Protonová terapie v léčbě nádorových onemocnění MUDr. Jiří Kubeš, Ph.D. Proton Therapy Center, Prague Souhrn Technologie v radioterapii prodělává velmi intenzívní vývoj. Přes pokrok ve fotonové léčbě je tato limitována fyzikálními vlastnostmi fotonového svazku a prostor pro další zlepšování je značně omezený. Protonová terapie nabízí další zlepšení dávkové distribuce záření v těle pacientů, s redukcí dávky na zdravé tkáně vyplývající z absorpce protonů ve tkáních. Technologie protonového ozařování v posledních letech vyzrála a v současnosti disponuje všemi vymoženostmi fotonové terapie a kombinuje je s fyzikálními výhodami protonů. Některé indikace protonové léčby jsou široce akceptovány, jiné jsou s rostoucím počtem protonových center předmětem intenzívní odborné diskuse. Klíčová slova protonová radioterapie fyzikální principy technologie indikace Summary Kubes, J. Key words První použití protonového svazku k ozáření zhoubných nádorů navrhl Robert R. Wilson z Harvard Cyclotron Laboratory v článku publikovaném již v roce 1946. V té doby již byly popsány základní principy absorpce protonů ve tkáni a teoretické výhody byly zjevné. K prvnímu reálnému klinickému použití došlo v roce 1954, kdy byl v kalifornské Berkeley Radiation Laboratory ozářen první pacient. V Evropě následovala první léčba v Uppsale v roce 1957. Technologie však byla velmi náročná a nedostatky v možnosti přesného definování cílových objemů a precizního nasměrování svazku byly překážkou dalšího rozvoje protonové léčby, která zůstávala řadu desetiletí spíše vedlejší součástí fyzikálního výzkumu. Zlom nastal s vylepšením technik fotonové radioterapie, které byly relativně rychle zavedeny do terapie protonové. V roce 1990 byla otevřena první klinika (Loma Linda University Medical Center) určená výhradně ke klinickému provozu a v novém milenniu přibývají ve světě přibližně 1 2 centra ročně. Fyzikální principy Protonová terapie představuje revoluční metodu v radioterapii, která využívá odlišných fyzikálních interakcí než fotonová terapie k dodání dávky do nádorů, ale stejných radiobiologických principů k dosažení efektu. To značně zjednodušuje nakládání s celou léčbou využíváme existujícího léčebného principu, ale s novým způsobem dopravení dávky do těla nemocného. Protonová léčba je tedy považována za novou modalitu z fyzikálního pohledu, nikoliv z pohledu medicínského. Protony při svém průchodu materiálem předávají svou energii podél dráhy zpočátku v malé míře. Maximum své energie předávají protony na konci své dráhy tzv. Braggův peak (BP, oblast široká několik mm). Hloubka BP je přesně definována vstupní energií částice. Po předání energie se částice v tkáni zastaví. Z toho vyplývá relativně nízká dávka před nádorovým ložiskem a nulová dávka za nádorovým ložiskem (Obr. 1). Pro ozáření nádorového ložiska je však nutné buď rozšířit oblast Braggova peaku proximálně k ložisku, tzn. vytvořit rozšířený Braggův peak (spread-out Bragg peak SOBP). Toho lze dosáhnout pomocí pasivního rozptylu nebo pomocí scanování svazku. První možnost je stále nejrozšířenější (historický vývoj), ale již překonaná. Pro vytvoření SOBP se využívá tzv. Range modulator (Obr. 1). Získaný svazek je potom třeba upravit 264 Postgraduální medicína 2013, 15, č. 3 www.postgradmed.cz
Obr. Graf znázorňující absorpci protonů (modře) ve tkáni v závislosti na hloubce ve tkáni. Pro srovnání uvedena křivka pro fotonovou terapii. Poloha Braggova peaku závisí na energii protonů a je jí možno regulovat. pomocí individuálně tvarovaných pomůcek apertury a range kompenzátoru. Kompenzátory jsou připravovány individuálně z plastu pro každé pole každého pacienta na obráběcích strojích. Definují zadní okraj (distal edge) svazku. Kolimátory (apertury) B se připravují z mosazi a definují laterální okraje pole. Výroba je pracná, nákladná, použití představuje radiační zátěž pro personál i pacienta a tento způsob nedokáže přesně vykreslit dávku na proximálním okraji cílového objemu. Technologicky převratnou metodou protonové terapie je technika skenování tužkovým svazkem. Svazek o průměru několika milimetrů skenuje pomocí magnetů vrstvu cílového objemu po jednotlivých bodech. Po ozáření jedné vrstvy se mění energie svazku a pokračuje skenování další vrstvy. Hlavními výhodami této technologie je lepší dávková distribuce, zejména proximálně vzhledem k cílovému objemu, významné snížení nákladů a snížení radiační zátěže personálu. Technologie pro protonovou terapii se skládá z těchto hlavních složek: cyklotronu, systému pro transport svazku, gantry a ozařovací hlavice (Obr. 2A, B, C). Zdrojem protonů je vodík. Po oddělení protonů od elektronů jsou protony urychleny elektromagnetickým polem (v případě technologií firmy IBA na energii 233 MeV). Protony této energie jsou extrahovány z cyklotronu a vstupují do systému pro transport svazku. Jejich energie je regulována v zařízení označovaném jako degrader (ve kterém jsou protony zpomaleny průchodem definovanou vrstvou uhlíku) a svazek je dále rozváděn transportním systémem do jednotlivých ozařoven. V nich je ozařovací hlavice označovaná jako nozzle, ve které A je svazek dotvarován buď pomocí kolimátorů a kompenzátorů, nebo ho skenovací magnety směrují do jednotlivých bodů cílového objemu. Tato hlavice může být fixní a mění se poloha nemocného k hlavici, nebo rotující (gantry). Protonové ozařovače jsou v současné době vždy vybaveny robotickým stolem umožňujícím optimální vstup svazku do těla nemocného. Z důvodu vysoce přesné dávkové distribuce okolo nádorového ložiska je protonové ozařování velmi citlivé na přesnost provedení. Proto je použití technologií IGRT nezbytné. Obvykle se používá ortogonálních rtg projekcí s úpravou polohy nemocného podle polohy kostních struktur, případně podle polohy kontrastních markerů C Obr. 2 A cyklotron; B systém pro transport svazku; C ozařovací hlavice s robotickým stolem Postgraduální medicína 2013, 15, č. 3 www.postgradmed.cz 265
Nádory báze lební Typickými nádory vhodnými pro léčbu protonovou radioterapií jsou nádory báze lební. Nejlépe je protonová terapie popsána v léčbě chordomu a chondrosarkomu. Jak lze očekávat, nejsou pro tyto vzácné diagnózy k dispozici randomizované studie. Retrospektivní a prospektivní analýzy však byly provedeny pro obě diagnozy. Amicheti a kol. systematicky analyzovali léčebné výsledky pro chordomy báze lební. Identifikovali celkem 416 publikovaných nemocných, z nichž většina měla inoperabilní nebo nekompletně resekovaný nádor. Výsledky pro tyto nemocné porovnali se skupinou léčenou tradičním způsobem a popsali lepší výsledky pro protonovou terapii s nejlepším 10letým přežitím. Titíž autoři o rok později publikovali obdobnou práci, (10) týkající se chondrosarkomů báze lební. Identifikovali 254 nemocných léčených nejčastěji pooperačně protonovou terapií. Výsledky analýzy naznačují velmi vysokou pravděpodobnost vyléčení s minimem komplikací při použití pooperační protoimplantovaných do ložiska. Alternativou bude použití cone beam CT, které by pro zařízení firmy IBA mělo dostupné v roce 2013. Klinické aplikace V roce 2011 bylo dle PTCOG evidováno více než 80 000 nemocných léčených protonovou terapií. V prvních desetiletích se omezovaly klinické zkušenosti na nádorová onemocnění mozku a očí. Důvodem byly velmi malá dostupnost protonové léčby a neexistence gantry, což vylučovalo ozařování z optimálních úhlů. Časem se k indikacím přidaly nádory prostaty a komplikovanější nádory v dětském věku. S přibývajícím počtem protonových klinik se významně rozšiřoval okruh indikací (karcinom plic, hepatocelulární karcinom) a v současné době většina světových protonových center zahájila léčbu dosud neléčených diagnóz, jako jsou karcinom slinivky břišní či karcinom jícnu. V zásadě lze říci, že většinu ložisek lze protonovou terapií ozářit lépe než fotonovou a hlavními problémy jsou dostupnost a cena terapie. U některých diagnóz je též otázkou lepší účinnost léčby. Zde je nutno uvést, že při použití stejných dávek a podobné radiobiologické účinnosti záření nelze očekávat lepší klinické výsledky ve smyslu lokální kontroly či celkového přežití. Jediným parametrem, kterým může být zlepšen, je v takové situaci toxicita terapie. To naznačuje směr, kterým se musí protonová terapie ubírat eskalace dávky, případně použití alternativních frakcionačních režimů s cílem zvýšení lokální kontroly a případně přežití. Také to ukazuje, že provedení randomizovaných klinických studií, ve kterých by jedinou proměnou byla fyzikální podstata záření, nemá z hlediska onkologických výsledků smysl a tyto trialy by mohly hodnotit pouze toxicitu léčby. Na druhou stranu, studie s různou dávkou v obou ramenech by byly velmi snadno napadnutelné a z etického pohledu problematické. Paradoxem je, že uznávané indikace pro protonovou terapii nemají oporu v randomizovaných studiích (oční melanom, chordom a chondrosarkom báze lební, dětská radioterapie) a léčba je indikována primárně na základě dozimetrických parametrů plánů (a potažmo empirických zkušeností). U obdobně obtížně ozářitelných diagnóz (karcinom slinivky břišní, jícnu, plic) se však neexistence randomizovaných trialů považuje za zásadní překážku jejího použití. Klinické použití protonové léčby Uveální melanom Nejlépe dokumentovanou skupinou jsou oční nádory. Randomizovaných studií je však i v této skupině málo a neřeší problematiku enukleace vs. protonová léčba. Tyto postupy byly porovnány pouze ve srovnávacích studiích. (1) Tyto dvě práce neprokázaly žádný rozdíl v mortalitě mezi těmito dvěma skupinami. Srovnání s brachyterapií provedla nedávno publikovaná metaanalýza. (2) Procento lokálních recidiv je z této metaanalýzy statisticky významně nižší pro částicovou terapii (poměr rizik 0,22, 95% interval spolehlivosti [C) 0,21 0,23]) a mezi brachyterapií a částicovou terapií není rozdílu v mortalitě či podílu enukleací. Dále data naznačují lepší výsledky pro částicovou terapii s ohledem na indukci katarakty a retinopatie. I když autoři doporučují další studie, zdá se protonová terapie být v současnosti první volbou v terapii uveálního melanomu. Je zajímavé, že i v případě recidiv po protonové léčbě je reiradiace nejméně stejně účinná jako enukleace, snad s nižším procentem vzniku disseminace a úmrtí. (3) Nádory dětského věku Nádory u dětí jsou zřejmě nejvíce akceptovaným indikačním okruhem pro protonovou léčbu. Léčba dětských nádorů prodělala v posledních desetiletích značný pokrok a procento dlouhodobě vyléčených dětí se blíží 80 %. Za takové situace se zdůrazňuje význam pozdní a velmi pozdní toxicity po prodělané radioterapii. Protonová terapie díky lepší dávkové distribuci snižuje incidenci trvalých následků po radioterapii (kognitivní deficit, růstové poruchy, hormonální deficity), ale snižuje i riziko vzniku indukovaných nádorů. (4) Protonová terapie u dětí zatím kopíruje režimy používané v konvenční radioterapii a přes vyšší vstupní náklady je považována nejen za efektivní, ale i za šetřící náklady. (5) Karcinom prostaty U karcinomu prostaty je situace výrazně složitější. Jedinou randomizovanou studií zahrnující protonovou terapii byla studie srovnávající dvě dávkové hladiny, nikoliv protonovou terapii s fotonovou. (6) Tato studie však prokázala mimořádně dobrou toleranci léčby, částečně díky použití protonového boostu. Totéž bylo nedávno potvrzeno švédskou skupinou. Při použití fotonové radioterapie do dávky 50 Gy normofrakcionovaně s následným protonovým boostem (4krát 5 Gy) bylo popsáno 5leté přežití bez biochemické progrese pro nízké riziko 100 %, pro střední riziko 95 % a pro vysoké riziko 74 %. (7) Ostatní publikované práce jsou komparativními či prospektivními studiemi a vzhledem k množství léčebných modalit uplatňujících se v léčbě karcinomu prostaty je hodnocení obtížné. Prací hodnotících toxicitu protonové terapie je celá řada a popisované výsledky jsou slibné. Zejména novější práce popisují velmi nízkou toxicitu jak z hlediska gastrointestinálních obtíží, tak genitourinárních. 8 Kromě příznivého profilu gastrointestinální a genitourinární toxicity je popisováno i zachování potence, která byla snížena v uvedené skupině nemocných o 11 % vzhledem k původnímu stavu, ale zachovaná u 94 % mužů ve dvou letech po terapii. Velmi nízkou toxicitu popsali též Nihei a kol., (9) kteří na souboru 151 nemocných s lokalizovaným karcinomem prostaty udávají incidenci pozdní toxicity vyšší než g 2 per rectum 2,0 % a pro močový měchýř 4,1 %. Dávková distribuce je pro protonovou terapii významně lepší než pro fotony, jak ukazuje příklad ozařovacího plánu (Obr. 3A, B). 266 Postgraduální medicína 2013, 15, č. 3 www.postgradmed.cz
Obr. 3 Příklad ozařovacího plánu pro karcinom prostaty (předepsaná dávka 78 Gy/39 frakcí). A dávková distribuce v transversálním řezu, B histogram dávka-objem. nové terapie. Chordom a chondrosarkom jsou nyní diagnózami široce akceptovanými pro protonovou terapii. Nádory CNS U nádorů CNS je již nyní k dispozici řada velmi vyspělých technik fotonové radioterapie (Cyber Knife, GamaKnife), které dosahují velmi dobrých dávkových distribucí v cílových objemech. Protony nabízejí zejména nižší integrální dávku na mozkovou tkáň a velmi strmý pokles dávky ve vybraných oblastech cílového objemu. Typickým nádorem vhodným pro protony je tumor, který lze dobře lokalizovat na zobrazovacích vyšetřeních a který je uložen blízko kritických struktur. Nejčastějšími indikacemi jsou gliomy s nízkou malignitou, meningeomy a případně adenomy hypofýzy. Karcinom plic Karcinom plic je z radioterapeutického hlediska velmi zajímavou diagnózou. O tom, že se jedná o radiosenzitivní onemocnění, svědčí zkušenosti získané ze stereotaktické radioterapie časných tumorů. Lokální kontrola se při aplikaci dostatečně vysoké dávky (obvykle BED 2Gy > 100 Gy) pohybuje nad 90 % a toxicita této terapie je při dodržení bezpečných limitů dávky na kritické orgány minimální. Pro pokročilejší nádory neexistují důkazy z randomizovaných studií týkající se významu dávkové A B eskalace, ale retrospektivní analýzy tomu významně nasvědčují. Při použití fotonového svazku však při objemnějších nádorech (obecně stadií vyšších než T2N0M0) narážíme na nemožnost splnit limity dávky na kritické orgány, zejména plicní tkáň. Důsledkem je nutnost snížení dávky na cílový objem, leckdy na úroveň vylučující kurativní efekt. Protonová terapie tyto problémy ve většině případů překonává. Pro časné nádory dosahuje dávková distribuce protonového svazku parametrů srovnatelných se stereotaktickou fotonovou radioterapií se systémy sledování pohybujícího se cíle. Díky mimořádně dobré dávkové distribuci však není nezbytně nutné plánovat terapii pomocí systémů respiratory gating a je možno použít pouze 4D s plánováním na ITV (internal target volume). Pro pokročilejší tumory je použití 4D CT a ITV rovněž nutností. Dávkové distribuce jsou natolik dobré, že se opět vrací otázka elektivního ozáření mediastinálních lymfatik. Na rozdíl od fotonové terapie zde není téměř žádná dávka mimo cílový objem. Pro časná stadia karcinomu plic jsou publikované výsledky vynikající. Nakayama a kol. (11) popisují u 55 inoperabilních nemocných s karcinomem plic ve stadiu I (n = 55) 2leté celkové přežití 97,8 %, přežití bez progrese 88,7 % a lokální kontrolu 97 %. Autoři použili vysokou dávku v kombinaci s akcelerovaným léčebným režimem (66 CGE/10 fr pro periferní nádory a 72,6 CGE/22 fr pro centrální nádory). Obdobně slibné výsledky publikovalo i Bostonské protonové centrum. U nemocných s karcinomem plic inoperabilním z interních příčin (n = 15) dosáhli při použití dávky 42 až 50 Gy ve 3 5 frakcích lokální kontroly ve dvou letech ve 100 % případů a celkového přežití 64 %. (12) Pro III. klinické stadium byly nedávno publikovány výsledky pro protonovou terapii (74 Gy normofrakcionovaně) v kombinaci s konkomitantní chemoterapií. Tříleté celkové přežití bylo 37,2 % a přežití bez lokální recidivy bylo 34,8 %. (13) Toxicita protonové léčby (n = 62) byla srovnána s toxicitou fotonové terapie (3D-CRT, n = 77; IMRT, n = 66). I při použití vyšších dávek (74 Gy NF pro protony vs. 63 Gy pro protony) byla toxicita protonů nižší s grade 3 pneumonitidou či ezofagitidou 2 % a 5 % (3D-CRT 30 % a 18 %; IMRT 9 % a 44 %; p < 0,001). (14) V léčbě karcinomu plic protonová terapie nabízí velmi efektivní postupy v léčbě časných nádorů, které se z hlediska efektivity vyrovnávají technikám stereotaktické radioterapie se sledováním pohyblivých cílů (SRT). V ozařování rozsáhlejších nádorů umožňují významnou dávkovou eskalaci, případně elektivní radioterapii mediastinálních lymfatik. Karcinom slinivky břišní Karcinom pankreatu je považován za radiorezistentní onemocnění a lokální kontrola po fotonové radioterapii je minimální. Lokální kontrola je však při aplikaci dostatečné dávky možná, jak dokumentují zkušenosti ze stereotaktické Postgraduální medicína 2013, 15, č. 3 www.postgradmed.cz 267
fotonové radioterapie. (15) Protony jsou alternativní možností, jak dodat dříve nemyslitelnou dávku na tumor pankreatu, za dramatické redukce dávky na kritické orgány. V dozimetrické studii srovnávající protony s IMRT (n = 8) je dávka na tenké střevo (V20 Gy) snížena na 15,4 % oproti 47,0 % (p = 0,0156); na žaludek (V20 Gy) na 2,3 % oproti 20,0 % (p = 0,0313); a na pravou ledvinu (V18 Gy) z 27,3 % proti 50,5 %. Japonští autoři publikovali práci (16) eskalující dávku na pankreas na 70,2 Gy/26 frakcí nebo na 67,5 Gy/25 frakcí, současně s konkomitantním podáním gemcitabinu (!). V jednom roce po léčbě byla lokální kontrola 81,7 %, přežití bez progrese 64,3 %, a celkové přežití 76,8 %, což lze považovat za velmi slibný výsledek. Toxicita terapie byla vyšší, ale akceptovatelná. Další diagnózy Dalším okruhem diagnóz považovaných za vhodné pro použití PT jsou nádory hlavy a krku. Nejčastěji se k léčbě indikují nemocní s nádory vedlejších dutin nosních, z důvodu blízkosti rizikových struktur. Z dozimetrického hlediska jsou výhody protonového svazku prokázané a šetření kritických struktur je lepší. Technika rozptýleného svazku však přesto vedla k překročení tolerančních dávek na kritické orgány (zejména ipsilaterálních optických struktur). Pro techniku tužkového skenování (PBS) žádné dozimetrické studie dosud publikovány nebyly. Klinických prací hodnotících výsledky je velmi málo. Truong a kol. (17) popsali 86% lokální i lokoregionální kontrolu po dávce 76 CGE u 20 nemocných s primárním karcinomem sfenoidálního sinu. Slibné výsledky byly publikovány pro inoperabilní nádory vedlejších dutin nosních. U 39 nemocných bylo dosaženo při použití dávek vyšších než 60 CGE tříletého přežití bez progrese 49,1 % a pozdní toxicita > gr 3 byla 12,8 %. (18) Další možností je použití protonové terapie pro dosycení dávky v cílovém objemu. (19) Novou indikací protonové terapie jsou maligní lymfomy. Stejně jako u dětí je kurabilita lymfomů vysoká, jedná se velice často o mladé nemocné a pozdní toxicita radioterapie je limitující. Z dozimetrického hlediska je zatížení zdravých tkání zářením významně lepší pro protony. (20) Lze tedy předpokládat významné snížení pravděpodobnosti vzniku nežádoucích účinků, zejména sekundárních malignit, kardiotoxicity a plicních komplikací. Jako nejlepší se v současné době jeví indikace radioterapie na perzistující tumor po chemoterapeutické léčbě. Závěr Na úrovni fyzikální je zcela jednoznačné, že protonová léčba má dramaticky lepší parametry než většina technologií dostupných pro fotonovou léčbu. Na úrovni klinických výsledků zde existují pouze náznaky benefitů protonové terapie a její použití je plně akceptováno pouze u několika málo diagnóz (nádory báze lební, oka, některé dětské malignity). Současný vývoj protonové terapie by měl jít směrem stereotaktické radioterapie, při které se nejlépe uplatní dozimetrické výhody a zároveň se léčba významně zlevní. Protonové ozařovače jsou patrně nejsložitějšími přístroji používanými v medicíně, a proto budí intenzívní debatu o tom, jak nákladné postupy jsou ještě pro společnosti akceptovatelné. Na druhou stranu, cena protonové léčby se nevymyká z měřítek, které v onkologii obecně existují a přitom se jedná o léčbu kurativní a zároveň minimalizující trvalé nežádoucí účinky. Protonová terapie rozšiřuje možnosti radiační onkologie, nabízí léčbu dosud neléčitelných nádorů, v některých indikacích je alternativou k chirurgickým výkonům a její význam bude nadále narůstat. Prohlášení: autor v souvislosti s tématem práce nespolupracuje s žádnou farmaceutickou firmou. Literatura 1. MOSCI, C., LANZA, FB., BARLA, A., et al. Uveal melanoma recurrence after fractioned proton beam therapy: comparison of survival in patients treated with enucleation or proton beam radiotherapy. Opthalmologica, 2012, 227, p. 190 196. 2. WANG, Z., NABHAN, M., SCHILD, SE., et al. Charged particle radiation therapy for uveal melanoma: a systematic review and meta-analysis. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2012 Oct 2, pii: S0360 3016(12)03446-3. doi: 10.1016/j.ijrobp.2012.08.026. [Epub ahead of print]. 3. MARUCCI, L., ANCUKIEWICZ, M., LANE, AM., et al. Uveal melanoma recurrence after fractioned proton beam therapy: comparison of survival in patients treated with reirradiation or with enucleation. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2011, 79, p. 842 846. 4. MERCHANT, TE. Proton beam therapy in pediatric onkology. Cancer J. 2009, 15, p. 298 305. 5. LUDKVIST, J., EKMAN, M.., REHN ERICSSON, S., et al. Cost-effectiveness of Proton Radiation in the Treatment of Childhood Medulloblastoma. Cancer J, 2005, 103, p. 793 801. 6. ZIETMAN, AL., DESILVIO, ML., SLATER, JD. Comparison of conventional-dose vs high-dose conformal radiation therapy in clinically localized adenocarcinoma of the prostate: a randomized controlled trial. JAMA, 2005, 294, p. 1233 1239. 7. JOHANSSON, S., ASTRÖM, L., SANDIN, F., et al. Hypofractionated proton boost combined with external beam radiotherapy for treatment of localized prostate cancer. Prostate Cancer, 2012, 2012, p. 654 861. 8. HOPPE, BS., NICHOLS, RC., HENDERSON, RH., et al. Erectile function, incontinence, and other quality of life outcomes following proton therapy for prostate cancer in men 60 years old and younger. Cancer, 2012, 118, p. 4619 4626. 9. NIHEI, K., OGINO, T., ONOZAWA, M.. et al. Multi-institutional Phase II study of proton beam therapy for organ-confined prostate cancer focusing on the incidence of late rectal toxicities. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2011, 81, p. 390 396. 10. AMICHETTI, M., AMELIO, D., CIANCHETTI, M. A systematic review of proton therapy in the treatment of chondrosarcoma of the skull base. Neurosurg Rev, 2010, 33, p. 155 165. 11. NAKAYAMA, H., SUGAHARA, S., TOKITA, M., et al. Proton beam therapy for patients with medically inoperable stage I non-small-cell lung cancer at the University of Tsukuba. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2010, 78, p. 467 471. 12. WESTOVER, KD., SECO, J., ADAMS, JA., et al. Proton SBRT for medically inoperable stage I NSCLC. Thorac Oncol, 2012, 7, p. 1021 1025. 13. XIANG, ZL., ERASMUS, J., KOMAKI, R., et al. FDG uptake correlates with recurrence and survival after treatment of unresectable stage III non-small cell lung cancer with high-dose proton therapy and chemotherapy. Radiat Oncol, 2012, 28, p. 144. 14. SEJPAL, S., KOMAKI, R., TSAO, A., et al. Early findings on toxicity of proton beam therapy with concurrent chemotherapy for nonsmall cell lung cancer. Cancer, 2011, 117, p. 3004 3013. 15. MAHADEVAN, A., MIKSAD, R., GOLDSTEIN, M., et al. Induction gemcitabine and stereotactic body radiotherapy for locally advanced nonmetastatic pancreas cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2011, 81, e615 e622. 16. TERASHIMA, K., DEMIZU, Y., HASHIMOTO, N., et al. A phase I/II study of gemcitabine-concurrent proton radiotherapy for locally advanced pancreatic cancer without distant metastasis. Radiother Oncol, 2012, 103, p. 25 31. 17. TRUONG, MT., KAMAT, UR., LIEBSCH, NJ., et al. Proton radiation therapy for primary sphenoid sinus malignancies: treatment outcome and prognostic factors. Head Neck, 2009, 31, p. 1297 1308. 18. ZENDA, S., KOHNO, R., KAWASHIMA, M., et al. Proton beam therapy for unresectable malignancies of the nasal cavity and paranasal sinuses. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2011, 81, p. 1473 1478. 19. SLATER, JD., YONEMOTO, LT., MANTIK, DW., et al. Proton radiation for treatment of cancer of the oropharynx: early experience at Loma Linda University Medical Center using a concomitant boost technique. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2005, 62, p. 494 500. 20. HOPPE, BS., FLAMPOURI, S., et al. Consolidative Involved-Node Proton Therapy for Stage IA-IIIB Mediastinal Hodgkin Lymphoma: Preliminary Dosimetric Outcomes From a Phase II Study. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2012, 83, p. 260 267. e-mail: jiri.kubes@ptc.cz 268 Postgraduální medicína 2013, 15, č. 3 www.postgradmed.cz