SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

sp.zn. sukls167022/2013 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Methotrexate Hospira 2,5 mg tablety Methotrexate Hospira 10 mg tablety 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ 1 tableta obsahuje methotrexatum 2,5 mg, resp. 10,0 mg ve formě methotrexatum dinatricum. 3. LÉKOVÁ FORMA Tablety Popis přípravku: Methotrexate Hospira 2,5 mg tablety - Kulaté žluté ploché tablety s půlicí rýhou, průměr 6,6 mm, na jedné straně vyraženo MTX nad a 2 ½ pod půlicí rýhou a na druhé straně PCH (tablety lze dělit na dvě stejné poloviny). Methotrexate Hospira 10 mg tablety- Kulaté žluté ploché tablety s půlicí rýhou, průměr 9 mm, na jedné straně vyraženo MTX nad a 10 pod půlicí rýhou (tablety lze dělit na dvě stejné poloviny). 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Přípravek Methotrexate Hospira je indikován k léčbě gestačního choriokarcinomu, destruujícího chorioadenomu a mola hydatidosa. Dále je přípravek Methotrexate Hospira užíván jako monoterapie anebo v kombinaci s dalšími cytostatiky k léčbě akutní lymfoblastické leukémie (udržovací terapie leukémie), pokročilých stadií non-hodgkinských lymfomů, Burkittova lymfomu, epidermoidních karcinomů hlavy a krku a pokročilých stádií mycosis fungoides. Přípravek Methotrexate Hospira je indikován také pro symptomatickou léčbu psoriázy u dospělých, ale vzhledem k závažnému riziku léčby pouze v případech těžké, špatně zvládnutelné psoriázy, která neodpovídá dostatečně na jiné typy léčby. Diagnóza musí být potvrzena biopsií a dermatologickým vyšetřením. Zároveň je důležité vyloučit koincidenci psoriázy s jiným onemocněním ovlivňujícím imunitní odpověď. Dále se přípravek Methotrexate Hospira se používá v terapii závažné aktivní revmatoidní artritidy, která neodpovídá na léčbu antirevmatiky první volby, podávanými samostatně nebo v kombinaci s inhibitory prostaglandinsyntetázy. 4.2 Dávkování a způsob podání Dávkování přípravku Methotrexate Hospira, frekvence podávání, celková dávka a kombinace s dalšími cytostatiky nebo leukovorinem jsou předmětem častých modifikací v závislosti na vědeckých poznatcích. Přípravek Methotrexate Hospira může být aplikován pouze lékařem s příslušnou specializací, který je seznámen s aktuálním vývojem poznatků v této oblasti. Týden před začátkem terapie je možno podat testovací dávku 5-10 mg methotrexátu parenterálně pro detekci idiosynkratické reakce pacienta. Dávky překračující 100 mg se obvykle podávají parenterálně, v injekční formě. Dávky přesahující 70 mg/m2 by měly být doprovázeny podáním leukovorinu, případně by měla být monitorována hladina methotrexátu 24 až 48 hodin po podání. 1/11

Epidermoidní karcinomy hlavy a krku Doporučená dávka je 40 mg/m 2 v týdenních intervalech až do výskytu progrese choroby. Toto dávkování se používá bez protektivní terapie leukovorinem. Trofoblastické tumory Doporučená denní dávka u pacientů s trofoblastickým tumorem bez metastáz nebo s nízkým rizikem metastáz je 15-30 mg perorálně nebo intramuskulárně po dobu 5 dní. Tato kúra se podává 3-5 krát, vždy alespoň s týdenní přestávkou nebo po vymizení všech toxických příznaků. Pacienti s trofoblastickým tumorem s vysokým rizikem metastáz jsou obvykle léčeni kombinační terapií, která zahrnuje methotrexát v dávce 300 mg/m 2 a následně terapii leukovorinem. Účinnost terapie se hodnotí na základě sérových koncentrací HCG. Obvykle jsou doporučovány jeden až dva cykly methotrexátu po normalizaci HCG. Mola hydatidosa Mola hydatidosa může předcházet vzniku choriokarcinomu, proto je doporučována profylaktická terapie methotrexátem. Destruující chorioadenom Je považován za invazivní formu moly hydatidosy. Methotrexát se podává v dávkách obdobných léčbě choriokarcinomu. Leukémie Přípravek Methotrexate Hospira je součástí udržovací terapie u akutní lymfoblastické leukémie v dávce 15-30 mg/m2 perorálně, intramuskulárně nebo intravenózně jednou týdně. Pro počáteční i udržovací terapii akutní lymfoblastické leukemie jsou používána rozmanitá schémata kombinované chemoterapie. Lékař by měl být obeznámen s novými postupy při léčbě leukemie. Lymfomy U Burkittova lymfomu, ve stadiu I II, vede methotrexát v některých případech k prodloužení remisí. Doporučené dávkování je 10 až 25 mg/den perorálně po dobu 4 až 8 dní. U stadia III je methotrexát podáván společně s jinými protinádorovými látkami. Léčba všech stadií se obvykle skládá z několika léčebných cyklů, mezi které je vložená 7 až 10 denní doba odpočinku. Lymfosarkom ve III. stadiu může reagovat na kombinovanou terapii s methotrexátem, který je podáván v dávkách 0,625 až 2,5 mg/kg denně. Mycosis fungoides Léčba methotrexátem vede v polovině případů ke klinické remisi. Obvyklá perorální dávka je 2,5-10 mg denně po dobu několika týdnů nebo měsíců. Velikost dávky a její úprava v průběhu léčby se řídí klinickým výsledkem léčby a monitorováním hematologických funkcí. U pacientů se slabou odpovědí na týdenní terapii se methotrexát podává také dvakrát týdně v dávkách v rozmezí 15 37,5 mg. V pokročilejším stadiu nemoci se používá kombinovaný chemoterapeutický režim, který zahrnuje vyšší dávky intravenózně podaného methotrexátu s leukovorinem. Psoriáza Terapie u žen začíná bezprostředně po menstruaci. U dospělých je doporučeno týdenní dávkovací schéma 10-25 mg perorálně, intramuskulárně nebo intravenózně. U většiny pacientů dochází ke zlepšení do 4 týdnů a optimálního výsledku je dosaženo za 2-3 měsíce. Přerušení léčby obvykle znamená relaps symptomů do 2 týdnů až 6 měsíců. Dávkování podle každého rozpisu by mělo být postupně upraveno k dosažení optimální klinické odpovědi. Běžně by neměla být překročena dávka 30 mg/týden. Po dosažení optimálního klinického výsledku je doporučeno snížit dávkování na nejnižší udržovací dávku v co nejdelších intervalech. Lokální terapie by měla být zahájena co nejdříve. Revmatoidní artritida V úvodu léčby se podávají 3 perorální dávky 2,5-5 mg každých 12 hodin jednou týdně. Dávkování může být zvýšeno až do dávky 20 mg/týdně vždy s postupným nárůstem o 2,5 mg. 2/11

Je možné také podat úvodní týdenní dávku 10 mg (jako jednorázovou dávku). Dávkování může být zvýšeno až do dávky 25 mg/týdně vždy s postupným nárůstem o 2,5 mg. U většiny pacientů dochází ke zlepšení za 4-6 týdnů terapie. Po 6 měsících je obvykle dosaženo maximální odpovědi, poté bývá zapotřebí úprava dávky pro udržení optimální klinické odpovědi. Dávkování by mělo být postupně upraveno k dosažení optimální odpovědi, ale běžně by neměla být překročena celková týdenní dávka 20 mg. Omezené zkušenosti ukazují význačný vzestup incidence a závažnosti toxických reakcí, zvláště útlumu kostní dřeně, při dávkách vyšších než je 20 mg/týden. Optimální délka terapie není známa. Omezené údaje získané z dlouhodobých studií ukazují, že při pokračování v léčbě je počáteční klinické zlepšení udrženo alespoň po dva roky. Při přerušení léčby se artritida obvykle během 3 až 6 týdnů zhorší. Folátová suplementace u psoriázy a revmatoidní artritidy U pacientů s revmatoidní artritidou, včetně polyartikulární juvenilní revmatoidní artritidy, nebo s psoriázou může přídavek kyseliny listové nebo folinové (leukovorinu) snižovat toxicitu methotrexátu, např. gastrointestinální symptomy, stomatitidu, alopecii a zvýšení hladin jaterních enzymů v krvi. Viz také bod Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce. Před zahájením folátové suplementace se doporučuje zkontrolovat hladiny vitaminu B 12 zejména u dospělých nad 50 let, protože folátová suplementace může maskovat symptomy nedostatku vitaminu B 12. Úprava dávky Jestliže je počet leukocytů a trombocytů první den léčby snížen, standardní dávka 40 mg/m 2 by měla být upravena podle následujícího schématu: % standardní počet počet dávky leukocytů/mm 3 trombocytů/mm 3 100 3500 125000 50 2500 3500 75000-125000 0 2500 75000 Jestliže je počet leukocytů v rozmezí 2500-3500/mm 3 a/nebo počet trombocytů v rozmezí 75000-125000/mm 3, je doporučeno přerušit léčbu na jeden týden. Po úpravě hodnot krevního obrazu je možno pokračovat v léčbě. Jestliže nedojde k úpravě, je nutné redukovat dávku. Pacienti s poruchou funkce ledvin: Methotrexát by měl být používán s opatrností u pacientů s poruchou funkce ledvin. Dávka by měla být upravena následujícím způsobem: Clearance kreatininu (ml/min) > 50 100% 20-50 50% < 20 methotrexát nesmí být podáván Pacienti s poruchou funkce jater: Methotrexát by měl být podáván s velkou opatrností u pacientů s významným aktivním nebo prodělaným onemocněním jater, zvláště vyvolaným konzumací alkoholu. Pokud je hladina bilirubinu 5 mg/dl (85,5 µmol/l), je podání methotrexátu kontraindikováno. Použití u pacientů ve vyšším věku: Snížení dávky by mělo být zváženo u pacientů vyššího věku v důsledku snížené funkce ledvin a jater a rovněž snížených zásob folátu, které se objevují ve vyšším věku. 3/11

Podávání u dětí Bezpečnost a účinnost podávání u dětí byly stanoveny pouze u protinádorové chemoterapie a polyartikulárním průběhu juvenilní revmatoidní artritidy (JRA). Publikované klinické studie hodnotící použití methotrexátu u dětí a adolescentů (tj. pacientů ve věku 12-16 let) s JRA prokázaly bezpečnost srovnatelnou s bezpečností pozorovanou u dospělých s revmatoidní artritidou. U dětských pacientů s akutní lymfoblastickou leukemií, kteří byli léčeni středně vysokými dávkami methotrexátu podávaného intravenózně (1 mg/m 2 ), byla hlášena neočekávaně zvýšená frekvence závažné neurotoxicity, často manifestované jako generalizované nebo fokální křeče (Viz také Poruchy nervového systému v bodu 4.8.) Pacient by měl být plně seznámen s rizikem a měl by být pod stálým dozorem lékaře (viz 4.4, část Informace pro pacienty). Před začátkem léčby, pravidelně během léčby a před obnovením léčby methotrexátem by mělo být provedeno vyhodnocení hematologických, hepatálních, renálních a plicních funkčních testů pomocí anamnézy, fyzikálního a laboratorního vyšetření (viz 4.4). Měla by být učiněna příslušná opatření k zabránění početí během léčby methotrexátem. (viz 4.3, 4.4 a 4.6). 4.3 Kontraindikace Přípravek Methotrexate Hospira se nesmí užívat v těhotenství a u pacientů ve špatném výživovém stavu. Dále je kontraindikován u pacientů se závažným poškozením ledvin nebo jater, hypoplazií kostní dřeně, leukopenií, trombocytopenií, anémií, abusem alkoholu, u pacientů s přecitlivělostí na léčivou látku nebo pomocné látky v přípravku a v případě plicní toxicity způsobené methotrexátem. Pacienti, kteří mají zjevný nebo laboratorně potvrzený imunodeficitní syndrom, by neměli dostávat methotrexát. Během léčby nelze kojit. Methotrexát je kontraindikován při současné vakcinaci živou vakcínou. 4.4 Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití Přípravek Methotrexate Hospira může být aplikován pouze pod přísným dohledem lékaře se specializací na onkologickou léčbu. Léčba psoriázy a revmatoidní artritidy může probíhat pouze pod přísným dohledem dermatologa a revmatologa. Pacient by měl být informován o rizicích léčby methotrexátem a musí být jasně informován o tom, jak přesně má přípravek užívat. V průběhu léčby jsou doporučeny následující laboratorní vyšetření: kompletní krevní obraz, hematokrit, funkční testy ledvin a jater, rozbor moči a rentgen hrudníku. Je-li to klinicky indikováno, je třeba vyloučit tuberkulózu a hepatitidu. Během léčby psoriázy se doporučuje kontrolovat hematologické funkce (alespoň jednou měsíčně) a funkce jater a ledvin (jednou za 1-3 měsíce). V onkologických indikacích je obvykle sledování častější. Častější laboratorní kontroly jsou také indikovány po prvních dávkách léku, při změně dávkování nebo v období rizika zvýšených hladin methotrexátu v krvi (např. při dehydrataci). Příčinná souvislost mezi abnormálními jaterními testy a fibrózou nebo cirhózou nebyla stanovena. Přechodné odchylky v jaterních testech jsou pozorovány často a obvykle nevyžadují úpravu dávky. Trvalé abnormality hodnot jaterních enzymů zjištěné ještě před začátkem léčby a/nebo pokles sérové hladiny albuminu může znamenat závažné jaterní postižení a vyžaduje další vyšetření. Funkční plicní testy jsou přínosné v případě podezření na plicní postižení indukované methotrexátem, zvláště jsou-li dostupné údaje před začátkem léčby. U pacientů s infekcí, vředovou chorobou, ulcerativní kolitidou v anamnéze je možno methotrexát použít pouze s maximální opatrností. Dojde-li v průběhu léčby k závažné leukopenii, může se objevit bakteriální infekce. V případě výskytu infekce je nutno terapii přerušit a zavést příslušnou antibiotickou léčbu. Objeví-li se příznaky nefrotoxicity, je nutno terapii přerušit. Závažný útlum kostní dřeně je indikací k transfuzi krve nebo krevních destiček. Methotrexátem indukované postižení plic je potenciálně nebezpečný stav, který se může objevit kdykoliv v průběhu léčby dávkami vyššími než 7,5 mg týdně. Postižení není vždy plně reverzibilní. Plicní příznaky (zejména suchý, neproduktivní kašel) mohou vyžadovat přerušení léčby a pečlivé vyšetření. V případě výskytu plicní toxicity je obnovení léčby methotrexátem kontraindikováno. 4/11

Diarrhoea a ulcerativní stomatitida vyžadují přerušení léčby pro riziko hemoragické enteritidy a intestinální perforace. Zvláštní péče se musí věnovat pacientům se sníženou renální funkcí, protože eliminační poločas methotrexátu je prodloužen. Podle současných poznatků nedochází při dlouhodobé léčbě (např. u psoriázy) ke zvýšenému riziku kancerogenity. Údaje o riziku kancerogenity při léčbě revmatoidní artritidy jsou omezené. Během léčby přípravkem Methotrexate Hospira a nejméně 3 měsíce po ukončení terapie se musí pacienti v reprodukčním věku, jak ženy, tak i muži, chránit před otěhotněním vhodnou antikoncepcí. Ačkoliv jsou v terapii psoriázy a revmatoidní artritidy používány nízké dávky ve srovnání s onkologickou léčbou, přesto může dojít k závažné intoxikaci a smrti pacienta. Pacienti musí být plně informováni o riziku léčby a poučeni, že jakékoliv známky intoxikace musí být okamžitě konzultovány s lékařem. U pacientů s psoriázou nebo revmatoidní artritidou je doporučeno provést jaterní biopsii po překročení kumulativní dávky 1,5 gramů. Závažnější fibróza nebo výskyt cirhózy je indikací k vysazení léku. I když mírnější histologické změny obvykle nevyžadují upuštění od léčby methotrexátem nebo její přerušení, jsou důvodem k opatrnosti. Není vhodné zapíjet tablety přípravku Methotrexate Hospira mlékem. Kombinace přípravku Methotrexate Hospira s dalšími potenciálně hepatotoxickými léčivými přípravky není vhodná. Konzumace alkoholu během léčby zvyšuje riziko hepatotoxicity. U pacientů léčených methotrexátem byly zaznamenány případy výskytu maligních lymfomů. Po ukončení terapie dochází ke spontánní remisi, proto cytostatická léčba není nezbytně indikovaná. V případě výskytu lymfomů je nutno terapii ukončit. Jestliže nedojde k remisi, je nutno začít s adekvátní léčbou. Methotrexát může vzhledem k účinku na imunitní systém zhoršit odpověď na vakcinaci a ovlivnit výsledky imunologických testů. Zvláštní opatrnost je také nutná při inaktivních, chronických infekcích (např. herpes zoster, tuberkulóza, hepatitida B nebo C) vzhledem k možnosti jejich aktivace. V průběhu užívání methotrexátu by neměla být prováděna vakcinace pomocí živých vakcín (viz bod 4.3). Tento léčivý přípravek obsahuje monohydrát laktosy. Pacienti se vzácnými dědičnými poruchami s intolerancí galaktózy, Lappovou deficiencí laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy by tento přípravek neměli užívat. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Nesteroidní protizánětlivé léky nelze podávat před nebo souběžně s vysokými dávkami methotrexátu ( 10 mg methotrexátu týdně). Po souběžném podání některých NSAID s methotrexátem ve vysoké dávce byla hlášena úmrtí v důsledku hematologické a gastrointestinální toxicity. NSAID, salicyláty a další slabé organické kyseliny, jako např. probenecid, snižují tubulární sekreci methotrexátu a zvyšují jeho toxicitu. Použití methotrexátu s těmito léčivými přípravky je možné pouze pod přísným dohledem. Potenciální toxicita methotrexátu se zvyšuje obzvláště při současném použití NSAID a diuretik. Kombinace nízkých dávek methotrexátu s NSAID je běžně používána v revmatologii. Salicyláty, NSAID, sulfonamidy, fenytoin, tetracykliny, chloramfenikol, kyselina p-aminobenzoová, doxorubicin, bleomycin, cyklofosfamid, aminoglykozidy, alopurinol, vinkristin, hydrokortizon, prednizon, asparagináza a cytarabin vytěsňují methotrexát z vazby na sérové proteiny, a tak zvyšují frakci volného methotrexátu v plazmě. Možnost hepatotoxického působení methotrexátu se zvyšuje při pravidelné konzumaci alkoholu a při současném užívání dalších hepatotoxických přípravků (viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití). Pacienti užívající současně hepatotoxické léčivé přípravky (např. leflunomid) by měli být pečlivě monitorováni. To je též vyžadováno během současného podávání hematotoxických léčivých přípravků (např. leflunomid). Výskyt pancytopenie a hepatotoxicity může být zvýšen při kombinaci methotrexátu s leflunomidem. 5/11

Kombinovaná léčba methotrexátem a retinoidy, jako je acitretin nebo etretinát, zvyšuje riziko hepatotixicity. Neočekávaně těžký (někdy fatální) útlum kostní dřeně, aplastická anémie a gastrointestinální toxicita byly hlášeny při současném podávání methotrexátu (obvykle ve vysokých dávkách) společně s některými nesteroidními protizánětlivými léky (NSAID). Vitamínové přípravky nebo jiné produkty obsahující kyselinu listovou, kyselinu folinovou a jejich deriváty mohou snižovat účinnost methotrexátu. Methotrexát podávaný současně s radioterapií může zvýšit riziko nekrózy měkkých tkání a osteonekrózy. Opatrně je třeba postupovat při použití vysokodávkové terapie methotrexátem s potenciálně nefrotoxickými léky (např. cisplatina). Při léčbě přípravky, které vyvolávají dřeňový útlum (např. sulfonamidy, trimetoprim-sulfamethoxazol, chloramfenikol, pyrimethamin), by měla být věnována pozornost možnosti prohloubení zhoršení tvorby krve. Perorální antibiotika (včetně tetracyklinů, chloramfenikolu a širokospektrých antibiotik) mohou ovlivňovat intestinální flóru a inhibovat (re)absorpci methotrexátu. Může dojít k interakci s radioterapeutickou léčbou. V kombinaci s dalšími cytostatiky dochází k farmakodynamické interakci, výsledkem je zvýšená terapeutická aktivita a zvýšená toxicita. V průběhu léčby methotrexátem nelze použít vakcínu obsahující živé viry (viz bod 4.3 a 4.4). Částečné nebo úplné imunizace lze dosáhnout použitím inaktivované vakcíny. Vitamínové preparáty obsahující deriváty kyseliny listové mohou snižovat účinnost methotrexátu. Folátová deficience zvyšuje toxicitu methotrexátu. Potenciace suprese kostní dřeně byla pozorována u pacientů léčených methotrexátem a současně trimetoprim/sulfametoxazolem, pravděpodobně pro aditivní folátový antagonismus. Současné podání methotrexátu a sulfonamidů proto není vhodné. Zvýšení toxických účinků methotrexátu není obecně očekáváno při podávání methotrexátu současně s dalšími antirevmatickými přípravky (např. sloučeniny zlata, penicilamin, hydroxychlorochin, sulfasalazin, azathioprin, cyklosporin). Kombinace methotrexátu a sulfasalazinu může zvýšit účinnost methotrexátu, ale vzhledem k inhibici syntézy kyseliny listové sulfasalazinem může zároveň indukovat více nežádoucích účinků. Takové nežádoucí účinky však byly pozorovány v ojedinělých případech v průběhu několika klinických studií. Současné podávání inhibitorů protonové pumpy, jako je omeprazol nebo pantoprazol, může vést k interakcím. Současné podávání methotrexátu a omeprazolu vedlo k prodloužené renální eliminaci methotrexátu. Kombinace s pantoprazolem vyvolala v jednom případě inhibici renální eliminace metabolitu 7-hydroxymethotrexátu s myalgií a třesem. Nadměrná konzumace kofeinu nebo nápojů obsahujících theofylin (káva, nápoje obsahující kofein, čaj) by měla být během léčby methotrexátem přerušena. 4.6 Těhotenství a kojení Methotrexát působí fetotoxicky: aborty, úmrtí plodu a kongenitální defekty byly popsány u žen, které užívaly methotrexát v těhotenství, obzvláště v prvním trimestru. Proto je methotrexát během těhotenství kontraindikován (viz bod 4.3). Pokud bylo podávání methotrexátu přerušeno před početím, byl zaznamenán normální průběh těhotenství. Ženy nesmí otěhotnět v průběhu léčby methotrexátem. Pacienti v produktivním věku (muži a ženy) musí tudíž během podávání přípravku Metoject a minimálně 6 měsíců po ukončení léčby používat účinnou metodu antikoncepce. Pacienti v produktivním věku a jejich partneři by tudíž měli být vhodným způsobem informováni o možných rizicích účinků na reprodukci. Pokud ženy otěhotní během léčby, měla by být provedena lékařská konzultace ohledně možného rizika nežádoucích účinků u dítěte souvisejících s léčbou methotrexátem. 6/11

Bylo zaznamenáno, že methotrexát vyvolává u člověka během a po ukončení podávání léčby poruchu oogeneze, spermatogeneze, oligospermii, neplodnost, poruchy menstruace a amenoreu. Metotrexát je vylučován do mateřského mléka v takových koncentracích, které představují riziko pro dítě, a kojení by tedy mělo být před a v průběhu podávání metotrexátu přerušeno (viz bod 4.3). 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Protože přípravek Methotrexate Hospira může způsobit poruchy zraku, parézy a hemiparézy, může být schopnost řídit motorové vozidlo a obsluhovat stroje negativně ovlivněna. 4.8 Nežádoucí účinky Obecně incidence a závažnost nežádoucích účinků závisí na dávce a frekvenci podání methotrexátu. Nejčastěji se objevuje ulcerativní stomatitida, potlačení hematopoezy, leukopenie, nauzea a gastrointestinální obtíže. Dalšími často hlášenými nežádoucími účinky jsou nevolnost, nepřiměřená únava, třesavka a horečka, závrať a snížená odolnost k infekcím. V onkologické indikaci je posouzení nežádoucího účinku ztíženo souběžně podávanou léčbou a charakterem základního onemocnění. Nejzávažnějšími nežádoucími účinky jsou potlačení hematopoezy a gastrointestinální poruchy. Následující nežádoucí účinky byly pozorovány v klinických studiích s injekčně podávaným methotrexátem: Velmi časté ( 1/10); časté ( 1/100, < 1/10); méně časté ( 1/1000, < 1/100); vzácné ( 1/10000); < 1/1000) a velmi vzácné (< 1/10000). Gastrointestinální poruchy Velmi časté: Stomatitida, dyspepsie, nauzea, snížená chuť k jídlu. Časté: Ulcerativní stomatitida, průjem. Méně časté: Faryngitida, enteritida, zvracení. Vzácné: Vředy žaludku, malabsorpce. Velmi vzácné: Hematemeza, hematorea, toxické megakolon. Poruchy kůže a podkoží Časté: Exantém, erytém, pruritus. Méně časté: Fotosensitivita, vypadávání vlasů, zvýšení počtu revmatických nodulů, herpes zoster, vaskulitida, herpetiformní erupce na kůži, kopřivka. Vzácné: Zvýšená pigmentace, akné, ekchymóza. Velmi vzácné: Stevensův-Johnsonův syndrom, toxická epidermální nekrolýza (Lyellův syndrom), zvýšená pigmentace nehtů, akutní paronychium, furunkulóza, teleangiektázie. Celkové a jinde nezařazené poruchy a reakce v místě podání Velmi časté: Lokální kožní reakce (pocit pálení, začervenání) v místě aplikace injekce po intramuskulárním nebo subkutánním podání. Většina z těchto reakcí má mírný charakter. Vzácné: Alergické reakce, anafylaktický šok, alergická vaskulitida, horečka, konjunktivitida, infekce, sepse, zhoršené hojení ran, hypogammaglobulinémie. Velmi vzácné: Lokální reakce (tvorba sterilního abscesu, lipodystrofie) v místě podání intramuskulární nebo subkutánní injekce. Poruchy metabolismu a výživy Méně časté: Vyvolání diabetu. Poruchy nervového systému Časté: Bolesti hlavy, únava, ospalost. Méně časté: Závratě, zmatenost, deprese, kognitivní poruchy. Velmi vzácné: Porucha zraku, bolest, svalová slabost nebo parestézie v končetinách, změny chuti (kovová chuť), křeče, menigismus, paralýza. Oční poruchy 7/11

Vzácné: Poruchy zraku. Velmi vzácné: Retinopatie. Hepatobiliární poruchy Velmi časté: Zvýšené transaminázy. Méně časté: Cirhóza, atrofie jater, periportální fibróza a tuková degenerace jater. Srdeční a cévní poruchy Vzácné: Perikarditida, perikardiální výpotek, perikardiální tamponáda, hypotenze, tromboembolické příhody. Respirační poruchy Časté: Pneumonie, intersticiální alveolitida/pneumonie, které jsou často spojeny s eosinofilií; mezi příznaky, které ukazují na závažné poškození plic (intersticiální pneumonie) patří: suchý, neproduktivní kašel, dušnost a horečka. Vzácné: Plicní fibróza, pneumonie způsobená Pneumocystis carini, dušnost a bronchiální astma a pleurální výpotek. Poruchy krve a krvetvorby Časté: Leukopenie, anemie, trombocytopenie. Méně časté: Pancytopenie. Velmi vzácné: Agranulocytóza, závažné průběhy útlumu kostní dřeně. Poruchy ledvin, močového a reprodukčního systému Méně časté: Zánět a ulcerace močového měchýře a pochvy, poruchy ledvin a močení. Vzácné: Selhání ledvin, oligurie, anurie, elektrolytová dysbalance. Velmi vzácné: Snížení libida, impotence, oligospermie, poruchy oogeneze, spermatogeneze, neplodnost, poruchy menstruace, vaginální výtok. Poruchy pohybového systému a pojivové tkáně Méně časté: Artralgie, myalgie, osteoporóza. Novotvary Velmi vzácné: Existují zprávy o ojedinělých případech výskytu lymfomu, který byl v některých případech reverzibilní. V nedávné studii nebylo možné stanovit, zda léčba metotrexátem zvyšuje výskyt lymfomů. Incidence a stupeň závažnosti nežádoucích účinků závisí na dávce a frekvenci podávání. Protože se však závažné nežádoucí účinky mohou vyskytovat i při nižších dávkách, je nezbytné provádět pravidelné sledování v kratších intervalech. 4.9 Předávkování Symptomy předávkování se projevují závažnějším průběhem jednoho nebo více nežádoucích účinků. Při dlouhodobé léčbě jsou nežádoucí účinky výraznější. Leukovorin je třeba podat co nejdříve od objevení příznaků: nejméně 15 mg intravenózně každé 3 hodiny. Frekvence podání a velikost dávky se řídí dávkou a plazmatickou koncentrací methotrexátu. V dávkování by se mělo pokračovat, dokud sérové hladiny methotrexátu neklesnou pod 10-7 mol/l. V případě potřeby je nutné zavést všeobecná podpůrná opatření a podat krevní transfuzi. V případech masivního předávkování by měla být zajištěna hydratace a alkalizace moči jako nezbytná prevence precipitace methotrexátu a/nebo jeho metabolitů v renálních tubulech. Hemodialýza ani peritoneální dialýza nezlepšuje eliminaci methotrexátu. Účinná clearance methotrexátu byla pozorována při akutní intermitentní hemodialýze vysokoprůtokovým dialyzátorem. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI Farmakoterapeutická skupina: cytostatikum, antagonista kyseliny listové. ATC kód: L01BA01 8/11

5.1 Farmakodynamické vlastnosti Methotrexát patří do skupiny antimetabolitů. Je antagonistou kyseliny listové, který ireverzibilně inhibuje dihydrofolátreduktázu, enzym redukující kyselinu listovou na kyselinu tetrahydrolistovou. Tento antagonismus vede k inhibici syntézy thyminu a purinů. Methotrexát ve vysokých koncentracích brání influxu folátů do buněk. Příčinou rezistence k methotrexátu může být snížený transport methotrexátu přes buněčnou membránu nebo může být výsledkem změněné afinity dihydrofolátreduktázy k methotrexátu. Methotrexát ve vysoké koncentraci ( 20 mol/l) penetruje do buněk nejen aktivním transportem, ale také difuzí. Tento koncept je racionálním podkladem pro podání vysokodávkové terapie. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce U dospělých je absorpce po perorálním podání závislá na dávce. Maximální plazmatické koncentrace je dosaženo do 1-2 hodin. V dávkách 30 mg/m 2 nebo nižších je methotrexát dobře absorbován s průměrnou biodostupností 60%. Absorpce dávek vyšších než 80 mg/m 2 je signifikantně nižší, pravděpodobně v důsledku saturace. U dětí s leukémií byla popsána vysoce variabilní absorpce (23-95%) a velké rozpětí mezi nejvyšší a nejnižší dosaženou maximální plazmatickou koncentrací (C max 0,11-2,3 µm po dávce 20mg/m 2 ). Signifikantní interindividuální variabilita byla nalezena také pro čas potřebný k dosažení maximální plazmatické koncentrace (T max 0,67-4 hodiny po dávce 15 mg/m 2 ) a v procentu absorbované dávky. Strava zpomaluje absorpci a snižuje maximální dosaženou koncentraci. Distribuce Po intravenózním podání je iniciální distribuční objem 0,18 l/kg (18% tělesné hmotnosti) a v rovnovážném stavu je to okolo 0,4-0,8 l/kg (40-80% tělesné hmotnosti). Methotrexát pomalu penetruje do třetího kompartmentu (pleurální výpotek, ascites), kde dosahuje po 6 hodinách rovnovážného stavu s plazmatickou koncentrací. Methotrexát soutěží s redukovanými foláty o přenašeč v aktivním membránovém transportu. Při sérové koncentraci nad 100 µm se pasivní infuze stává nejdůležitější cestou k dosažení efektivních intracelulárních koncentrací methotrexátu. Přibližně 50% podané dávky je vázáno na sérové proteiny. V terapeutických koncentracích methotrexát po perorálním nebo parenterálním podání nepřestupuje hematoencefalickou bariérou. Vysokých koncentrací v cerebrospinální tekutině lze dosáhnout intrathekálním podáním. Metabolismus Po absorpci je methotrexát v játrech a intracelulárně metabolizován na polyglutamové formy, které mohou být hydrolázami konvertovány zpět na methotrexát. Tyto polyglutamáty působí jako inhibitory dihydrofolátreduktáty a tymidylátsyntetázy. Malé množství polyglutamátů zůstává přítomno dlouhodobě ve tkáních. V malém množství dochází u běžně předepisovaných dávek k metabolizaci na 7-hydroxymethotrexát. Akumulace tohoto metabolitu může být významná při vysokých dávkách. Rozpustnost 7-hydroxymethotrexátu je 3-5krát nižší než rozpustnost mateřské sloučeniny. Konečný poločas methotrexátu u pacientů léčených nízkými dávkami (méně než 30 mg/m2) činí přibližně 3-10 hodin. U nemocných léčených vysokými dávkami methotrexátu je konečný poločas 8-15 hodin. Eliminace Eliminace probíhá převážně renální exkrecí a je závislá na dávce a aplikační cestě. Po intravenózním podání je 44-100% podané dávky vyloučeno nezměněno močí do 24 hodin. Méně než 10% podané dávky je vyloučeno žlučí. Předpokládá se, že dochází k enterohepatální recirkulaci methotrexátu. Renální exkrece probíhá glomerulární filtrací a aktivní tubulární exkrecí. Z důvodu saturace renální tubulární reabsorpce dochází k nelineární eliminaci, která byla popsána u psoriatických pacientů léčených dávkou 7,5-30 mg. Snížená renální funkce a konkomitantní podání léčiv, která se rovněž eliminují tubulární exkrecí (slabé organické kyseliny) může podstatně zvýšit koncentraci methotrexátu v séru. Známá je korelace mezi clearance methotrexátu a clearance endogenního kreatininu. Clearance methotrexátu je velmi variabilní a snižuje se u vyšších dávek. Bylo prokázáno, že snížená clearance je jedním z nejdůležitějších faktorů zodpovědných za toxicitu methotrexátu. Toxicita methotrexátu u normálních tkání je úměrná spíše délce expozice než dosažené maximální plazmatické koncentraci. V případě, že pacient vykazuje sníženou eliminaci z důvodu snížené funkce ledvin, výpotku nebo z jiného důvodu, sérové koncentrace methotrexátu mohou setrvávat zvýšené po dlouhou dobu. 9/11

Toxicita po podání vysokých dávek methotrexátu nebo v případě prodloužené eliminace je snížena podáním leukovorinu během poslední fáze plazmatické eliminace. U vysokodávkové terapie je možnost precipitace vyšší při ph větším než 7. Během podání vysokých dávek methotrexátu je doporučena hyperhydratace a alkalizace moči. Farmakokinetické monitorování hladin methotrexátu je vhodné pro detekci pacientů se zvýšeným rizikem methotrexátové toxicity a usnadňuje dávkování leukovorinu. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Studie na zvířatech prokázaly, že methotrexát ovlivňuje fertilitu, má embryo- a fetotoxické a teratogenní vlastnosti. Methotrexát je mutagenní v podmínkách in vivo a in vitro. Jelikož konvenční studie karcinogenity nebyly zatím provedeny a údaje ze studií chronické toxicity u hlodavců nejsou dostačující, není možné klasifikovat methotrexát vzhledem k jeho karcinogennímu potenciálu u člověka. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Mikrokrystalická celulosa, bramborový škrob, magnesium-stearát, koloidní bezvodý oxid křemičitý, monohydrát laktosy. 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti Methotrexate Hospira 2,5 mg tablety 3 roky Methotrexate Hospira 10 mg tablety 3 roky (HDPE lékovka)5 let (blistr) 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte v lahvičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Uchovávejte blistr v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. 6.5 Druh obalu a velikost balení PVC/Al blistr nebo HDPE lékovka s LDPE víčkem a kroužkem originality. Velikost balení: 30 tablet (blistr a HDPE lékovka) 100 tablet (HDPE lékovka) Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku Žádné zvláštní požadavky. Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Hospira UK Limited, Queensway, Royal Leamington Spa, Warwickshire, CV31 3RW, Velká Británie 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLA Methotrexate Hospira 2,5 mg tablety Methotrexate Hospira 10 mg tablety 44/511/07-C 44/512/07-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 15.8.2007 10/11

10. DATUM REVIZE TEXTU 17.1.2014 11/11