertenze 135

Přednemocniční péče při podezření na akutní koronární syndrom Tomáš Janota 3. interní klinika VFN a 1. LF UK, Praha SOUHRN Rychlé zahájení léčby a přesun nemocných s podezřením na akutní koronární syndrom do zdravotnického zařízení je zásadní pro jejich další osud. Před zahájením adekvátních postupů je rozhodující diagnostické podezření. Důležité je i zhodnocení rizika nemocného na základě anamnestických údajů. Fyzikální vyšetření pomáhá především v diferenciální diagnostice a při rozeznávání vzniku komplikací. Dalším zásadním krokem je elektrokardiografické vyšetření. Nález typických i méně typických elektrokardiografických změn spolu s charakteristickými obtížemi výrazně zvyšuje pravděpodobnost diagnózy akutního infarktu myokardu a může zásadně předurčit další postup péče. Přes eventuální nedostupnost elektrokardiografického vyšetření nebo není-li diagnostické, musí být při výraznějším klinickém podezření zahájena farmakoterapie. Nemocní s elevacemi úseku ST na elektrokardiogramu nebo výraznější oběhovou nestabilitou jsou poté záchrannou službou urgentně transportováni přímo do katetrizační laboratoře kardiocentra. Oběhově stabilní nemocní bez elevací úseku ST jsou směrováni na jednotku intenzivní péče nebo akutní příjem spádového interního zařízení. (Kap Kardiol 211; 3: 136 14) KLÍČOVÁ SLOVA akutní koronární syndrom akutní infarkt myokardu nestabilní angina pectoris přednemocniční péče Úvod Přednemocniční péče při podezření na akutní infarkt myokardu (AIM) nebo nestabilní anginu pectoris (NAP) je otázka, respektive téma, které by mělo budit zájem všech lékařů asi takovou měrou jako kardiopulmonální resuscitace. Především v prvních hodinách akutních koronárních syndromů (AKS) je vysoké, až 3% riziko úmrtí. Nehrozí li pacientovi bezprostředně úmrtí, rozhoduje se o tom, jaký bude rozsah postižení srdce, zda bude postižený například po zbytek života trpět těžkou dušností kvůli ztrátě velké části myokardu. Diagnostika AKS v přednemocniční péči je navíc značně obtížná a nespolehlivá. Přesto se takto pojaté téma běžně v literatuře neobjevuje. Čtenář může listovat stránkami s popisem postupu při AIM s elevacemi úseků ST (STEMI) či bez nich (NSTEMI), ale nikoli při podezření na jakýkoli AIM či NAP. Časné odlišení pravděpodobnosti STEMI nebo NSTEMI je však důležité. Při STEMI jde s vysokou pravděpodobností o AIM na podkladě kompletního uzávěru koronární tepny a jediným opravdu přínosným léčebným postupem je pokud možno okamžitá revaskularizace. Při NSTEMI sice také existuje riziko náhlé arytmické smrti jako při STEMI, kritická porucha perfuze myokardu vedoucí k nekróze kardiomyocytů je ale většinou jen přechodná a krátkodobá. Záhy dochází ke spontánní reperfuzi, a pokud se tepna znovu neuzavře, další myokard již neodumírá. Nebezpečí reokluze je však vysoké a nepředvídatelné. Skutečnost, že máme k dispozici metody pro velmi rychlou reperfuzní léčbu, činí především otázku rychlé diagnostiky a transportu do zařízení disponujícího touto možností velmi důležitou. Ani léčebné postupy prováděné před eventuální reperfuzní léčbou nejsou zanedbatelné. Mají a dokážou přispět k zachování průchodnosti kriticky zúžené tepny, ke snížení rizika závažné arytmie a k omezení rozsahu postižení myokardu. Vedle reperfuzní léčby k tomu přispívá především snížení metabolicko energetických nároků myokardu. Reperfuzní postupy potom zahrnují perkutánní koronární intervenci (PCI), trombolytickou léčbu nebo urgentní chirurgickou revaskularizaci. 136 KAPITOLY Z KARDIOLOGIE PRO PRAKTICKÉ LÉKAŘE 211;3(4)

Diagnostika Diagnostika při podezření na AKS v přednemocniční péči se opírá především o anamnestické údaje. Mezi charakteristické obtíže patří bolest na hrudi, eventuálně v dalších blízkých oblastech. Velmi časté jsou různorodé tzv. vegetativní projevy, jako nausea, zvracení, slabost a pocení. Palpitace mohou, ale nemusejí souviset s případnými arytmiemi. Dušnost provází běžně jakoukoli výraznou obtíž, tím spíše i bolest na hrudi. Může však být již projevem komplikace AIM v podobě srdečního selhání. Vedoucím příznakem je bolest na hrudi, eventuálně v epigastriu, zádech, krku, dolní čelisti nebo v pažích. Typická je bolest za středním sternem ve větší oblasti odpovídající minimálně velikosti pěsti. Charakteristická je propagace do levé horní končetiny zasahující zejména až do malíkové hrany. Bolest ale může postihovat obě horní končetiny nebo se šíří do krku až dolní čelisti, zad či epigastria. Bývá nemocnými popisována jako pálivá, svíravá, tupá, silná, někdy ji však nemocní nejsou schopni charakterizovat a rádi přitakají na dotaz, zda je bolest neurčitá. Tradičně se za alarmující délku bolesti i u nemocných trpících anginou pectoris udává 2 minut. Tento údaj je ale jen velmi nespolehlivým vodítkem. Při NAP je bolest zhoršována pohybem, při AIM je již většinou trvalá bez ohledu na polohu, dýchání nebo pohyb, kterému se stejně nemocný pokud možno vyhýbá. Intenzita bolesti může být nulová až velmi intenzivní. Bolest začíná v úplném klidu, ve spánku, nebo naopak při velké námaze či rozrušení a budí větší podezření. Zhoršování bolesti změnou polohy či dýchání není obvyklé. Úlevu může přinášet sublinguálně podaný nitrát. Za účinek nitrátu lze ale považovat jen vymizení či změnu bolesti začínající do zhruba 5 minut. Nitrát ovšem pomáhá jako spasmolytikum i od bolestí jiné etiologie a nezanedbatelný je také psychogenní účinek. Například současná doporučení pro resuscitaci proto zrazují od podávání nitrátu jako pomůcky v diferenciální diagnostice bolesti na hrudi. Odběr širší anamnézy se může zdát při podezření na AIM neadekvátní. Pravděpodobnost AKS ale výrazně stoupá u nemocného, který již infarkt myokardu prodělal nebo se u něj koronární ateroskleróza manifestovala anginou pectoris, srdečním selháním nebo arytmiemi. Malou pomůckou může být i riziková anamnéza v podobě časného výskytu infarktu myokardu v příbuzenstvu, současné diagnózy diabetes mellitus, hypertenze, obezity, hypercholesterolémie a kouření. Tyto údaje stojí za zjišťování zejména u mladších nemocných, kde je sice možné AIM považovat za málo pravděpodobný, ale u 32letého muže, jehož bratr zemřel ve 35 letech náhlou smrtí, pravděpodobnost výrazně roste. Fyzikální vyšetření Fyzikální vyšetření může přispět především v diferenciální diagnostice nálezem budícím podezření na jinou než koronární příčinu. Lokální bolestivost činí vysoce pravděpodobnou muskuloskeletální etiologii obtíží. Charakteristický fyzikální nález je u pneumothoraxu. Přínosný může být fyzikální nález při herpes zoster, perikarditidě, pleuritidě, eventuálně pneumonii. Bledost pokožky a především spojivek může informovat o anémii, pokud tento obraz není důsledkem centralizace oběhu při šokovém stavu. Eventuální anémie může přispívat k anginózním obtížím. Je také velmi limitující v následující antiagregační a z tohoto důvodu i revaskularizační léčbě. Dalším užitečným údajem je palpační či poslechové zjištění arytmie. Možnost vyšetřit krevní tlak bývá i v ambulanci neinterních oborů. Poslední dva údaje nám sice přímo nepomáhají v diagnostice AKS, pro postup péče ale mohou být významné. Vyhodnocení anamnézy a fyzikálního nálezu Pokud anamnestické údaje a fyzikální nález neukazují s vysokou pravděpodobností na jinou příčinu obtíží, je k pacientovým obtížím třeba stále přistupovat jako k možnému AIM. Plicní embolizace nebo disekce aorty, které přicházejí diferenciálně diagnosticky v úvahu a jejichž definitivní diagnostika také vyžaduje pomocné vyšetřovací metody, zasluhují stejně intenzivní a rychlou péči jako AIM. Elektrokardiografie Ve zdravotnickém zařízení, kde je v ambulanci dostupný elektrokardiografický přístroj, musí být elektrokardiografické vyšetření (EKG) samozřejmě okamžitě provedeno. Při obtížích a nálezu budícím větší podezření na AKS by ale nemocný neměl být odesílán k EKG vyšetření sám. Na vyšetření by mohl delší dobu čekat a popisu se dočkat s další prodlevou. V případě obtížnější dostupnosti EKG je již i v ambulanci zdravotnického zařízení na místě volání rychlé zdravotnické pomoci disponující možností natočení EKG na místě a nejlépe s možností přenosu do centra ke kvalifikovanému vyhodnocení. Vyšetření EKG bohužel také není dostatečně spolehlivou metodou pro potvrzení či vyloučení AKS. Při převažujícím klinickém podezření na AKS je i přes zcela normální nebo obtížně hodnotitelé EKG k nemocnému třeba přistupovat jako k člověku s AIM. Akutní infarkt myokardu je možno definitivně vyloučit až po opakovaném vyšetření bio chemických markerů myokardiální nekrózy. Vyloučení NAP může být ještě obtížnější. Současné velmi citlivé markery myokardiální nekrózy jsou však alespoň lehce zvýšeny u většiny AKS, a stavy jsou tedy většinou hodnoceny jako AIM, nikoli jako NAP. Markery myokardiální nekrózy Standardem pro definitivní diagnostiku myokardiální nekrózy jsou v současnosti zvýšené plazmatické koncentrace srdečního troponinu I a T (ctni, ctnt). K jejich vzestupu však dochází až za několik hodin od začátku nekrózy myokardu. Navíc stanovení pomocí mobilního T. Janota Přednemocniční péče při podezření na akutní koronární syndrom 137

setu například v místě zásahu rychlé zdravotnické pomoci se běžně nevyužívá nikde na světě. Existují malé sety na vyšetřování MB frakce kreatinkinázy (CK MB), dalšího markeru myokardiální nekrózy, k jehož vzestupu dochází až za několik hodin od začátku nekrózy. Citlivost CK MB je nižší než citlivost ctn. Ambulantní vyšetření CK MB také není běžné nikde na světě. Mezi nejčasnější, i když ne zcela specifické markery myokardiální nekrózy, patří mastné kyseliny vázající proteiny (fatty acid binding proteins, FABP). Vzestup plazmatické koncentrace je diagnostikovatelný již za 3 minut od začátku příhody. Laboratorní stanovení je spolehlivé, ale relativně nákladné a složité. Stále se objevují snahy o zavedení nějakého semikvantitativního setu do ambulantní praxe. Úskalím setu, který byl distribuován i u nás, se ukázala malá citlivost pro nízké koncentrace FABP. V časných hodinách AIM by ale bylo přínosné stanovení právě takových hodnot. Léčba Základem přednemocniční léčby při podezření na AKS jsou léky přispívající k obnovení nebo zachování průtoku postiženou tepnou. Standardně se podává kyselina acetylsalicylová, heparin, eventuálně clopidogrel. Za určitých okolností je na místě trombolytická léčba. Samozřejmě je tlumena bolest a nemocný je zklidňován i za přispění farmakoterapie. Při hypoxii je inhalován kyslík. Další farmakoterapii zasluhuje případná hypertenze a srdeční selhání. Častým problémem je nausea a zvracení. Specifickou terapii si mohou v přednemocniční fázi vyžádat arytmie a šok. Kyselina acetylsalicylová se podává většinou i.v. v podobě ampule Kardégiku o obsahu 5 mg účinné látky. Alternativně je možno podat 2 5 mg kyseliny acetylsalicylové perorálně. Nástup účinku je ale pomalejší a roste riziko vyzvracení medikace při nevolnosti a dráždění žaludeční sliznice již zatížené stresovou situací. Nefrakcionovaný standardní heparin se podává při STEMI a navazující PCI v dávce 1 j./kg i.v., při NSTEMI/NAP 6 7 j./kg, celkem do 5 j. Po podání nízkomolekulárního heparinu s.c. se typicky dostavuje pomalejší nástup účinku a především jeho delší trvání, což může znamenat nevýhodu při potřebě chirurgické intervence nebo při zjištění, že příčinou obtíží je jiné onemocnění, například krvácející peptický vřed. Při i.v. podání heparinu, ať už nefrakcionovaného nebo nízkomolekulárního, lze v případě potřeby ukončit jeho působení podáním protaminu. V současných doporučeních pro léčbu AKS je doporučováno ještě podání dalšího antiagregans, blokátoru destičkových receptorů ADP typu P2Y 12, přispívajícího zejména k udržení průchodnosti tepny ošetřené pomocí PCI s implantací stentu. V Čechách se nyní podává výhradně thienopyridin clopidogrel v dávce 3 mg, při chystané urgentní koronarografii 6 mg p.o. Při obavě ze žaludečních problémů u rizikových nemocných může být zahajovací dávka poloviční. V blízké budoucnosti bude pro tuto indikaci k dispozici i výhodnější ticagrelor. Léčba by měla být podána co nejdříve tak, aby v době eventuální následující PCI již začínala působit. Doporučuje se proto podávání již posádkami rychlé zdravotnické pomoci. Kombinace clopidogrelu s kyselinou acetyl salicylovou však znamená větší riziko dráždění žaludeční sliznice až vzniku peptického vředu. U nemocného s nauseou nebo zvracením tuto léčbu v úvodní přednemocniční péči musíme oželet. Duální antiagregace také znamená několikadenní větší dispozici ke krvácení například při potřebě chirurgické intervence. Pokud je diagnóza hodně nejistá a anamnestická rizika komplikací duální antiagregace vysoká, je lepší podání clopidogrelu odložit až na dobu potvrzení diagnózy. Velmi často jsou dnes s duální antiagregační terapií podávány preventivně inhibitory protonové pumpy. U nejběžnějšího inhibitoru omeprazolu není vyloučeno snížení účinku antiagregace. Data jsou však rozporuplná. V poslední době převažuje názor o malé významnosti negativního působení omeprazolu. Alternativně je však možno podávat neinterferující pantoprazol nebo famotidin. To však již většinou bývá předmětem následné nemocniční léčby. Nitráty jsou podávány k dilataci koronárních tepen u pacientů s anginou pectoris, působí také jako vazodilatancia při léčbě hypertenze, respektive proti tlakovému přetížení levé komory, a snižují tak srdeční práci. Nemocný často z vlastních zásob ještě před kontaktem se zdravotníkem vdechne jedenkrát až dvakrát nitrát podaný sublinguálně nebo užije tabletu nitroglycerinu sublinguálně. Při recidivujících obtížích a dostatečně vysokém krevním tlaku je sublinguální podání nitrátu možno zopakovat. V následné léčbě je většinou podáván neředěný isosorbid dinitrát nebo trinitroglycerin kontinuálně i.v. v dávce 1 1 ml za hodinu. Léčba je podle hodnot krevního tlaku většinou zahajována dávkou 2 4 ml/h a v případě nedostatečného účinku může být zvyšována již po 5 minutách. Při vyšší dávce může být léčba již v časném období limitována bolestí hlavy. Dalším důvodem k omezení léčby je pokles systolického krevního tlaku pod 12 mm Hg. Někdy je tolerovatelný, ba žádoucí i nižší krevní tlak. Pokud k odeznění stenokardie nestačí antitrombotická léčba a podání nitrátu, je dalším lékem volby opiát. Účinný a relativně výhodný je v této indikaci fentanyl v dávce 5 1 μg (1 2 ml) i.v. Oproti morfinu vyvolává trochu sporadičtěji nauseu a zvracení. Nicméně bolus 5 1 mg morfinu i.v. je na řadě pracovišť standardní léčbou. Nejsou li podávány opiáty, je správné pokud možno vždy podání benzodiazepinu (diazepam 5 1 mg většinou p.o.) nebo jiné sedativně působící medikace. Další tradiční součástí léčby snižující metabolické nároky srdce, a tím přispívající k odstranění stenokardií, jsou beta blokátory. Beta blokátory zároveň zpomalením srdeční frekvence zlepšují prokrvení subendokardiálních vrstev myokardu zásobovaných jen v diastole. Některé beta blokátory mají antiarytmický membranostabilizační účinek. Žádoucí může být i snížení krevního tlaku. Pokud je to možné, mají být podány i.v. Intravenózní 138 KAPITOLY Z KARDIOLOGIE PRO PRAKTICKÉ LÉKAŘE 211;3(4)