Copyright klubsms text této přednášky (ani žádná jeho část) nesmí být reprodukován jinde Natalizumab a nové perspektivy v léčbě relaps-remitentní RS (přednáška pro SMS, 11. dubna 2008) MUDr. Eva Krasulová, Centrum pro demyelinizační onemocnění, Neurologická klinika 1. LF UK a VFN v Praze Dobré odpoledne, jistě všichni víte, že průběh roztroušené sklerózy (RS) má určité fáze: atakovitou, neboli relaps-remitentní, což znamená, že akutní obtíže, se kterými k nám v průběhu ataky přicházíte, se střídají s obdobím, kdy nemáte žádné příznaky RS, a cítíte se dobře. Nicméně dnes už dobře víme, že zdánlivá neaktivita choroby je v době remise skutečně jen zdánlivá. I v období mezi atakami může pokračovat poškozování nervových vláken a ve chvíli, kdy dojde k vyčerpání rezerv centrálního nervového systému (CNS), neumíme už průběh choroby dobře ovlivnit. Roztroušená skleróza pak přechází do fáze progresivní, kdy se neurologický nález postupně zhoršuje, a naše léčebné možnosti už bohužel nejsou nijak skvělé. Je to tím, že v počátku nemoci nastává při atakách zánětlivé vzplanutí na různých místech mozku nebo míchy. Podle toho mají pacienti i různé příznaky. Imunitní systém bojuje proti obalu nervu i vlastnímu nervovému vláknu a ve chvíli, kdy imunitní buňky opakovaně útočí a poškodí řadu vláken, zánět má tendenci vyhasínat a nehraje už tak důležitou roli. Bohužel zůstává nevratné poškození nervových vláken neboli neurodegenerace. Současné léčebné možnosti jsou zaměřené především proti zánětu, ovšem nervová vlákna, která ztratíme, zatím nahradit neumíme. Proto vždycky apelujeme na pacienty i na lékaře, že léčit ataku i zahájit dlouhodobou léčbu RS je potřeba včas. Z historie Vývoj léčby roztroušené sklerózy začíná protizánětlivými kortikoidy na konci 60. let minulého století. Kortikoidy sice dobře fungují na akutní ataku, zmírní příznaky RS to jistě dobře znáte i s případnými nežádoucími účinky nicméně nemají schopnost snižovat počet atak a oddálit progresivní fázi. Kortikoidy a posléze i intenzivnější cytostatika zpočátku používali jen poměrně osvícení lékaři, kteří byli schopni připustit, že hlavní roli hraje u RS imunitní systém. Nicméně v té době ještě nebylo k dispozici vyšetření magnetickou rezonancí a s cytostatiky neproběhly tak dokonale plánované klinické studie, jako je známe dnes. Proto není znám přesný procentuální efekt léčby cytostatiky. V roce 1993 začíná éra modernějších léků na RS, protože byl zaregistrován interferon-β, tedy první z tzv. léků první volby. V České republice byl zaregistrován v roce 1996, což je rok, kdy byl ve světě zaregistrován i Copaxone neboli glatiramer acetát. Tyto léky jsou v současné době Copyright klubsms 1-7
používány jako léky první volby u pacientů s atakovitou neboli relaps-remitentní formou, a sice pro dlouhodobé snížení aktivity RS. Princip současné léčby V průběhu let se nevyvíjela jen vlastní léčba, ale rozšiřovalo se i poznání, co se vlastně při RS děje v CNS. Jak jsem již upozorňovala, včasnou protizánětlivou léčbou se snažíme zabránit poškození nervových vláken, která zatím neumíme nahradit. Snažíme se léčit toto: to červené na obrázku je céva, a fialové tečky, které vidíte všude kolem ní, jsou jádra agresivních imunitních buněk. Z cévy houfně vystupují zánětlivé agresivní buňky do mozku pacienta s RS, což se nám na magnetické rezonanci zobrazí jako ložisko sytící se kontrastní látkou. Je totiž porušena bariéra mezi krví a mozkem, a tak do mozku proniká kromě agresivních buněk i kontrastní látka. Na magnetické rezonanci to potom takhle svítí, což je pro nás další ukazatel aktivity choroby, a nemusí to být vždycky spojeno s aktuálními obtížemi. Agresivní zánětlivé buňky plynou za normálních okolností poměrně rychle krevním proudem. Aby mohly škodit na nervovém vlákně obaleném myelinem, potřebují prostoupit krevněmozkovou bariérou do centrálního nervového systému. A právě v tom spočívá nápad, na kterém je založený mechanismus účinku dalšího léku zabránit tomu, aby zánětlivé buňky přilnuly k cévě, a znemožnit jim tak přestup přes krevně-mozkovou bariéru do mozku. Přestup buněk sice Copyright klubsms 2-7
umíme trošku ovlivnit tím, co už máme kortikoidy umí docela dobře obnovit bariéru, tedy uzavřít ji. Proto někteří pacienti reagují na tuto terapii zmírněním nebo i vymizením příznaků ložisko se v dané chvíli dokáže uzavřít i pro kontrastní látku. Také interferon-β má dobrý vliv, má se za to, že napomáhá zlepšovat funkčnost bariéry. Nicméně ani jeden z uvedených léků není stoprocentně účinný a mechanismus účinku jak kortikoidů, tak i interferonu-β neleží jen v krevně-mozkové bariéře. Monoklonální protilátky Přilnutí agresivní buňky, tedy bílé krvinky k bariéře je zprostředkováno skupinou molekul, z nichž tou nejdůležitější, která nás zajímá ve vztahu k léku natalizumab, je molekula integrin. Je na povrchu bílé krvinky a váže se na svůj protipól na stěně cévy (zapadne do něj jako klíč do zámku). Jen díky pevné vazbě těchto dvou molekul se agresivní buňka dokáže pevně přichytit na stěnu cévy a proniknout do CNS. Natalizumab je protilátka, respektive monoklonální protilátka, což znamená, že v lahvičce s lékem najdeme v roztoku mnoho naprosto identických protilátek, které vytváří kmen úplně stejných buněk proto mono-klonální (jako jeden klon). Jsou namířené proti povrchové struktuře lymfocytu integrinu. Názvy všech monoklonálních protilátek mají zakončení mab, což je odvozeno z angličtiny (monoclonal antibody monoklonální protilátka). Snadno je podle toho v medicíně mezi ostatními léky poznáte. Natalizumab se naváže na to, proti čemu je určen na integrin, a tím zabrání agresivnímu lymfocytu, aby přilnul k cévní stěně a prostoupil do místa zánětu v CNS. Klinické zkoušky natalizumabu Už na začátku 90. let vznikaly práce, ve kterých bylo popsáno, že natalizumab dokáže velmi dobře vyléčit myši ze zvířecího modelu RS (jde o EAE experimentální autoimunitní encefalomyelitidu pozn. SMS). Ale teprve o 10 let později začal být tento lék aktuální i pro pacienty s RS. Proběhla klinická studie s natalizumabem nazvaná AFFIRM, která zahrnula obrovské množství pacientů z celého světa i s hojným zastoupením pacientů z České republiky. Celkem dostávalo účinnou látku 627 pacientů, přičemž 315 mělo placebo (neúčinnou látku pozn. SMS). Byl to tedy klasický kvalitní pokus, kdy lékař ošetřuje skupinu pacientů ve studii a ani on sám neví, kdo z nich dostává lék a kdo má placebo. Obě skupiny jsou velmi pečlivě sledovány jak neurologem, tak i magnetickou rezonancí. A nezávislý hodnotitel, který neví o pacientech vůbec nic (většinou je někde v zahraničí), vyhodnocuje snímky z magnetické rezonance i zaznamenané klinické údaje a srovnává jednotlivé skupiny pacientů tedy ty léčené i neléčené. Placebo vždycky vypadá naprosto stejně jako lék, takže opravdu nelze poznat, kdo a co ve studii bere. Všichni pacienti přijdou na infuzi, vykapou ji a odejdou domů, ale jen dvě třetiny z nich měly v tomto případě účinný lék. Copyright klubsms 3-7
Co ukázala studie AFFIRM? Výsledkem studie AFFIRM bylo něco, co neurology velice potěšilo, a sice snížení počtu atak. Když se podíváte na tento obrázek, tak v jednom sloupečku vidíte údaje pacientů, kteří dostávali natalizumab a v sousedním jsou data pacientů s placebem. Už v prvním roce studie na tom byla skupina pacientů na natalizumabu o 68 % lépe a ve druhém roce se potvrdilo, že tento efekt trvá. A protože se účinek ukázal jako trvalý a nutno podotknout, že je dvojnásobný ve srovnání s dosavadními léky první volby tak ve třetím roce studie dostali lék všichni pacienti, tedy i ti, kteří protrpěli první dva roky studie bez jakékoliv léčby. Efekt léku se i nadále jevil velmi slibně. Natalizumab je v současné době registrovaný lék ve formě infuzí, podává se v dávce 300 mg jednou za 4 týdny, takže jeho aplikace je trochu příznivější než léky, které se podávají v injekcích s různou frekvencí 1x denně až 1x týdně. Co nás v danou chvíli zajímá nejvíce, je vyhodnocení do budoucna tedy nakolik dokáže natalizumab oddálit trvalé neurologické postižení. To je ještě důležitější než počet atak za rok. Copyright klubsms 4-7
Na tomto obrázku vidíte srovnání pacientů, kteří měli během 120 týdnů trvání studie zhoršení neurologického postižení, ať už dostávali lék nebo placebo. Rozdíl mezi oběma skupinami je zřejmý z placebových pacientů mělo zhoršení trvající alespoň 6 měsíců (to je považováno za trvalé) 23 %, zatímco u pacientů s natalizumabem to bylo 11 %. Pro koho jsou infuze natalizumabu vhodné? Samozřejmě každý by po léku s takovými výsledky rád sáhl, ale není ho možné předepisovat všem, a to hned z několika důvodů. Komu je tedy natalizumab určen? Vhodný pacient je takový, který má aktivní zánětlivou RS. To znamená, že musí mít aktivní zánět, proti kterému budeme natalizumabem bojovat. Nepomůže nám totiž zablokovat vstup agresivních buněk tam, kde už je množství nevratně poškozených nervových vláken. Pacient s progresivní formou RS nebude mít z natalizumabu prospěch, spíš by u něj převážily nežádoucí vedlejší účinky této léčby. - První podmínkou tedy je, že pacient s RS má četné ataky, nestačí mít jednu ataku třeba za čtyři roky. - Aktivitu zánětu podporují také aktivní ložiska zjištěná magnetickou rezonancí ta jsou pro nás odpovídajícím ukazatelem aktivity RS. - Pacient nemá dostatečnou účinnost nebo nesnáší léky první volby. Copyright klubsms 5-7
Natalizumab není lékem první volby, který bychom dávali všem. Nejprve zkoušíme léky první volby a teprve když nemají dostatečnou účinnost, nebo je pacient nesnáší, přichází v úvahu natalizumab. Možná rizika Pacienti, kterým má být natalizumab podáván, nesmí mít v těle žádnou aktivní infekci. Umíte si jistě představit, že když zablokujeme bílé krvince vstup do místa zánětu, nedokáže vstoupit nejen do místa zánětu v mozku, který nás trápí, ale nemůže zakročit ani proti zánětu například v krku nebo v močových cestách, kde může být případná infekce, a kde je naopak takových buněk zapotřebí. Takže kdyby někde v těle byla skrytá infekce, hrozí, že zabráníme přístupu imunitních buněk k ní, infekci podpoříme a pacienta poškodíme. Proto každý pacient, který je na léčbu natalizumabem navržen, prochází důkladným úvodním vyšetřením, aby se něco takového nestalo. Kdykoliv nasazujeme nějaký lék, vždycky pečlivě hodnotíme, co od něj očekáváme a čeho se bojíme. Cílem je, aby to, co očekáváme, vždycky převyšovalo nad tím, čeho se bojíme. U natalizumabu se bojíme možné alergické reakce, to znamená, že při infuzi se pacient může osypat, může se mu hůře dýchat a zcela vzácné je, že skončí na jednotce intenzivní péče s životem ohrožující anafylaktickou reakcí. Ovšem upozorňuji, že alergickou reakci můžete mít na kterýkoliv lék i na potravinový doplněk. Všichni, kdo už slyšeli o natalizumabu, jistě také vědí o možném riziku progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML), což je hrozba, která se v souvislosti s natalizumabem objevila. Chvíli trvalo, než bylo toto riziko léčby natalizumabem reálně vyhodnoceno. Jde o zánět mozku, který je ve vysokém procentu případů smrtelný. Tento zánět se může objevit u pacientů, kteří mají nadměrně utlumený imunitní systém a my jsme zpočátku netušili, že takový nadměrný útlum můžeme vyvolat, když zkombinujeme natalizumab s interferonem-β. Někdy méně opravdu znamená více, což se potvrdilo ve studii SENTINEL, která běžela souběžně se studií AFFIRM, o které jsem mluvila. Ve studii SENTINEL byla snaha zvýšit účinek natalizumabu kombinací právě s interferonem-β. Bohužel dva z pacientů v té studii vyvinuli závažnou PML. Třetí případ PML při klinickém zkoušení natalizumabu vyvinul pacient s chronickým zánětlivým onemocněním střev. To byl prvotní šok, kvůli kterému byla dokonce natalizumabu ve Spojených státech přechodně odňata registrace. Dnes už však víme, že základním bezpečnostním opatřením u natalizumabu je jeho podávání pouze v monoterapii, to znamená podává se jako jediný lék. Jediné, co je při jeho podávání současně povoleno, je zaléčení akutní ataky SoluMedrolem. V současnosti je na celém světě více než 20 000 lidí, kterým byl natalizumab podán, a nadále zůstávají pouze tři zmínění pacienti, u kterých se vyvinula PML. U 6 % pacientů se mohou vytvořit protilátky proti natalizumabu, což se stává i u jiných léků, například interferonu-β. Tělo zkrátka zareaguje na podávaný lék jako na něco cizího a začne se proti tomu bránit. Lze to zjistit z odběru krve a pochopitelně v takovém případě nebudeme těmto pacientům natalizumab podávat. Protilátky ho totiž zablokují a znemožní léku jakýkoliv účinek. V poslední době se objevily v souvislosti s natalizumabem informace o melanomu zhoubném nádoru kůže. Šlo o dvě ženy, kdy v prvním případě byla podána dokonce pouze jedna infúze natalizumabu, takže tam bych určitě souvislost natalizumabu s melanomem nehledala. Navíc bych chtěla v této souvislosti poukázat na údaje ze studie AFFIRM, kde v menší placebové skupině (315 pacientů) se melanom vyvinul u více pacientů než ve skupině, která dostávala natalizumab (627 pacientů). Copyright klubsms 6-7
Takže podobně jako u progresivní multifokální leukoencefalopatie je nutno všechny možné nežádoucí účinky brát s rozumem. Tedy počítat s nimi, brát je v úvahu, trochu se jich rozumně bát a snažit se je podchytit, ovšem s tímto vědomím poskytnout potencionálně velmi účinný lék pacientovi s aktivní RS. Děkuji vám za pozornost. Copyright klubsms 7-7