Onkologie Obecná část, prekancerózy, pseudotumory Zdeněk Kolář
Obsah Definice nádorů a poznámky k jejich vývoji Teorie kancerogeneze Chemické, fyzikální a biologické karcinogeny (kancerogeny) Onkogeny Onkogeny a nádorové supresory Přehled onkogenních virů a některých jejich vlastností Systematika nádorů Metaplazie, prekanceróza, dysplazie Benignita a malignita Metastáza a metastázování Epidemiologie zhoubných nádorů Přehled základních morfologických struktur u nádorů
Definice nádorů a poznámky k jejich vývoji Pojem nádor (novotvar, neoplasie, blastom) je chápán jako obecné označení nově vzniklých tkáňových útvarů či buněčných populací v organismu, které nevznikají jako fyziologická odezva na vnější i vnitřní podněty, jeví známky abnormity a více nebo méně unikají z regulačního vlivu okolních buněk a organismu. Tato do jisté míry autoregulační schopnost každého nádoru se projevuje zejména v oblasti regulace buněčné multiplikace (proliferace) a buněčné smrti, kterými se zajišťuje tzv. tkáňová rovnováha.
Definice nádorů a poznámky k jejich vývoji Tkáňová rovnováha je narušena i za fyziologických podmínek, např. tehdy, když jsou nastartovány procesy hojení (reparace), náhrady ztracených tkání (regenerace), nebo obrany proti cizorodým agens (zánět, imunitní reakce). V těchto případech je však zdravý organismus vybaven mechanismy, které dokáží po skončení příčiny a úpravě stavu tento nerovnovážný stav omezit a nadbytečnou proliferaci zastavit (tzv. regulace negativní zpětnou vazbou). Při defektech těchto autoregulačních mechanismů, pravděpodobně vzniklých nejčastěji na podkladě genetické chyby, nastává situace ze které se nádor může (ale nemusí) vyvinout. Některé z těchto stavů se označují jako prekancerózy nebo dysplazie.
Definice nádorů a poznámky k jejich vývoji Nádor, který jeví autonomní růst, avšak jeho buňky neprorůstají (neinvadují, nerostou invazivně) okolní struktury a jen je odtlačují (expanzivní růst) ani nepronikají přes bazální membrány epitelů či kapilár a nezakládají sekundární ložiska (metastázy) se označuje jako nádor nezhoubný benigní.
Definice nádorů a poznámky k jejich vývoji Tzv. spontánní tumory se vyvíjejí postupně ze somatických buněk během několika let, během nichž dochází ke kumulaci genetických chyb tzv. vícekroková (multistep) kancerogeneze/karcinogeneze. Některé geny se aktivují až během procesů probíhajících v nádorové buněčné populaci vlivem tlaku prostředí (imunitní pochody, terapie atd.), až dojde k selekci buněčného klonu schopného přežít tzv. klonální selekce. Takto vzniklé nádorové buňky zpravidla získají schopnost invazivního růstu a metastazování (podmíněno aktivním uvolňováním aberantních proteolytických enzymů a provázeno abnormní glykosylací) a vytváří nádor zhoubný maligní.
Definice nádorů a poznámky k jejich vývoji U některých nádorů nelze jednoznačně určit, zda jejich biologické chování bude benigní nebo maligní. Takové nádory se označují jako potenciálně maligní (semimaligní). Některé nádory vznikají v jedincích, kteří nesou mutaci některého z onkogenů nebo nádorových supresorů ve všech svých buňkách (mutace již obsažena již v buňkách zárodku germinálních buňkách) a předávají ji svým potomkům. Tyto nádory se označují jako hereditární nebo familiární. Jejich podíl na výskytu nádorů v populaci se pohybuje podle lokalizace nádoru v rozmezí 5-20%.
Definice nádorů a poznámky k jejich vývoji Nádorové buňky mají četné vlastnosti, kterými se liší od buněk normálních: 1) nejsou závislé na růstových faktorech (GF) a to buď proto, že jsou schopny produkovat vlastní růstové faktory, které stimulují jejich proliferaci (tzv. autokrinní stimulace), nebo že jejich povrchové receptory pro růstové faktory jsou tak alterovány, že nevyžadují navázání GF pro zahájení proliferace, 2) nevyžadují kontakt s pevným extracelulárním prostředím, jinými slovy nejsou závislé na ukotvení k pevnému povrchu ( anchorage independence ), 3) po kontaktu s okolními buňkami u nich nenastává inhibice růstu a jejich mobility (tzv. kontaktní inhibice), 4) ztrácí adhezivitu k sobě navzájem i k okolním buňkám, 5) pokračují v proliferaci i když jejich denzita přesáhla mez kritickou pro buňky normální.
Teorie kancerogeneze Jak už bylo výše řečeno, obecně je dnes akceptován názor, že nádory jsou výsledkem vrozeného nebo získaného genetického poškození. Spektrum dříve navržených teorií kancerogeneze se tak zúžilo na jedinou genetickou teorii. V jejím rámci však byly formulovány v poslední době dvě alternativy: (1) Genetická somatická teorie kancerogeneze a (2) Genetická regulační teorie kancerogeneze.
Somatická teorie kancerogeneze Její podstatu lze vyjádřit následujícím způsobem: Vznik nádorů souvisí s akumulací genetických chyb v jedné somatické buňce. Výsledná genová dysregulace a další podmínky vedou ke vzniku buněčného klonu s nekontrolovanou proliferací, která dominuje jako nádor (tzv. klonální selekce a expanze). Tato teorie v sobě skrývá premisu, že všechny buňky nádoru jsou ireverzibilně poškozeny, a proto při správně vedené terapii musí být každá nádorová buňka zničena. Tento přístup je však v poslední době podrobován určité kritice.
Regulační teorie kancerogeneze Podle této teorie jsou nádory považovány za výsledek aberantního regulačního procesu vzniklého na podkladě genetického defektu jedné nebo několika buněk. Jednou ze získaných vlastností takto poškozených buněk je genetická nestabilita. Tato koncepce předpokládá, že všechny buněčné defekty, stejně jako klinický průběh nemoci, jsou reverzibilní.
Regulační teorie kancerogeneze Každý nádor je dynamická struktura a proces a nikoliv neměnná morfologická entita. Rozhodující pro průběh nemoci je rovnováha mezi individuální buňkou, jejím okolním mikroprostředím a celým organismem. Regulační teorie zahrnuje jak genetickou alteraci, tak i specifickou vlastnost každé buňky formující nádor. Každý ze specifických znaků každé buňky je nezávislý faktor, avšak současně integrální součást každého nádoru, který tím získává neopakovatelnou jedinečnost.
Regulační teorie kancerogeneze Z této teorie vyplývá nové terapeutické paradigma: Terapeutickým zásahem je možné obnovit rovnováhu mezi počtem buněk vstupujících do buněčného cyklu a počtem buněk přirozeně zanikajících. Není naprosto nezbytné zničit každou buňku nádorové populace.
Chemické, fyzikální a biologické karcinogeny (kancerogeny) Většina karcinogenů jsou mutageny a jsou běžnou i když nevítanou součástí životního prostředí, zejména v průmyslově předimenzovaných oblastech. Četné chemické karcinogeny působí tím, že substituují nebo poškozují báze DNA, vyvolají vznik tzv. "apurinic sites", či poškodí funkci reparačních enzymů. Naprostá většina těchto poruch genomu je opravena reparačními mechanizmy, nebo nemá na organizmus podstatný vliv. Pouze nepatrná část těchto změn (odhaduje se frekvence 1/10 5-6 ) může být signálem pro zahájení vývoje nádoru.
Chemické, fyzikální a biologické karcinogeny (kancerogeny) Některé chemické látky nejsou karcinogenní přímo, avšak mohou být přeměněny na karcinogenní deriváty účinkem metabolických enzymů organismu (nepřímé karcinogeny). Příkladem nepřímého karcinogenu je plísňový produkt aflatoxin B1, který do aktivního stavu (aflatoxin-2,3 epoxidu) musí být přiveden působením cytochromu P450 v játrech. Proces chemické karcinogeneze má zpravidla dvě fáze: (1) iniciaci (proces vedoucí k mutaci, který je rychlý a ireverzibilní, ale sám o sobě obvykle nestačí k vývoji nádoru), (2) promoci (proces, kdy iniciovaná buňka je vystavena působení další látky označované obecně jako promotor, která teprve umožní nádorovou transformaci, aniž je toho sama schopna bez předchozí iniciace).
Chemické, fyzikální a biologické karcinogeny (kancerogeny) Mezi typické fyzikální karcinogeny patří různé druhy ionizujícího záření. Je známo, že například horníci z uranových dolů měli 10 vyšší výskyt karcinomů plic a několikanásobně vyšší výskyt leukémií i jiných typů nádorů, než ostatní populace. Podobě vyšší incidenci nádorů měly osoby, které přežily výbuchy atomových pum v Hiroshimě a Nagasaki, nebo katastrofu atomové elektrárny v Černobylu. Známý je rovněž efekt vysokých koncentrací radonu v uzavřených nevětra-ných prostorách.
Chemické, fyzikální a biologické karcinogeny (kancerogeny) Zjistilo se, že částice záření a mohou reagovat s DNA přímo, zatímco elektromagnetická záření typu nebo C působí jako ionizující záření nepřímo tím, že po absorbci DNA nebo vodou uvolňují energeticky bohaté elektrony. Tyto pak generují volné radikály, např. hydroxylové skupiny, které reagují s DNA, narušují chemické vazby a indukují celou škálu poškození DNA, včetně záměny bází, překřížení (cross-linking) a zlomů.
Chemické, fyzikální a biologické karcinogeny (kancerogeny) Dobře byl dokumentován rovněž vliv ultrafialového (UV) záření na vznik různých nádorů kůže (spinocelulárních a bazocelulárních karcinomů, melanoblastomů). Energie UV záření není dostačující k tomu, aby ionizovala buněčné molekuly, avšak je schopna tyto molekuly excitovat přechodně a zvýšit tím jejich chemickou reaktivitu. UV paprsky například excitují pyrimidinové báze DNA, které pak reagují navzájem a vytváří pyrimidinové dimery.
Molekulární mechanismy buněčné reakce na poškození DNA The DNA damage responses in tumorigenesis and cancer treatment J. Bartek and J Lukas, Nature 2010 Aktivace onkogenů Reaktivní kyslíkové radikály Metabolický stres Poškození telomer Neřízená replikace Replikační stres Zlomy dvouvláknové DNA Aberantní replikační struktury ATM ATR Zástava buněčného cyklu Apoptóza Genomická nestabilita a progrese nádoru ATM Ataxia Telangiectasia Mutated ATR Ataxia Telangiectasia and Rad3 related
Chemické, fyzikální a biologické karcinogeny (kancerogeny) Významným faktorem podporujícím vznik a vývoj nádorů po dlouhotrvající expozici fyzikálním karcinogenům jsou defekty genů jejichž produkty působí jako nádorové supresory. Nejlépe byl tento vliv dokumentován na buňkách s nefunkčním p53.
Chemické, fyzikální a biologické karcinogeny (kancerogeny) Nejrychleji působící známé karcinogeny jsou virové onkogeny. Jsou schopné karcinogenezi nejen iniciovat tím, že aktivují celulární onkogeny ale mohou fungovat i jako její promotory. Přesto se ukazuje, že samotné virové onkogeny většinou nestačí na indukci nádorů.
Onkogeny Základy teorie o existenci genů, které mohou způsobit nádory (tzv. onkogenů), byly položeny v roce 1911, kdy Rous popsal přenosný sarkom u kuřat, Zjistilo se, že přenosným etiologickým agens tohoto nádoru je virus, který dostal jméno virus Rousova sarkomu (RSV). Později bylo prokázáno, že jde o retrovirus. Tento virus tvořený RNA nese ve své genomové výbavě gen pro reverzní transkriptázu, enzym popsaný Teminem a nezávisle na něm Římanem, který je schopen přepsat genetickou informaci z virové RNA do DNA hostitelské buňky. Kopie viru přepsaného z RNA do DNA hostitelské buňky se nazývá provirus.
Onkogeny Geny viru schopné indukovat nádorovou transformaci se nazývají virové onkogeny (v-onc). V širším slova smyslu se nazývají onkogeny všechny aktivní geny schopné způsobit nebo podpořit nádorovou transformaci (viz níže).
Onkogeny a nádorové supresory Přestože retroviry nejsou častou příčinou lidských nádorů, jejich studium bylo velmi užitečné pro poznání mechanismů aktivace a funkce onkogenů. Ukázalo se totiž, že virové onkogeny jsou tvořeny sekvencemi, které jsou identické nebo téměř identické se sekvencemi tvořícími genom buněk savců. Tyto endogenní buněčné sekvence se označují jako celulární onkogeny nebo protoonkogeny (c-onc).
Přehled onkogenních virů a některých jejich vlastností virus přirozený hostitel hostitel nádoru typ nádoru onkogenní protein Herpesviry EBV člověk člověk Burkittův l. EBNA2, LMP1 Hodgkinova ch. nasofaryngeální k. žaludeční k. atd. ------------------------------------------------------------------------------------------------ HHV-8 člověk člověk Kapossiho sarkom cyklin D, vil-6 Papovaviry polyoma v. myš myš různé stř. a vel. T antigen ------------------------------------------------------------------------------------------------ SV40 opice křeček, potkan různé vel. T antigen ------------------------------------------------------------------------------------------------ HPV16-18 člověk člověk kožní k. E6, E7 cervikální k. anogenitální k. Hepadnaviry HBV člověk člověk hepatocelulární karc. X protein Flaviviry HCV člověk člověk hepatocelulární karc. Adenoviry HAV A,B,C člověk křeček, potkan různé E1A, E1B Retroviry HTLV-1 člověk člověk T-lymfocytární leuk./l. Tax
Systematika nádorů A - Nádory pravé B Nádory nepravé (pseudonádory) A - Nádory pravé se nejčastěji dělí na základě histogeneze (tzv. histogenetické hledisko): 1. mesenchymové 2. epitelové 3. neuroektodermové 4. smíšené 5. mesotelové 6. germinální 7. trofoblastické B Nádory nepravé se dělí na: 1. hyperplasie a hypertrofie 2. cysty a pseudocysty 3. hamarcie a choristie 4. zánětlivé pseudotumory 5. ukládání patologického materiálu
Termíny užívané v onkologické histopatologii a) metaplazie (přímá, nepřímá) b) prekanceróza/preblastomatóza (stacionární, progredientní, preinvazivní) c) dysplazie (cytologické změny + morfologické změny histoarchitektonického uspořádání normální tkáně s potenciálem progrese ve zhoubný nádor) d) malignita a benignita (biologická povaha nádoru související se schopností invazivního růstu, uvolňováním buněk ze vzájemné soudržnosti dáno schopností produkovat do okolí proteolytické enzymy, zakládáním metastáz e) metastáza (lyfogenní, hematogenní, porogenní, solitární, mnohočetná)
Metastatický bludný kruh
Úmrtnost na zhoubné nádory v ČR dle věkových skupin
Trend vývoje nově hlášených případů zhoubných nádorů v ČR
Struktura nově hlášených případů zhoubných nádorů v ČR
Počet všech nově hlášených nádorů v okresech ČR
Typické dráhy metastazování u některých malignit Zažívací trakt Ústa, kosti, pankreas, varlata, měkké tkáně
Typické dráhy metastazování u některých malignit Prostata Prs
Typické dráhy metastazování u některých malignit Děloha, vaječníky
Incidence hlavních typů nádorů ve světě dle WHO
Standardizovaná úmrtnost na zhoubné nádory v ČR k roku 1995
Standardizovaná incidence a úmrtnost na zhoubné nádory v ČR
Incidence a úmrtnost ca plic, prostaty a prsu v ČR
Přehled základních morfologických struktur u nádorů a) solidní, b) kribriformní, c) tubulární (acinární), d) folikulární, e) papilární, f) alveolární, g) prstencová, h) (pseudo)rosetární, j) terčová, k) trabekulární, l) palisádová, m) snopcovitá (jaderná palisáda), n) herring-bone, o) storiformní, p) bifazická