Příloha č. 3 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls123767/2010 a příloha k sp.zn.sukls77214/2010

Příloha č. 3 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls123767/2010 a příloha k sp.zn.sukls77214/2010 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Vancomycin Sandoz 0,5 g Vancomycin Sandoz 1 g Prášek pro přípravu infuzního roztoku 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Vancomycin Sandoz 0,5 g Jedna injekční lavička obsahuje vancomycinum 500 mg (jako vancomycini hydrochloridum) odpovídající 500 000 IU. Vancomycin Sandoz 1 g Jedna injekční lahvička obsahuje vancomycinum 1000 mg (jako vancomycini hydrochloridum) odpovídající 1000 000 IU. 3. LÉKOVÁ FORMA Prášek pro přípravu infuzního roztoku. Popis přípravku: bílý až téměř bílý prášek. Po rekonstituci vznikne roztok s hodnotou ph přibližně 3. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Intravenózně podaný roztok vankomycinu je indikován k terapii těžkých infekcí, potenciálně život ohrožujících, vyvolaných citlivými grampozitivními mikroorganismy, pokud tyto infekce nelze léčit jinými účinnými a méně toxickými antibakteriálními látkami, jako jsou peniciliny a cefalosporiny, anebo pokud tyto látky selhaly. Vankomycin je třeba rezervovat pro případy se specifickou indikací, aby se nebezpečí vzniku rezistence snížilo na minimum. Vankomycin se používá při terapii následujících těžkých infekcí vyvolaných citlivými mikroorganismy (viz bod 5.1): - endokarditidy - kostních infekcí (osteomyelitidy) - pneumonie - infekcí měkkých tkání. 1/13

Endokarditidu vyvolanou enterokoky, Streptococcus viridans nebo S. bovis je třeba léčit kombinací vankomycinu a některého aminoglykosidu. Vankomycin se smí použít k perioperativní profylaxi u některých pacientů, u nichž je vysoké riziko vzniku bakteriální endokarditidy, a kteří podstupují závažné chirurgické výkony (např. kardiochirurgické a cévní, aj.) a není možné jim podat vhodná beta-laktamová antibiotika. Je třeba věnovat pozornost oficiálním doporučením o vhodném používání antibakteriálních látek. 4.2 Dávkování a způsob podání Vancomycin Sandoz, prášek pro přípravu infuzního roztoku se podává nitrožilně. Jedna dávka se podává maximální rychlostí 10 mg/min nebo po dobu nejméně 60 minut (delší varianta). Dávku je nutno uzpůsobit individuálně podle tělesné hmotnosti, věku a funkce ledvin pacienta. Níže jsou uvedeny doporučené dávkovací režimy: Pacienti s normální funkcí ledvin Dospělí a mladiství nad 12 let: Doporučená denní nitrožilní dávka činí 2000 mg rozdělená na dávky 500 mg každých 6 hodin či 1000 mg každých 12 hodin. U bakteriální endokarditidy se obecně aplikuje 1000 mg vankomycinu nitrožilně každých 12 hodin po dobu 4 týdny, a to buď samostatně nebo v kombinaci s dalšími antibiotiky (gentamicin plus rifampicin, gentamicin, streptomycin). Enterokoková endokarditida se léčí vankomycinem po dobu 6 týdnů v kombinaci s aminoglykosidy podle národních doporučení. Předoperační profylaxe bakteriální endokarditidy: dospělí: 1000 mg vankomycinu nitrožilně před chirurgickým zákrokem (před zahájením anestezie) a podle trvání a typu operace lze podat dávku 1000 mg vankomycinu nitrožilně 12 hodin po výkonu. Děti ve věku od jednoho měsíce do 12 let: Doporučená nitrožilní dávka činí 10 mg/kg, každých 6 hodin nebo 20 mg/kg každých 12 hodin. Kojenci a novorozenci: Doporučená počáteční dávka činí 15 mg/kg, následovaná 10 mg/kg každých 12 hodin během prvního týdne života a každých 8 hodin po tomto věku do 1 měsíce. Doporučuje se pečlivě sledovat koncentraci vankomycinu v séru (viz níže). Pacienti vyššího věku: Vzhledem ke snížené funkci ledvin vlivem pokročilého věku může být třeba podávat nižší udržovací dávky. Obézní pacienti: Může být třeba upravit obvyklé denní dávky. Pacienti s poškozenou funkcí jater Nutnost snížení dávky u pacientů s poškozenou funkcí jater není doložena. 2/13

Pacienti s poškozenou funkcí ledvin U pacientů s poškozenou funkcí ledvin je nutno dávku upravit. Následující normogram je možné použít jako vodítko. Doporučuje se pečlivě sledovat koncentraci vankomycinu v séru (viz níže). Clearance kreatininu (ml/s) Denní dávka vankomycinu (mg) Clearance kreatitinu (ml/min) Dávkovací normogram dospělí pacienti s poškozenou funkcí ledvin U pacientů se mírným až středním selháním ledvin je nutno podávat počáteční dávku nejméně 15 mg/kg. U pacientů se závažným selháním ledvin se preferuje podávání udržovací dávky mezi 250 mg a 1000 mg v rozmezí několika dní spíše než podávání nižších denních dávek. Pacienti s anurií (s téměř nulovou funkcí ledvin) by měli dostávat dávku 15 mg/kg tělesné hmotnosti až do dosažení terapeutické koncentrace v séru. Udržovací dávky činí 1.9 mg/kg tělesné hmotnosti za 24 hodin. Léčebnou proceduru lze realizovat tak, že dospělým pacientům se závažným poškozením ledvin se podává udržovací dávka 250-1000 mg v intervalu několika dní namísto denní dávky Dávkování v případě hemodialýzy U pacientů s nulovou funkcí ledvin, tj. i u pacientů pravidelně podstupujících hemodialýzu, je možné aplikovat následující dávky: Saturační dávka 1000 mg, udržovací dávka 1000 mg každých 7-10 dní 3/13

Pokud se při hemodialýze používají polysulfonátové (vysoce propustné) membrány (high-flux dialýza), poločas rozpadu vankomycinu se snižuje. U pacientů s pravidelnou hemodialýzou se může vyžadovat další udržovací dávka. Sledování koncentrace vankomycinu v séru: Koncentraci vankomycinu v séru je třeba sledovat druhý den léčby těsně před podáním druhé dávky a hodinu po podání infuze. Terapeutické hladiny vankomycinu v krvi by měly být mezi 30 a 40 mg/l (maximum 50 mg/l), a sice jednu hodinu po ukončení infuze, minimální hladina (těsně před dalším podáním) je mezi 5 a 10 mg/l. Koncentrace je běžně třeba sledovat dvakrát až třikrát týdně. Způsob podání: Parenterálně se vankomycin podává pouze jako pomalá nitrožilní infuze (max. 10 mg/min po dobu nejméně 60 minut), která je dostatečně zředěná (nejméně 100 ml na 500 mg nebo nejméně 200 ml na 1000 mg). Pacientům s omezeným příjmem tekutin se podává roztok 500 mg / 50 ml nebo 1000 mg / 100 ml. U těchto vyšších koncentrací může být zvýšené riziko nežádoucích účinků způsobených infuzí. Informace o přípravě roztoku viz bod 6.6. Doba trvání léčby Doba trvání léčby závisí na závažnosti infekce a na klinickém a bakteriologickém vývoji. 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na vankomycin. 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Při akutní anurii nebo při kochleární poruše se vankomycin smí použít pouze v život zachraňující indikaci a pokud nelze použít jinou bezpečnější alternativu. Při akutní reakci hypersenzitivity (např. při anafylaktické reakci) je nutno ihned terapii vankomycinem přerušit a zahájit přiměřená neodkladná opatření (např. antihistaminika, kortikosteroidy a v případě potřeby řízené dýchání). Rychlá aplikace ve formě bolu (tj. podání po dobu několika minut) může vyvolat závažnou hypotenzi (včetně šoku a vzácně i zástavy srdce), příznaky podobné účinkům histaminu a makulopapulózní nebo erytematózní rash ( syndrom červeného muže nebo syndrom červeného krku ). Vankomycin je třeba infundovat pomalu naředěným roztokem (2,5 až 5,0 g/l) v množství nepřesahujícím 10mg/min a po dobu nejméně 60 minut, aby se zabránilo vzniku reakcí na rychlou infuzi. Zastavení infuze obvykle tyto reakce rychle ukončí. Pro možnost vzniku nekróz se vankomycin smí podávat pouze intravenózně. Riziko podráždění žilní stěny se sníží na minimum aplikací vankomycinu ve formě zředěného infuzního roztoku a střídáním místa injekce. Podání vankomycinu intraperitoneální injekcí v průběhu ambulantně prováděné peritoneální dialýzy bylo spojeno se syndromem chemické peritonitidy. 4/13

Nefrotoxicita: opatrně se musí vankomycin použít u pacientů se selháním ledvin, protože možnost vzniku toxických účinků je při prolongovaných vysokých koncentracích látky v krvi mnohem vyšší. Při léčbě těchto pacientů a pacientů, léčených i jinými nefrotoxickými látkami (např. aminoglykosidy), se musí provádět sériové testy funkce ledvin a dodržovat přiměřený dávkovací režim, aby se riziko nefrotoxicity snížilo na minimum (viz bod 4.2). Ototoxicita: ototoxické změny mohou být přechodné anebo trvalé (viz bod 4.8) a byly hlášeny u pacientů, kteří již trpěli poruchou sluchu, u pacientů po nadměrně vysokých intravenózních dávkách vankomycinu anebo u pacientů současně léčených i jinou ototoxickou látkou, např. některým aminoglykosidem. Hluchotě může předcházet tinitus. Zkušenosti s jinými antibiotiky naznačují, že zhoršování sluchu se může prohlubovat i po přerušení léčby. Aby se snížilo riziko vývoje ototoxixity, je nutné periodicky sledovat hladiny vankomycinu v krvi, a doporučuje se periodicky testovat sluchové funkce. Upozornění: Vankomycin silně dráždí tkáně a vyvolává nekrózy v místě injekce, pokud byl podán intramuskulárně. U mnoha pacientů se po podání vankomycinu může objevit bolest a tromboflebitida, a tyto projevy mohou být případně vážné. Frekvence i závažnost tromboflebitidy se dá snížit na minimum pomalou aplikací přípravku ve formě zředěného roztoku (viz bod 6.6) a pravidelným střídáním místa podání infuze. Frekvence reakcí na infuzi (hypotenze, nával horka, erytém, urtikarie, a pruritus) se zvýší při současném podávání celkových anestetik. Tomu se dá bránit podáním vankomycinu infuzí trvající více než 60 minut, a to před indukcí do celkové anestezie. Opatrně je třeba vankomycin podávat pacientům salergií na teikoplanin, protože byly hlášeny reakce hypersenzitivity zkřížené mezi vankomycinem a teikoplaninem. Vankomycin může prohloubit depresi myokardu, vyvolanou celkovým anestetikem. V průběhu celkové anestézie je třeba podávat vankomycin spolehlivě naředěný a pomalu, za pečlivého monitorování srdeční činnosti. Změnu polohy pacienta je třeba odložit, dokud infuze není ukončena, aby bylo možno polohu upravit. U pacientů léčených vankomycinem dlouhodoběji anebo současně s jinými léčivy, která mohou vyvolat neutropenii nebo agranulocytózu, je nutné v pravidelných intervalech kontrolovat počty leukocytů. U všech pacientů léčených vankomycinem je třeba periodicky provádět hematologické rozbory, rozbory moči, jaterní a ledvinové funkční testy. Dlouhodobé podávání vankomycinu může vyvolat superinfekce rezistentními mikroorganismy, a proto je třeba dlouhodobě léčené pacienty pravidelně monitorovat. Objeví-li se v průběhu terapie superinfekce, je třeba zavést příslušná opatření. Téměř po všech antibakteriálních látkách včetně vankomycinu byla hlášena pseudomembranózní kolitida, jejíž závažnost se může pohybovat od mírné až po život ohrožující. Proto je důležité mít tuto diagnózu na mysli u pacientů, u nichž se po aplikaci vankomycinu objevil průjem. Látky tlumící peristaltiku jsou kontraindikovány. Při dlouhodobém používání je indikováno pravidelné monitorování hladin vankomycinu v krvi zejména u pacientů s dysfunkcí ledvin anebo s poruchou sluchu, stejně jako při současné aplikaci nefrotoxických nebo ototoxických látek. 5/13

Dávkování je třeba vytitrovat na základě sledování hladin v krvi. Hladiny v krvi a renální funkce je nutno sledovat pravidelně. Všeobecně se doporučuje se monitorovat koncentrace v krvi 2-3krát týdně. Starší pacienti jsou obzvlášť vnímaví na poškožení sluchu, a pokud jsou starší než 60 let, je třeba u nich pravidelně testovat sluchové funkce. Je nutné vyhnout se současnému nebo sekvenčnímu použití jiných neurotoxických látek. Vankomycin se musí používat obzvlášť opatrně u nedonošených novorozenců a dětí s ohledem na jejich nezralé renální funkce a možnost zvýšení sérových koncentrací vankomycinu. Proto je třeba pečlivě monitorovat koncentraci vankomycinu v krvi. Současné použití vankomycinu a celkových anestetik u dětí bylo spojeno s erytémem a anafylaktoidními reakcemi. Pokud je vankomycin nutný pro chirurgickou profylaxi, doporučuje se podat celkové anestetikum až po ukončení infuze vankomycinu. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Jiná potenciálně nefrotoxická a ototoxická léčiva Současné nebo sekvenční podání vankomycinu s jinými potenciálně neurotoxickými a/nebo nefrotoxickými látkami, zejména s gentamicinem, amfotericinem B, streptomycinem, neomycinem, kanamycinem, amikacinem, tobramycinem, viomycinem, bacitracinem, polymyxinem B, kolistinem a cisplatinou může potencovat nefrotoxicitu a/nebo ototoxicitu vankomycinu, a proto vyžaduje pečlivé monitorování pacienta. Z důvodu synergického působení (např. s gentamicinem) je v těchto případech maximální dávka vankomycinu omezena na 500 mg každých 8 hodin. Celková anestetika Současné podání celkových anestetik a vankomycinu bylo spojeno s erytémem, zčervenáním podobně jako po histaminu a s anafylaktoidními reakcemi. Tomu lze bránit podáním vankomycinu 60 minut před indukcí do celkové anestezie. Myorelaxancia Podá-li se vankomycin v průběhu chirurgického výkonu nebo těsně po něm, myorelaxační účinek současně použitých myorelaxancií (např. sukcinylcholinu) se může prohloubit a prodloužit. 4.6 Těhotenství a kojení Těhotenství: Adekvátní údaje o podávání vankomycinu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie reprodukční toxicity na zvířatech neprokázaly účinky na vývoj embrya, plodu ani na období březnosti (viz bod 5.3). Vankomycin však prostupuje placentou a není možné vyloučit potenciální riziko ototoxického a nefrotoxického působení na embryo a novorozence. Vankomycin se proto v období těhotenství podává pouze, pokud je jednoznačně indikován, a po pečlivém zvážení očekávaného prospěchu a možného rizika. Kojení: Vankomycin se vylučuje do mateřského mléka, a proto se v období kojení použije pouze, pokud jiná antibiotika selhala. Kojícím matkám je nutno vankomycin podávat opatrně, protože jsou možné 6/13

nežádoucí účinky u dítěte (poruchy střevní flóry, s průjmy přerůstáním hub (kvasinek) a případně senzibilizace). Po zvážení významu tohoto léku pro kojící matku je třeba rozhodnout, zda se má kojení ukončit. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Vankomycin nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 4.8 Nežádoucí účinky V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Níže uvedené nežádoucí účinky jsou definovány podle MedDRA frequency convention and system organ class database : velmi časté ( 1/10); časté ( 1/100 až <1/10); méně časté ( 1/1 000 až <1/100); vzácné ( 1/10 000 až <1/1 000); velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). Nejčastější nežádoucí účinky jsou flebitida a pseudoalergické reakce v souislosti spříliš rychlou intravenózní aplikací vankomycinu. Poruchy krve a lymfatického systému Vzácné ( 1/10 000 až <1/1 000): trombocytopenie, neutropenie, agranulocytóza, eosinofilie. Poruchy imunitního systému Vzácné ( 1/10 000 až <1/1 000): anafylaktická reakce, reakce hypersenzitivity. Poruchy ucha a labyrintu Méně časté ( 1/1 000 až <1/100): přechodná nebo trvalá ztráta sluchu. Vzácné ( 1/10 000 až <1/1 000): tinitus, závratě. Srdeční poruchy Velmi vzácné (<1/10 000): srdeční zástava Cévní poruchy Časté ( 1/100 až <1/10): snížení krevního tlaku, tromboflebitida Vzácné ( 1/10 000 až <1/1 000) : vaskulitida. Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Časté ( 1/100 až <1/10): dušnost, stridor Gastrointestinální poruchy Vzácné ( 1/10 000 až <1/1 000): nauzea. Velmi vzácné (<1/10 000): pseudomembranózní enterokolitida. Poruchy kůže a podkožní tkáně Časté ( 1/100 až <1/10): exantém a záněty sliznic, pruritus, urtikarie. Velmi vzácné (<1/10 000): exfoliatiovní dermatitida, Stevens-Johnsonův syndrom, Lyellův syndrom, bulózní dermatitida indukovaná IgA. 7/13

Poruchy ledvin a močových cest Časté ( 1/100 až <1/10): insuficience ledvin, projevující se primárně zvýšením koncentrace kreatininu nebo močoviny v séru. Vzácné ( 1/10 000 až <1/1 000 ): intersticiální nefritida, akutní selhání ledvin. Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Časté ( 1/100 až <1/10): zčervenání horní poloviny těla a obličeje, bolesti a spazmy svalstva hrudníku a svalstva zádového. Vzácné ( 1/10 000 až <1/1 000): léková horečka, třesavka. V průběhu rychlé infuze anebo krátce po ní se může objevit anafylaktická rerakce. Reakce pomine po ukončení aplikace, obvykle v době od 20 minut do 2 hodin po ukončení infuze. Ototoxicita byla primárně hlášena u pacientů po vysokých dávkách vankomycinu, nebo při součané léčbě i jinými ototoxickými léčivými přípravky, nebo u pacientů s již přítomným snížením funkce ledvin anebo sluchu. 4.9 Předávkování Byly hlášeny toxické projevy vyvolané předávkováním. 500 mg i.v. dvouletému dítěti způsobilo letální intoxikaci. Aplikace celkem 56 g v průběhu 10 dnů dospělému člověku vyvolala insuficienci ledvin. Za určitých konstelací rizik (např. při těžké renální poruše) se mohou objevit vysoké hladiny vakomycinu v séru a ototoxické a nefrotoxické účinky. Opatření při předávkování Specifické antidotum není známo. Je nutná symptomatická terapie při současném udržování funkce ledvin. Hemodialýzou nebo peritoneální dialýzou se vankomycin odstraňuje z těla špatně. Ke snížení sérové koncentrace vankomycinu byly použity hemofiltrace a hemodialýza za použití polysulfonovaných pryskyřic. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Všeobecné vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: glykopeptidová antibiotika, ATC kód: J01XA01. Mechnismus účinku Vankomycin je glykopeptidové antibiotikum. Vankomycin na mikroby ve stadiu růstu a množení působí baktericidně tím, že inhibuje biosyntézu buněčné stěny. Mimoto porušuje permeabilitu buněčné membrány bakterií a syntézu RNA. Mechanismy rezistence Získaná rezistence na glykopeptidy je založena na akvizici různých komplexů van genů. Van geny byly zřídkakdy nalezeny u Staphylococcus aureus, u něhož změny struktury buněčné stěny vyvolávají smíšenou citlivost, která bývá nejčastěji heterogenní. 8/13

Neexistuje zkřížená rezistence mezi vankomycinem a jinými antibiotiky, s výjimkou zkřížené rezistence s ostatními glykopeptidovými antibiotiky jako např. s teikoplaninem. Sekundární rozvoj rezistence v průběhu léčby se vyskytne vzácně. V některých zemích lze pozorovat zvyšující se rozvoj rezistence především u enterokoků; obzvlášť alarmující jsou multirezistentní kmeny Enterococcus faecium. Synergismus Kombinace vankomycinu s aminoglykosidovými antibiotiky má synergický účinek proti četným kmenům Staphylococcus aureus, D-strepotokokům (vyjma enterokoků), enterokokům a streptokokům skupiny viridans. Kombinace vankomycinu s cefalosporiny má synergický účinek proti některým oxacilin-rezistentním kmenům Staphylococcus epidermidis, a kombinace vankomycnu s rifampicinem působí synergicky proti Staphylococcus epidermidis a parciálně synergicky proti některým kmenům Staphylococcus aureus. Protože vankomycin s cefalosporinem se v kombinaci mohou ovlivnit také antagonisticky při působení na některé kmeny Staphylococcus epidermidis a v kombinaci s rifampicinem při působení na některé kmeny Staphylococcus aureus, je užitečné předchozí otestování synergismu. Je třeba odebrat vzorky mikrobů pro kultivaci, aby se izoloval a identifikoval vyvolávající patogen a aby se určila jeho citlivost na vankomycin. Kritické hodnoty Kritická hodnota udávající minimální inhibiční koncentraci (MIK), určená Evropskou komisí pro testování antimikrobiální citlivosti (European Committeee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST) pro Staphylococcus spp. a Streptococcus spp. je: citlivé 2 mg/l a rezistentní >2 mg/l., pro Enterococcus spp. je: citlivé 4 mg/l a rezistentní >4 mg/l, a nezávisle na mikrobiálním druhu je: citlivé 2 mg/l a rezistentní >4 mg/l. Citlivost Převládající rezistence vybraných mikrobiálních druhů může být variabilní jak v rozdílných oblastech, tak i v průběhu času, a zejména při léčbě těžkých infekcí je vhodné získat lokální informace o rezistenci. Podle potřeby je nutné vyžádat radu experta, jestliže převládající rezistence je taková, že účinnost léčiva je přinejmenším u některých typů infekcí sporná. Vankomycin má úzké spektrum účinku. Druhy obvykle citlivé Staphylococcus spp. Streptococcus pneumoniae. Streptococcus spp. Corynebacterium spp. Enterococcus spp. Druhy, u nichž získaná rezistence může působit problém Enterococcus faecium Přirozeně rezistentní mikroorganismy Gramnegativní bakterie, mykobakterie, houby 9/13

5.2 Farmakokinetické vlastnosti Distribuce: Po intravenózním podání se vankomycin distribuuje téměř do všech tkání a difunduje do pleurální, perikardiální, ascitické a synoviální tekutiny, stejně jako do srdečního svalu a do srdečních chlopní. Je tam dosaženo koncentrací srovnatelných s koncentracemi v krevní plazmě. Údaje o koncentracích v kostech (ve spongióze, v kompaktě) jsou silně variabilní. Zdánlivý distribuční objem za vyrovnaného stavu byl určen jako 0,43 (až 0,9) l/kg. Při nezánětlivých meningách prostupuje vankomycin hematoencefalickou bariérou jen malou měrou. Vankomycin se váže na plazmatické proteiny z 30 až 55 % i více. Eliminace: Vankomycin se metabolizuje jen v malé míře. Po parenterální aplikaci se vylučuje téměř kompletně ve formě antimikrobiálně účinné látky (přibližně 75-90 % do 24 hodin), a to glomerulární filtrací ledvinami. Vylučování žlučí je nevýznamné (méně než 5 % podané dávky). U pacientů s normální funkcí ledvin je poločas v séru asi 4-6 (5-11 ) hodin, u dětí 2,2-3 hodiny. Při poruše renálních funkcí může být poločas vankomycinu podstatně prodloužen (až na 7,5 dne). V takových případech je na pomoc terapii vankomycinem kvůli ototoxicitě indikováno monitorování plazmatické koncentrace. Průměrné plazmatické koncentrace po i.v. infuzi 1000 mg vankomycinu po dobu 60 minut byly kolem 63 mg/l na konci infuze, kolem 23 mg/l za 2 hodiny a 8 mg/l za 11 hodin. Plazmatická clearance vankomycinu blízce koreluje s hodnotou glomerulární filtrace. Systémová a renální clearance vankomycinu může být u starších pacientů snížena. Jak ukázaly studie u anefrických pacientů, zdá se být metabolická clearance velmi nízká. Dosud nebyly u člověka identifikovány žádné metabolity vankomycinu. Podává-li se vankomycin peritoneální dialýzou intraperitoneálně, dosáhne asi 60% podané dávky systémovou cirkulaci do 6 hodin. Po i.p. aplikaci 30 mg/kg tělesné hmotnosti je dosaženo sérových hladin přibližně 10 mg/l. Po perorálním podání se vysoce polární vankomycin prakticky neabsorbuje. Po perorálním podání se v aktivní formě objeví ve stolici, a je proto vhodné chemoterapeutikum při pseudomembranózní kolitidě a při stafylokokové kolitidě. Vankomycin dobře difunduje placentou a je distribuován do pupečníkové krve. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti a toxicity po opakovaném podávání neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Omezený počet údajů o mutagenních účincích přinesl negativní výsledky, dlouhodobé studie o karcinogenním potenciálu u pokusných zvířat nejsou k dispozici. Ve studiích teratogenity, při nïchž potkani a králíci dostávali dávky přibližně odpovídající dávkám pro člověka v přepočtu na tělesný povrch (mg/m 2 ), nebyl zjištěn přímý ani nepřímý teratogenní účinek. Studie na zvířatech o perinatálním a postnatálním období a o ovlivnění fertility nejsou k dispozici. 10/13

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Žádné. 6.2 Inkompatibility Roztoky vankomycinu mají nízké ph. To může způsobit chemickou nebo fyzikální nestabilitu po smísení s jinými látkami. Proto je třeba každý roztok k parenterálnímu použití před použitím zkontrolovat zrakem na sraženiny a diskoloraci. Tento léčivý přípravek se nesmí mísit sjinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6. Kombinovaná terapie Při kombinované terapii vankomycinem spolu sjinými antibiotiky/chemoterapeutiky je třeba jednotlivé léčivé přípravky aplikovat odděleně. Ukázalo se, že směsi roztoků vankomycinu a beta-laktamových antibiotik jsou fyzikálně inkompatibilní. Pravděpodobnost vysrážení se zvyšuje se zvyšujícími se koncentracemi vankomycinu. Doporučuje se mezi aplikací těchto antibiotik přiměřeně propláchnout hadičky intravenózní infuzní soupravy. Také se doporučuje zředit roztoky vankomycinu na koncentraci 5 mg/ml anebo nižší. 6.3 Doba použitelnosti 3 roky Rekonstituovaný roztok: Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím byla prokázána na dobu 24 hodiny při 25 C a na dobu 96 hodin při 2-8 C. Dále naředěný roztok: Infuzní roztoky naředěné 5% infuzním roztokem glukosy nebo 0,9% izotonickým infuzním roztokem chloridu sodného na koncentraci vankomycinu 5 mg/ml jsou chemicky a fyzikálně stabilní v lednici (2 C 8 C) po dobu 48hodin, nebo při 25 C po dobu 24 hodin. Infuzní roztoky naředěné 5% infuzním roztokem glukosy + 0,9% izotonickým infuzním roztokem chloridu sodného na koncentraci vankomycinu 5 mg/ml jsou chemicky a fyzikálně stabilní v lednici (2 C 8 C) po dobu 48 hodin, nebo při 25 C po dobu 24 hodin. Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použít okamžitě, pokud rekonstituce/ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek. Není-li přípravek použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele. 11/13

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při teplotě do 25 C. Podmínky uchovávání rekonstituovaného a naředěného léčivého přípravku viz bod 6.3. 6.5 Druh obalu a velikost balení Vancomycin Sandoz 0,5 g: 15ml injekční lahvička typu I z bezbarvého skla s bromobutylovou pryžovou zátkou a s hliníkovým/plastovým flip-off uzávěrem. Vancomycin Sandoz 1 g: 25ml injekční lahvička typu I z bezbarvého skla s bromobutylovou pryžovou zátkou a s hliníkovým/plastovým flip-off uzávěrem. Velikost balení: 1, 5, 10 a 100 injekčních lahviček. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Před upotřebením se přípravek musí rekonstituovat a výsledný koncentrát je potom třeba dále zředit. Příprava rekonstituovaného roztoku Rekonstituujte Vancomycin Sandoz 0,5 g v 10 ml vody na injekci. Rekonstituujte Vancomycin Sandoz 1 g ve 20 ml vody na injekci. Jeden ml rekonstituovaného roztoku obsahuje 50 mg vankomycinu. Vzhled rekonstituovaného roztoku Po rekonstituci je roztok čirý, bezbarvý až žlutohnědý, bez viditelných částic. Podmínky uchovávání rekonstituovaného léčivého přípravku viz bod 6.3. Příprava konečného zředěného roztoku pro infuzi Rekonstituované roztoky obsahující 50mg/ml vankomycinu musí být dále naředěny. Vhodné roztoky pro naředění jsou: - 5% infuzní roztok glukosy nebo - 0,9% infuzní roztok chloridu sodného anebo - 5% infuzní roztok glukosy + 0,9% infuzní roztok chloridu sodného. Intermitentní infuze: Rekonstituované roztoky sobsahem 500 mg vankomycinu (50 mg/ml) se musí dále naředit nejméně 100 ml ředícího roztoku (na 5 mg/ml). Rekonstituované roztoky s obsahem 1000 mg vankomycinu (50 mg/ml) se musí dále naředit nejméně 200 ml ředícího roztoku (na 5 mg/ml). 12/13

Koncentrace vankomycinu v konečném roztoku pro infuzi nemá překročit 5 mg/ml. Požadovaná dávka se aplikuje pomalu intravenózně rychlostí nepřesahující 10 mg/min, po dobu nejméně 60 minut anebo i déle. Kontinuální infuze: Ta se užívá pouze, jestliže intermitentní infuze není možná. Nařeďte 1000 mg až 2000 mg rozpuštěného vankomycinu v dostatečném množství některého z uvedených vhodných roztoků pro zředění a podávejte jako kapénkovou infuzi, tak aby pacient dostal předepsanou denní dávku v průběhu 24 hodin. Vzhled naředěného roztoku Po naředění je roztok čirý, bezbarvý bez viditelných částic. Podmínky uchovávání naředěného léčivého přípravku viz bod 6.3. Před aplikací je třeba rekonstituovaný i naředěný roztok vizuálně zkontrolovat, zda neobsahuje částice nebo nemá pozměněnou barvu. Použít se smí pouze čirý, bezbarvý roztok, prostý viditelných částic. Likvidace Injekční lahvičky jsou určeny pouze na jediné použití. Nepoužitý přípravek se musí zlikvidovat. Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Sandoz s.r.o., Praha, Česká republika 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLA Vancomycin Sandoz 0,5 g: 15/313/10-C Vancomycin Sandoz 1 g: 15/314/10-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 5.5.2010 10. DATUM REVIZE TEXTU 27.8.2010 13/13