Maligní hypertermie v životě jednotlivce a celé rodiny

MASARYKOVA UNIVERZITA LÉKAŘSKÁ FAKULTA KATEDRA OŠETŘOVATELSTVÍ Maligní hypertermie v životě jednotlivce a celé rodiny BAKALÁŘSKÁ PRÁCE AUTORKA: VERONIKA PUCHAROVÁ VEDOUCÍ BAKALÁŘSKÉ PRÁCE: Doc. PhDr. MIROSLAVA KYASOVÁ, Ph.D. BRNO 2010

Čestné prohlášení autora Čestně prohlašuji, že jsem bakalářskou práci vypracovala samostatně pod vedením doc. PhDr. Miroslavy Kyasové, Ph.D. a všechny použité odborné prameny jsem uvedla v seznamu literatury. Brno, červen 2010. Veronika Pucharová

Poděkování Velice děkuji doc. PhDr. Miroslavě Kyasové, Ph.D. za cenné rady, připomínky a odborné vedení mé bakalářské práce. Současně děkuji MUDr. Dagmar Štěpánkové, Ph.D. za cenné odborné rady a připomínky k mé bakalářské práci.

Obsah Úvod... 6 1 Cíl práce a očekávané výsledky... 8 2 Charakteristika maligní hypertermie... 9 2.1 Historie maligní hypertermie... 9 2.1.1 Evropská skupina pro maligní hypertermii... 10 2.1.2 Historie maligní hypertermie v České republice... 10 2.1.3 Vznik a vývoj Národního centra pro diagnostiku maligní hypertermie v České republice... 11 2.1.4 Organizační struktura Národního centra pro diagnostiku maligní hypertermie... 11 2.1.5 Databáze rizikových rodin s dispozicí k maligní hypertermii... 12 2.2 Epidemiologie... 14 2.3 Patofyziologické aspekty u maligní hypertermie... 15 2.4 Klinický obraz maligní hypertermie... 18 2.4.1 Terapie maligní hypertermie... 19 2.4.2 Dantrolen... 21 2.5 Farmaka a maligní hypertermie... 22 2.5.1 Inhalační anestetika... 22 2.5.2 Intravenózní anestetika... 23 2.5.3 Svalová relaxancia... 23 2.5.4 Opioidy... 24 2.5.5 Lokální anestetika... 24 2.5.6 Psychotropní látky... 25 2.6 Anestezie u pacientů s dispozicí k maligní hypertermii... 25 2.7 Presymptomatická diagnostika maligní hypertermie... 27 2.7.1 Přehled rizikových faktorů souvisejících s maligní hypertermií... 27 2.8 In vitro kontrakční test IVCT - charakteristika... 29 2.8.1 Informovanost pacientů o in vitro kontrakčním testu... 31 2.8.2 Postup provedení in vitro kontrakčního testu u dospělých pacientů.. 33 2.8.3 Postup provedení in vitro kontrakčního testu u dětských pacientů... 35

2.8.4 Průběh hospitalizace u dětí přijatých k in vitro kontrakčnímu testu 36 2.9 Molekulární genetika... 38 3 Metodika průzkumu... 39 3.1 Dotazníkové šetření... 40 3.2 Struktura dotazníku... 40 4 Výsledky průzkumu... 41 5 Analýza výsledků průzkumu... 79 6 Diskuze... 100 7 Návrh na řešení zjištěných problémů... 105 Závěr 106 Anotace... 107 Seznam použité literatury a pramenů... 108 Použité zkratky... 110 Seznam obrázků... 112 Seznam tabulek... 113 Seznam grafů... 116 Seznam příloh... 118 Příloha 1 - Dotazník pro respondenty... 119 Příloha 2 - Povolení dotazníkového šetření... 124 Příloha 3 - Dotazník pro pacienty, kteří podstoupili svalový test IVCT... 125 Souhlas k propůjčování práce... 127

Úvod Maligní hypertermie (dále jen MH) představuje závažnou, potenciálně život ohrožující komplikaci celkové anestezie s poměrně řídkým, o to však obávanějším výskytem. MH lze definovat jako farmakogenetické onemocnění, které se dědí autosomálně dominantně. U predisponovaných jedinců za přítomnosti určitých látek, tzv. spouštěčů, to jsou všechna volativní anestetika a depolarizující relaxancia typu suxamethonia, může vygradovat v nekontrolovatelný hypermetabolický stav, popřípadě těžkou rabdomyolýzu, která vede až k multiorgánovému selhání a smrti. V dětské populaci je frekvence MH epizod cca 4krát větší ve srovnání s dospělými, tj. 1:10 000 anestezií. Mortalita i v dnešní době činí 10 20 %. Obdobný stav lze vyvolat rovněž stresem, extrémní tělesnou zátěží v horku atd. Mluvíme o mimo anestetických epizodách MH. Patofyziologický mechanismus reakce spočívá v poruše kalciové homeostázy buněk kosterního svalstva. Mimo dosah vyvolávajících faktorů jsou lidé s tímto onemocněním zpravidla zcela asymptomatičtí, dokonce často aktivní sportovci s vyvinutou muskulaturou. Samotná MH epizoda mívá řadu klinických podob, takže i zdánlivě bezproblémová celková anestezie nevylučuje dispozici k MH. Často se projeví jako kombinace nespecifických příznaků, které nemusí anesteziolog správně vyhodnotit, neboť existuje řada pravděpodobnějších příčin. K fatální příhodě pak dojde při opakovaném kontaktu se spouštěčem triggerem. Zásadní význam má proto presymptomatická diagnostika, která odhalí osoby vnímavé k MH ještě před vznikem potíží. Rizikovým pacientům musí být poskytována speciální anestezie se striktním vyloučením triggerujících látek, adekvátní monitorace a perioperační péče. V roce 2001 vzniklo Národní centrum pro diagnostiku maligní hypertermie (dále jen NCDMH) v Brně. NCDMH provádí presymptomatickou diagnostiku rizikových pacientů a jejich rodin v rámci celé České republiky. Dále zajišťuje těmto pacientům potřebný anesteziologický a pooperační servis pro akutní i elektivní výkony včetně diagnostických svalových biopsií. 6

V roce 2003 byla MUDr. Dagmar Štěpánkovou, Ph.D. vytvořena Databáze MH. V současné době slouží Databáze MH nejen pro potřeby NCDMH, ale i pro řadu anesteziologů a dalších lékařů v ČR. Tato bakalářská práce se snaží o rozšíření informací o pacientech se syndromem MH, kteří podstoupili in vitro kontrakční test (dále jen IVCT). Na selektivně určené skupině pacientů jsem dotazníkovou formou chtěla získat potřebné údaje z denního života pacientů, které by se mohly stát stěžejními ve smyslu rozšíření informací z běžného života MH senzitivních osob. Po stanovení přesné diagnostiky pomocí IVCT nemusejí být pacienti dále sledováni a nepodléhají žádným pravidelným kontrolám. O těchto pacientech nemáme informace z běžného života, nevíme o možných problémech a omezeních, se kterými se pacienti setkali v rámci upozornění na diagnózu MH. Dále jsem sledovala, zda informace, které jsou pacientům poskytovány, hodnotí jako dostačující a srozumitelné a zda by nepřivítali založení občanského sdružení. Výsledky výzkumu se mohou stát stěžejními při informovanosti příštích pacientů a mohou být podkladem v zpřesnění poskytovaných informací, které dosud byly založeny pouze na časově odhadnutelných předpokladech, čerpaných pouze z literatury a odborných výzkumů. 7

1 Cíl práce a očekávané výsledky Cílem mé bakalářské práce bylo: 1. Zjistit úroveň znalostí souvisejících s provedením in vitro kontrakčního testu u respondentů, kteří jsou v databázi Národního centra diagnostiky maligní hypertermie. 2. Zjistit rychlost adaptace a komplikace respondentů po provedení chirurgického zákroku in vitro kontrakční test. 3. Zhodnotit přístup rodinných příslušníku respondentů při diagnostice maligní hypertermie. 4. Zhodnotit dodržování doporučených opatření u respondentů a možné problémy, které s tím mohou souviset. Očekávané výsledky: 1. Očekávám, že více než 50 % respondentů označí informace související s provedením invazívního chirurgického zákroku IVCT za dostačující. Informace respondentům budou srozumitelné a jasné. 2. Očekávám, že méně než 50 % respondentů bude hodnotit rychlost adaptace, popřípadě možné komplikace jako očekávané, v mezích časového rozpětí, které odpovídá invazivitě chirurgického výkonu. 3. Očekávám, že méně než 50 % respondentů nemuselo podstoupit další léčebné, nebo chirurgické zákroky, které by měly upravit nebo zlepšit primární chirurgický výkon. 4. Očekávám, že členové rodin respondentů ve více než 50 % přistoupí ke spolupráci v rámci testování maligní hypertermie kladně. Rizika vyplývající z autosomálně dominantní dědičnosti jsou rodinným příslušníkům známa. 5. Očekávám, že více než 50 % respondentů dodržuje doporučená opatření, která vyplývají z diagnózy MH. Očekávám, že více než 50 % respondentů se nesetkalo s žádným neočekávaným přístupem souvisejícím s diagnózou MH. 8

2 Charakteristika maligní hypertermie 2.1 Historie maligní hypertermie Nejranější zmínky o nevysvětlitelných vzestupech tělesné teploty v souvislosti s narkózou pocházejí z přelomu 19. a 20. století. První zkušenosti s tímto fenomenem diskutovali chirurgové na Kongresu lékařské akademie v New Yorku v listopadu 1900. Historie MH jako samostatné nozologické jednotky se datuje od roku 1960. 4. dubna 1960 v australském Melbourne došlo během celkové anestezie u 21 letého studenta s komplikovanou frakturou bérce, kterou utrpěl při autohavárii, k manifestaci souborů příznaků, z nichž při tehdejší úrovni monitorace byly nejnápadnější extrémně vysoká teplota pacienta a zahřátí pohlcovače vydechovaného kysličníku uhličitého. Před operačním výkonem mladík uvedl, že už 10 jeho příbuzných zemřelo v bezprostřední vazbě na celkovou anestezii. Prof. Michal Denborough v odborné literatuře poprvé označil celkovou anestezii jako příčinu výše uvedených komplikací a poukázal na familiární charakter syndromu. V následujících letech byly pečlivě dokumentovány desítky podobných příhod během anestezie po celém světě, většinou s fatálním koncem. Vysoká mortalita ( v 60. a 70. letech kolem 70 %) a hyperpyrexie, neobvyklý a nápadný jev v souvislosti s anestezií, vedly ke vzniku pojmu maligní hypertermie (dále jen MH). Na prvním sympoziu o MH v Torontu v roce 1966 bylo presentováno celkem 13 kazuistik. Překvapivě dominovala částečná či generalizovaná svalová ztuhlost, vznikající zpravidla ještě před nástupem hemodynamických změn a vlastní hypertermie. Tato skutečnost dala pátrání po příčinách celého jevu zásadní směr. Rigiditu svalů u postižených pacientů provázel mnohonásobný vzestup svalové kreatinkinázy (CK). Následně byla prokázána elevace svalové kreatinkinázy rovněž u některých dalších členů jejich rodin. V roce 1975 byl představen dantrolen, kauzální lék pro MH. Teprve v roce 1979 jej však registrovala FDA a rozšířil se do praxe. Od začátku 80. let existuje možnost rutinní monitorace hladiny CO 2 na konci výdechu (EtCO 2 ) jako časná známka MH. (Urwyler; Hartung 1994) 9

2.1.1 Evropská skupina pro maligní hypertermii V roce 1983 byla zformována Evropská skupina pro maligní hypertermii - the European Malignant Hyperthermia Group (EMHG). Skupina si vytyčila a průběžně plní tyto základní cíle: - poskytovat platformu pro spolupráci jednotlivých evropských vyšetřovacích center a pro diskuzi jejich odborníků - vypracovat standardy a dohlížet na dodržování kvality diagnostických testů pro stanovení vnímavosti k MH, podílet se na vývoji nových, jednodušších diagnostických metod - shromažďovat nejnovější poznatky o MH a zprostředkovávat je odborné i laické veřejnosti lékařům, pacientům i jejich rodinám - koordinovat vědecký výzkum na poli MH mezi evropskými laboratořemi - spravovat mezinárodní pacientské informační databáze, vést statistiku - podporovat výzkum molekulárně-genetické etiologie MH a nových farmak pro léčebnou péči (www.mhinfo.cz 20.4.2010). 2.1.2 Historie maligní hypertermie v České republice V České republice možnost diagnostiky MH existuje. Národní centrum pro diagnostiku maligní hypertermie zkratka NCDMH sídlí v Brně. Je prvním a dosud jediným centrem v zemích bývalé střední a východní (postkomunistické) Evropy. 10

2.1.3 Vznik a vývoj Národního centra pro diagnostiku maligní hypertermie v České republice Myšlenka založit centrum MH v ČR začala dostávat konkrétní podobu v roce 2000. Tehdy vznikla na Dětském anestezoiologocko resuscitačním oddělení (dále jen D-ARO) FN Brno databáze pacientů s rizikovými faktory pro MH (autorem MUDr. Dagmar Štěpánková). Současně MUDr. Ivana Schröderová absolvovala stáž v jedné z nejvýznamnějších evropských MH laboratoří v Basileji, kde si osvojila techniku provádění svalového kontrakčního testu. Během dalšího roku se podařilo vybudovat IVCT laboratoře v Brně. V roce 2001 byla MH databáze propojena on line s pracovištěm klinického genetika (MUDr. Ilga Grochová) a rozšířena o evidenci rodinných příslušníků rizikových osob probandů. České Národní centrum pro diagnostiku MH zaregistrovala EMHG 26.5. 2001. Česká republika se tak stala 14. zemí v Evropě (Rakousko, Belgie, Dánsko, Francie, Německo, Island, Irsko, Itálie, Holandsko, Norsko, Švédsko, Švýcarsko a Velká Británie), kde funguje specializované MH centrum. Nezbytnou součástí jeho činností je vedle diagnostiky MH poradenský servis a podávání anestezie pacientům se suspektní či potvrzenou MH z celé ČR ( Štěpánková 2004). 2.1.4 Organizační struktura Národního centra pro diagnostiku maligní hypertermie Národní centrum pro diagnostiku MH v Brně tvoří 3 pracoviště: 1. IVCT laboratoře při Anesteziologicko-resuscitační klinice Fakultní nemocnice U svaté Anny (dále již jen ARK FN USA), vedoucí MUDr. Ivana Schröderová. Zde probíhají vlastní in vitro kontrakční testy v semiambulantním režimu u dospělých pacientů zpravidla v regionální anestezii. 2. Dětské anesteziologicko-resuscitační oddělení FN Brno řídí diagnostiku v rámci dětské populace, která představuje nejpočetnější a nejrizikovější skupinu v problematice MH. Zajišťuje diagnostické svalové biopsie v celkové anestezii a poskytuje komplexní anesteziologickou a perioperační péči rizikovým dětským 11

pacientům pro další elektivní, subakutní, popřípadě i akutní chirurgické výkony. Spravuje rovněž Databázi MH rizikových rodin, vedoucí MUDr. Dagmar Štěpánková. 3. Oddělení lékařské genetiky FN Brno zabezpečuje klinickou i laboratorní část genetické diagnostiky MH. Nabízí genetické poradenství, MUDr. Ilga Grochová, MUDr. Šárka Prášilová, a provádí veškerá potřebná molekulárně genetická vyšetření RNDr. Iveta Valášková (Štěpánková 2004). 2.1.5 Databáze rizikových rodin s dispozicí k maligní hypertermii První verzi databáze MH uveřejnila v roce 2000 MUDr. Štěpánková Dagmar. Databáze z počátku soustřeďovala údaje o rizikových pacientech. Později již v rámci NCDMH byla napojena na Oddělení lékařské genetiky (OLG) a doplněna o registraci pokrevních příbuzných probandů, kteří vzhledem k dědičnosti MH nesou riziko MH dispozice také. V současné době slouží Databáze MH nejen pro potřeby NCDMH, ale i pro řadu anesteziologů a dalších lékařů v celé ČR. V databázi jsou evidovány a průběžně aktualizovány všechny potřebné údaje o rizikových rodinách: základní demografická data, příbuzenské vztahy, u jednotlivých evidovaných osob anamnestické rizikové faktory, případné MH epizody, relevantní laboratorní parametry, provedené anestezie, provedené i plánované diagnostické testy, nejrůznější statistické přehledy. Bližší informace o struktuře databáze lze získat na webových stránkách www.mhinfo.cz. Konkrétní data k odborným účelům, včetně potřebných konzultací, jsou poskytována 24 hodin denně telefonicky nebo e-mailem prostřednictvím horkých linek. Na webových stránkách je dále k dispozici dotazník pro nahlášení suspektních MH epizod. Suspektní případy avizují nejčastěji anesteziologové, poměrně dobře spolupracují pediatři či praktičtí lékaři pro dospělé, kliničtí genetici, neurologové, revmatologové (Štěpánková 2004). 12

Obr. č.1: Mapa hlášení výskytu rizikových případů MH (databáze NCDMH 2010) 13

2.2 Epidemiologie Různé prameny udávají frekvenci MH epizod v obecné chirurgické populaci, tedy pro všechny věkové skupiny a všechny anesteziologické postupy s velkým rozptylem, v rozmezí 1: 50 000 1: 250 000 operací. Poslední průzkum v Německu stanovil incidenci MH na 1: 60 000. Vzhledem k rozsahu a charakteru operativy v ČR a naší geografické poloze bychom tak mohli očekávat obecně 2 až 3 maligně hypertermické krize ročně. Všechny dostupné studie uvádí u dětí a adolescentů zhruba 4krát vyšší výskyt závažných forem MH ve srovnání s dospělými, cca 1: 10 000 15 000 podaných anestezií. V některých, v důsledku historického vývoje s námi demograficky příbuzných oblastech Rakouska či Bavorska, je dokonce popisován výskyt jedné MH komplikace na každé 3 až 4 tisíce dětských anestezií. Důvodů, proč jsou děti zvláště ohroženou skupinou, je několik: - anesteziologická anamnéza má malou výpovědní hodnotu, u většiny dětí jde o první kontakt s anestetiky - vzhledem k psychosociálnímu vývoji, fyziologickým zvláštnostem dětského organismu a také s přihlédnutím ke skladbě operačních výkonů u dětí naprosto převládá anestezie celková či kombinovaná nad čistě regionální. Základem je užití prchavých inhalačních anestetik. Ta jsou vhodná zvláště pro úvod do anestezie-dítě se bojí více injekce a neznámého prostředí než vlastní operace - známé rizikové faktory pro MH v dětském věku ještě nemusí být plně manifestovány klinicky dosud němé myopatie, typické tuhnutí čelistí při pití černé kávy, u dětí kofoly, cocacoly, nebo čokolády - neposlední řadě dětský anesteziolog často pracuje s nedostatečnou rodinnou a osobní anamnézou s rodiči dítěte hovoří přijímající chirurg, který ne vždy klade dotazy cíleně k riziku MH (Wappel 2001). 14

2.3 Patofyziologické aspekty u maligní hypertermie V souladu s aktuálními poznatky definujeme MH jako hypermetabolickou odpověď vnímavého organismu na přítomnost vyvolávajících látek. Tyto označujeme jako spouštěče neboli triggery. Patří k nim především všechna v anestezii běžně užívaná a v praxi široce rozšířená volativní anestetika, včetně nejmodernějších desfluranu a sevofluranu a depolarizující relaxansia typu suxamethonia. Jejich nejvýznamnější zástupce sukcinilcholinjodid (SCCHJ) má dodnes v konkrétních anesteziologických indikacích nezastupitelné místo. Jako spouštěč MH byl experimentálně potvrzen 4-chloro-m-cresol, látka se stabilizačními účinky, která konzervuje řadu farmaceutických preparátů sukcinylcholinjodid, heparin, inzulin, steroidní krémy či inhalační formy některých antiastmatik. K pokusnému vyvolání MH u testovaných selat však bylo zapotřebí nesrovnatelně většího množství 4-chlorom-cresolu, než obsahují výše uvedené léky, proto s výjimkou SCCHJ, kde sama účinná látka je jednoznačným spouštěčem, nejsou u MH disponovaných osob kontraindikovány. Při pokusech s prasaty se podařilo maligní hypertermii opakovaně navodit i nefarmakologicky stresem, anoxií, přehřátím, extrémní tělesnou zátěží.. Ve světle těchto poznatků pak došlo v lidské populaci k odhalení řady MH senzitivních jedinců na základě typických příznaků vzniklých bez vazby na anestezii. Přesný mechanismus, kterým různorodé látky či nefarmakologické faktory vyvolávají MH krizi, dosud nebyl jednoznačně determinován. Je jasné, že rozhodující roli v patofyziologii MH hraje hereditární defekt intracelulárního kalciového metabolismu. Volné iontové kalcium v myoplasmě ovlivňuje ekcitačně-kontrakční procesy skeletárního svalstva. Jeho hladinu reguluje řada buněčných systémů jako kalciové kanály, modulační intracelulární sloučeniny, adrenergní receptory, volné mastné kyseliny, mitochondriální aktivita atd. Proces uvolnění kalcia do cytoplasmy začíná aktivací dihydropyridinového receptoru (DHPR) ve stěně trasverzálního tubulu depolarizační vlnou. DHPR tvoří 5 podjednotek, nejvýznamnější z nich alfa 1 zajišťuje spojení povrchu buňky s ryanodinovým receptorem sarkoplasmatického retikula, ostatní mají modulační funkci. Propojení obou receptorů schématicky ukazuje obr. 1. 15

Obr. č. 2: Funkční propojení dihydropyridinového a ryanodinového receptoru (Hopkins 2000) Ryanodinový receptor (RYR1) představuje ústřední jednotku v regulaci kalciové homeostázy. Je zasazen do membrány sarkoplasmatického retikula. RYR1 funguje jako kalciový kanál. Uvolněné kalcium pak redukuje troponinovou inhybici, což vede ke smrštění svalů. Bezprostředně poté buněčné kalciové pumpy transferují kalcium zpět do sarkoplasmatického retikula. K relaxaci svalu dochází při poklesu intracelulárního kalcia pod mechanický práh. Fyziologický mechanismus svalové kontrakce a relaxace znázorňuje obr. 3. Obr.č. 3.: Buněčný mechanismus svalové kontrakce a relaxace (Hopkins 2000) 16

U svalu vnímavého k MH byly pozorovány jisté odchylky od výše popsaného procesu. Kalciový kanál RYR1 zůstává po aktivaci déle v otevřeném stavu ve srovnání se svalem necitlivým k MH. Pokračující vzestup hladiny kalcia v cytoplasmě je navíc stimulován jevem, který označujeme jako kalciem indukované uvolňování kalcia. Minimální množství cytoplasmatického kalcia vyvolá masivní a nekontrolovatelný únik kalcia ze sarkoplasmatického retikula, tato porucha je označovaná jako vrátkování RYR1. Nastává protrahovaná svalová kontrakce, myoplasmatická koncentrace kalcia stoupá až desetinásobně (norma je 0,12mmol/l). Při snaze o zpětné přečerpání kalcia do sarkoplasmatických vezikul dramaticky vzrůstá aerobní, později i anaerobní metabolismus, vznikají extrémní nároky na kyslík s nadprodukcí CO 2 a tepla. Toxická koncentrace kalcia v mitochondriích brzdí oxidativní fosforilaci, tedy tvorbu ATP, potřebnou pro reabsorpci kalcia. Výsledkem je bludný kruh, v němž je svalová ztuhlost dále udržována nezávisle na intracelulární koncentraci kalcia. V patofyziologii MH se nepochybně významně uplatňuje stres a stresové hormony, ať již jako primární příčina MH, nebo jako součást farmaky spuštěného patofyziologického procesu. Stres zvyšuje uvolňování serotoninu v mozku a jeho hladinu v krvi. Studie na prasatech prokazují, že u vnímavých jedinců k MH lze agonisty serotoninu vyvolat MH a naopak antagonisty jejímu spuštění předcházet. Antagonisté serotoninových receptorů však nedokáží zrušit klasickou, tedy anestetiky vyvolanou MH. Pokračující výzkum a experimentální práce na úrovni molekulární genetiky a biologie nabízí další otázky a odpovědi( Wappler 2001). 17

2.4 Klinický obraz maligní hypertermie Klinické a laboratorní projevy MH jsou velmi rozmanité. Reakce na spouštěče může proběhnout inaparentně skrytě, bezpříznakově. Jindy může dojít jen k nenápadným a často i jinak vysvětlitelným odchylkám od normálního průběhu anestezie, či pooperačního průběhu mluvíme o abortivních formách MH. Stanovení diagnózy MH tak bývá komplikováno nedostatkem manifestních klinických symptomů. Značnou různorodost klinického obrazu vysvětluje velmi pravděpodobně rozdílná potence, koncentrace a doba expozice k jednotlivým triggerům, stejně jako teplota, věk a genetická variabilita vnímavého organismu. Mezi obvyklé rané symptomy MH patří rozmanité poruchy srdečního rytmu: tachykardie, supraventrikulární či komorové arytmie, resp. bradykardie a srdeční zástava. Vyskytují se až u 80 % případů. Další relativně časný a přitom již specifičtější příznak představuje vzestup oxidu uhličitého na konci výdechu ( EtCO 2 ) po intubaci a napojení na řízenou ventilaci a nápadná hyperventilace při zachovaném spontánním dýchání pacienta. Už v této fázi (po vyloučení ostatních příčin) je nutno zahájit adekvátní terapeutická a preventivní opatření, jinak se situace vymkne kontrole a vyústí do hypermetabolického stavu. Kůže pacienta je zpočátku zarudlá, vyplavuje se zhruba stonásobné množství katecholaminů, poté nastupuje cyanóza a pocení. Extrémně stoupá spotřeba kyslíku a současně klesá srdeční výdej. Pouze u 50-80 % pacientů se manifestuje generalizovaná svalová rigidita. Hypertermie se obvykle rozvíjí pomalu, patří mezi tzv. pozdní příznaky. Mnohdy dokonce zcela chybí. Laboratorně zjišťujeme smíšenou metabolickou a respirační acidózu s nedostatkem bikarbonátu a nadbytkem laktátu, hyperkapnii a hypoxii. Změny membránové propustnosti mají za následek iontovou disbalanci obvykle zvýšení plasmatické koncentrace kalcia a kalia a také uvolnění svalových enzymů a myoglobinu, zvýšené hladiny kreatinkynázy (CK), transamináz (ALT, AST) a rovněž tak myoglobinu se pohybuje v řádu 10 až 100 násobku běžných sérových hladin, při těžké rabdomyolýze i výše. Myoglobin lze detekovat i v moči, ale ne každá MH ataka však musí být provázena zvýšením svalových enzymů a myoglobinu. V terminální fázi MH vzniká plicní edém a koagulopatie. Rabdomyolýza a myoglobinúrie vedou k akutnímu renálnímu selhání, jsou popisovány i neurologické 18

poruchy a edém mozku. Bez odpovídající a zejména včasné terapeutické intervence výsledná multiorgánová dysfunkce končí smrtí za příznaků multiorgánového selhání (MOF). Plně rozvinuté formy MH se vyznačují různými kombinacemi výše uvedených symptomů. Jistým vodítkem pro diagnózu je jejich časová posloupnost odrážející postupný rozvoj patofyziologických změn. Zvláštní pozornost mezi symptomy MH si zaslouží tzv. trismus, čili spasmus žvýkacích svalů, z anglické literatury též známý pod pojmy masseter muscle spasm, MMS nebo ocelová čelist, jaw of steel. Jde o nedostatečnou až zcela chybějící relaxaci čelistního svalstva po podání sukcinilcholinu (SCCH). Incidence je 1 : 100 při aplikaci SCCH v kombinaci s halotanem, u dětí se vyskytuje častěji než u dospělých. Příčinou může být myopatie, myotonie, může jít jen o krajní variantu normální reakce. Musculus masseter je citlivější k myoplasmatickému kalciu. Trismus trvající déle než 90 vteřin, který znemožní laryngoskopii a intubaci, je považován za patologický. Řada studií prokázala, že přibližně 50% pacientů s MMS je senzitivní k MH. Atypické formy představují jednu ze záludností MH. Nejčastěji proběhnou pod obrazem tachykardie, arytmií, elevace CK a posunu v ABR, ať už se spasmem masseterů, nebo bez něj. Nespecifické příznaky mohou být přehlédnuty či špatně interpretovány. Pokud u těchto případů není myšleno na možnou MH příhodu, pacienti neprojdou diagnostickým procesem a hrozí jim i jejich příbuzným fatální komplikace při každé další anestezii (Steinfath; Wappler 2000). 2.4.1 Terapie maligní hypertermie Efektivita léčby MH závisí na rychlosti stanovení správné diagnózy. Účinná intervence musí být zahájena na operačním sále neprodleně po vyslovení podezření na MH. Běží-li MH po určitou dobu bez adekvátní léčby, vzniká řada ireverzibilních změn. Opatření lze rozdělit na akutní a postakutní. Akutní fáze: Prvním krokem v akutní fázi je okamžité ukončení expozice pacienta vyvolávajícím látkám. Zastaví se přívod volativních anestetik, důkladně se proplachuje dýchací okruh, aby se minimalizovalo množství volativních anestetik v 19

okruhu. Mezi tím je pacient napojený pomocí rychlospojky na centrální přívod O 2 a ventilován řízeně pomocí modifikovaného Kuhnova T. Pacient je hyperventilován 100% O 2 s vysokým průtokem 10 l/min. Ventilátor se nemění, aby nedocházelo k časové prodlevě, odstraňují se odpařovače volativních anestetik. Anestezie se udržuje a prohlubuje pomocí intravenózní aplikace opioidů, sedativ a při nutnosti relaxace pacienta se aplikují nedepolarizující relaxancia. Pokud situace dovoluje ukončení chirurgického výkonu, neprodleně se výkon přerušuje a anestezie ukončuje. Po stabilizaci vitálních funkcí pacienta na operačním sále je pacient transportován na ARO nebo JIP, kde zůstává minimálně 24 hodin po příhodě. Zásadním léčebným krokem je podání dantrolenu jakožto jediného kauzálního léku, díky němuž se mortalita u rozvinutých forem MH snížila ze 70 % na dnešních cca 10 %. Prognózu MH výrazně ovlivňuje interval mezi nástupem příznaků a aplikací první dávky dantrolenu. Postakutní fáze: V postakutní fázi se pokračuje v aplikaci dantrolenu 2-3 dny, dle akutního stavu nemocného, zpočátku i.v. aplikací, později p.o. podání. Monitorují se klinické a laboratorní hodnoty do doby jejich plné normalizace. Probíhá kontinuální monitorace třísvodového (EKG), saturace periferní krve kyslíkem(spo 2 ), počtu dechů (RR), kapnometrie- oxid uhličitý na konci výdechu (ETCO 2 ), tělesné teploty, neinvazivního krevního tlaku (NIPB). Jsou sledovány laboratorní hodnoty svalových enzymů (CK, AST, ALT, LD), iontů ( Ca, K, Na), krevní plyny, laktát, myoglobin v séru i moči, koagulační parametry, krevní obraz atd. Je prováděna dostatečná hydratace jako podpora diurézy v prevenci renálního selhání při masivní myoglobinurii, jsou aplikována kličková diuretika. Je snaha o udržení diurézy v rozmezí 1-2 ml/kg/hod. Před propuštěním probíhá důkladná edukace pacientů, popřípadě rodičů dětských pacientů. Pacientům jsou navrhovány diagnostické postupy pro ověření dispozice k MH (Wappletr 2001). 20

2.4.2 Dantrolen Dantrolen je rostlinný alkaloid, poprvé uměle syntetizovaný jako možné antibiotikum. Zařazen do terapie MH byl v roce 1975 v perorální formě. Rozhodující význam v léčbě MH bylo zavedení možné intravenózní formy v roce 1979. Dantrolen blokuje přenos membránového potenciálu, a tak tlumí uvolnění kalcia ze sarkoplasmatického retikula, aniž by ovlivnil jeho zpětné vstřebávání. Dále redukuje koncentraci kalcia ve skeletárních myocytech, čímž napomáhá svalové relaxaci. V terapeutickém množství dantrolen neovlivňuje hladkou svalovinu ani myokard. Je metabolizován v játrech a vylučován převážně močí a žlučí. Střední eliminační poločas dantrolenu je 4-8 hodin. Nežádoucí účinky, které se mohou objevit po podání dantrolenu, vyvolávají svalovou slabost, závratě, únavu, bolesti hlavy, nauzeu, zvracení, průjem. Může se objevit dechová deprese a sedace. S přihlédnutím k indikaci se žádné kontraindikace nerespektují. Kontraindikací při aplikaci dantrolenu je podávání látek, které obsahují soli kalcia, které by mohly vyvolat život ohrožující interakci. Vysoké ph roztoku (9,5) se může stát důvodem podráždění, popřípadě i vyvolání zánětlivé reakce při aplikaci dantrolenu do tenké periferní žíly. Paravazální podání vyvolá nekrózu okolní tkáně. V současné době jsou vyvíjeny další účinnější formy, které do praxe nebyly zatím zavedeny (Suchopár 1997). 21

2.5 Farmaka a maligní hypertermie Každému pacientovi je před anestezií, v jejím průběhu i po ní aplikována řada léků. Mimoto mnozí pacienti i během perioperačního období pokračují v zavedené trvalé medikaci. Proto je důležité znát chování předepsaných léků ve vztahu k MH, jakým způsobem ovlivňují příčně pruhovaný sval a kalciový metabolismus. U pacientů s diagnostikovanou maligní hypertermií, nebo při pouhém podezření na dispozici k MH, jsou vypracované metodické postupy a standardy, které přesně určují postupy v podávaní všech farmakologických látek během anestezie, kterým pacient může být vystaven (Štěpánková 2004). 2.5.1 Inhalační anestetika Inhalační anestetika jsou látky, které vstupují do organismu plícemi. Do tkání jsou transportovány krví, hlavním místem působení je mozek, kde působí celkovou anestezii. Inhalační anestetika se rozdělují na prchavá a plynná anestetika. Z plynných anestetik užívaných v klinické praxi je jen oxid dusný N 2 O, který není považovaný za spouštěče MH, ale není doporučován vzhledem k možnosti zastření projevů MH a tím znesnadnění diagnostiky MH. Inhalační anestetika mají nezastupitelné místo v dětské anestézii, kde je s výhodou využívána forma aplikace, tedy nevystavování dětí nepříjemnému zajištění venózní linky, ze které mají velkou obavu. Prchavá, neboli volativní anestetika v pořadí jejich zavedení do praxe halotan, enfluran, sevofluran, desfluran jsou bez výjimky jednoznačnými spouštěči MH. Halotan se jeví jako nejpotentnější spouštěč. Typické projevy MH v pokusech vyvolá mnohem dříve než ostatní. Vyvolání MH reakce může vypuknout po aplikaci kteréhokoliv volativního anestetika z této skupiny, proto jsou u MH senzitivních osob přísně kontraindikovány (Larsen 1998). 22

2.5.2 Intravenózní anestetika Intravenózní anestetika slouží především jako indukční látky přípravky k úvodu do anestezie. Mají jen velmi slabé nebo žádné analgetické účinky. K celkové anestezii se samotná využívají jen vzácně, většinou se kombinují se sedativy, hypnotiky, nebo neuroleptiky, aby se dosáhlo dostatečné hloubky anestezie a kombinací s opioidy se pokrývají analgetické účinky (Larsen 1998). Podle současných zkušeností všechna v praxi rozšířená intravenózní asociativní anestetika thiopental, etomidát a propofol jsou pro pacienty s předpokládanou či prokázanou dispozicí k MH naprosto bezpečná. Propofol patří k nejčastěji používaným celkovým intravenózním anestetikům. Umožňuje provedení prakticky jakéhokoliv chirurgického zákroku vyžadujícího celkovou anestezii zcela bez inhalačních anestetik. Umožňuje provedení totální intravenózní anestezie (TIVA). Může být podáván i kontinuální formou. Děti vzhledem k fyziologickým a fyziognomickým zvláštnostem organismu mají větší spotřebu propofolu než dospělí pacienti. Ketamin se u MH rizikových pacientů nepoužívá, neboť jeho účinky na stimulaci sympatiku, případné vyvolání tachykardie, dysrytmie či hypertenze mohou případnou diagnostiku MH znesnadnit či oddálit. Není spouštěčem MH (Larsen 1998). 2.5.3 Svalová relaxancia Svalová relaxancia jsou látky, které vyvolávají reverzibilní ochablost relaxaci, paralýzu příčně pruhovaného svalstva. Blokují nervosvalový přenos na nervosvalové ploténce. Podle mechanismu účinku lze rozlišit dvě základní skupiny periferně účinných svalových relaxancií, depolarizující a nedepolarizující relaxancia. Depolarizující relaxancia, jejichž představitel je sukcinylcholinjodid (SCCHJ) se řadí mezi triggery, tedy spouštěče MH. Jeho podání MH vnímavému pacientovi, zejména po inhalačním úvodu, může vyvolat okamžitou manifestaci symptomů MH, často zahájenou rigiditou masseterů. Je přísně kontraindikován! Nedepolarizující relaxancia. V současné době jsou všechna nedepolarizující relaxancia považována jako bezpečná pro pacienty s rizikem MH (Larsen 1998). 23

2.5.4 Opioidy Opioidy patří k nejvíce užívaným látkám v anasteziologii. Centrální nervový systém je hlavním a cílovým místem účinků opioidů. Zde tyto látky působí analgézii, spavost, změny nálady pocit euforie a pohody, změny duševních funkcí, miózu, útlum dýchání, potlačení kašlacího reflexu. Účinky jsou závislé na dávce. Indikační úseky opioidů jsou: premedikace, doplnění jiných anestetik, pooperační analgezie. Pro anestezii se téměř výhradně užívá fentanil, alfentanil, sufentanil, remifentanil. Z výzkumných studií vyplývá, že pro opioidy není u MH senzitivních pacientů nutné žádné omezení. Z hlediska MH je podávání opioidů bez kontraindikace (Larsen 1998). 2.5.5 Lokální anestetika Lokální anestetika jsou látky, které vyvolávají reverzibilní blokádu vedení vzruchu nervovými zakončeními, periferními nervy a kořeny míšních nervů. Ostatní oblasti těla nejsou postiženy, vědomí zůstává zachováno. Dle chemické klasifikace lze lokální anestetika rozdělit do dvou skupin - esterová a amidová anestetika. Esterová lokální anestetika, jmenovitě prokain, mají schopnost inhibovat uvolňování kalcia ze sarkoplasmatického retikula. Pro tuto vlastnost byla dokonce užívána v léčbě MH před zavedením dantrolenu. Amidová lokální anestetika, jejichž zástupcem je lidokain, byla u MH rizikovým pacientům dlouhou dobu kontraindikována z důvodu schopnosti výrazně indukovat kontrakci vnímavého svalu. Při pokusech však došlo k přehodnocení dosavadních výsledků, protože ke kontrakcím docházelo při příliš vysokých koncentracích lidokainu, které kontrahují i normální sval. Nedávné studie potvrdily bezpečnost amidových lokálních anestetik u MH senzitivních pacientů ( Larsen 1998). 24

2.5.6 Psychotropní látky Psychotropní látky, tzn. fenothiaziny, inhibitory monoaminooxidázy a tricyklická antidepresíva, mohou v některých případech vyvolat tzv. neuroseptický maligní syndrom. Je to stav v mnohém podobný maligní hypertermii, avšak vzniká jiným patofyziologickým mechanismem. Jeho příčinou je dysregulace centrálních dopaminergních receptorů, zatímco periferní metabolismus zůstává intaktní, proto se vnímavým osobám léky z výše uvedené skupiny nedoporučují pro podobnost symptomů a ztížení diagnózy (Štěpánková 2004). 2.6 Anestezie u pacientů s dispozicí k maligní hypertermii Osoby s předpokládanou či potvrzenou dispozicí k MH mohou podstoupit jakýkoliv operační výkon v celkové, regionální nebo kombinované anestezii. Anestezie je vedená s důsledným vyloučením všech spouštěčů tzv. trigger free anestezie. Pacienti vyžadují specializovanou péči v celém perioperačním období. Předoperační příprava zahrnuje rozšířené laboratorní a klinické vyšetření, premedikaci a případnou profylaxi MH. Stanovují se hladiny svalových enzymů, myoglobinu, koncentrace elektrolytů v séru a hodnoty acidobazické rovnováhy (ABR). Pokud z anamnézy vyplývá suspicium na neuromuskulární onemocnění, provádí se ještě kompletní neurologické vyšetření včetně případné EMG studie. Předoperační stres může indukovat MH, proto je obzvláště důležité zvolení adekvátní premedikace, zaměřené především na anxiolytickou složku. S výhodou se využívá vlastností benzodiazepinů, které kromě anxiolýzy vyvolávají amnézii a mírnou svalovou relaxaci. Profylaktického podávání dantrolenu perorálně či intravenózně se v současné době považuje za obsoletní. Názory však nejsou zcela jednotné. Výjimku tvoří nejzávažnější případy, a to pacienti, kteří prodělali MH krizi. Samotný dantrolen navíc vykazuje některé nepříjemné vedlejší účinky nauzea, zvracení, bolesti hlavy, únavu. U pacientů s neuromuskulárním onemocněním by jeho účinek mohl vést až k respirační nedostatečnosti. 25

Základním předpokladem ke správnému vedení anestezie je vyvarování se jakéhokoliv kontaktu pacienta s případným MH spouštěčem. Nejprve se provádí příprava narkotizačního přístroje, která spočívá v 20 minutovém proplachu 10 l /O 2 a přípravy jednorázových pomůcek pro zajištění dýchacích cest. Materiály, ze kterých jsou masky, okruhové hadice a pomůcky k zajištění dýchacích cest vyrobeny, mají schopnost uložení molekul inhalačních anestetik, a to i po provedené dekontaminaci a desinfekci. I malé množství volativních anestetik může vyvolat MH reakci. Výhodou je využití směšovače kyslíku a vzduchu. Principem přístroje je vyloučení jakéhokoliv kontaktu s volativními anestetiky, protože přístroj směšuje pouze ve stanoveném poměru kyslík (O 2 ) a vzduch (AIR) z centrálního rozvodu plynů. Poměr směsi AIR/O 2 je možné regulovat dle potřeby. Na sále musí být dostatečné množství dantrolenu, minimálně 10 mg/kg t.hm. pacienta. Musí být zajištěna adekvátní monitorace: EKG křivky, neinvazivního krevního tlaku (NIPB), pulsní oxymetrie, kapnometrie, kontinuálního měření tělesné teploty. S výhodou se zajišťují dva žilní vstupy s ponecháním jednoho na laboratorní odběry. Indikace invazivity monitorace je závislá na typu chirurgického výkonu. Snahou je navození klidné bezstresové atmosféry. Pro úvod i vedení celkové anestezie se používá propofol, benzodiazepiny, opioidy, barbituráty, etomidát. K regionální anestezii se používají esterová i amidová lokální anestetika. V případě potřeby, nebo pokud to vyžaduje charakter chirurgického výkonu, se podávají nedepolarizující relaxancia. Ukončení anestezie by mělo probíhat opět v klidné atmosféře, s dostatečnou analgezií pacienta. Po výkonu je pacient observován na JIP minimálně 4-6 hodin po drobném chirurgickém výkonu. Po velkém chirurgickém zákroku je doba observace minimálně 24 hodin. Pokračuje se v monitoraci vitálních funkcí, sleduje se diuréza, kontroluje se vnitřní prostředí, svalové enzymy, mioglobin a další laboratorní parametry dle stavu a charakteru operačního výkonu (Štěpánková 2004). 26

2.7 Presymptomatická diagnostika maligní hypertermie MH je vážným anesteziologickým problémem. Vznik MH nelze v rámci běžného předoperačního vyšetření nikdy s naprostou jistotou vyloučit. Dokonce i pacient, který již prodělal jednu či více nekomplikovaných celkových anestezií, může být nositelem dispozice k MH. Nebezpečí MH se snižuje díky cílené anamnéze, zhodnocením klinických a laboratorních nálezů a následným, vhodně indikovaným doplňujícím vyšetřením. V rámci dostupných údajů a výsledků jsou vytypovány rizikové osoby, které podstupují další specifické testy. Zásadní význam v problematice diagnostiky MH má znalost a správné posouzení rizikových faktorů MH. To platí nejen pro anesteziologa, ale i pro každého lékaře, který se podílí na předoperačním vyšetření pacienta pediatr či praktický lékař pro dospělé, neurolog, ortoped, internista aj. Existuje řada varovných příznaků. Důkladná anamnéza je zvláště důležitá pro dětský věk, kdy mnohé varovné symptomy jsou již přítomny, avšak při běžném vyšetření mohou být přehlédnuty, nebo podceněny (Štěpánková 2004). 2.7.1 Přehled rizikových faktorů souvisejících s maligní hypertermií Rodinná anamnéza: komplikace či dokonce úmrtí jednoho nebo více členů rodiny v souvislosti s anestezií, diagnostikované myopatie v příbuzenstvu, rabdomyolýza nejrůznější etiologie, trismus po kofeinu, konkrétní či nespecifické metabolické vady, nejasná úmrtí kojenců (SNUK), klidová elevace svalových enzymů. Osobní anamnéza: - podezřelé komplikace během předchozích anestezií, nebo v pooperačním průběhu tuhá čelist, nápadná tachykardie, vzestup teploty, tmavá moč, bolesti svalů, - rabdomyolýza mimo anestezii, zejména v souvislosti s horkem a extrémní tělesnou zátěží - svalové bolesti především děti je nedokáží specifikovat, často jsou např. pro chronické bolesti nohou léčeny na ortopedii 27

- dosavadní psychomotorický vývoj dítěte např. mírné opožděné vzpřimování (stoj v roce, chůze v 1,5 roce ) a další neurčité potíže (slabost, zvýšená únava) mohou být projevem vážné myopatie - zvýšená teplota při námaze - trismus po kofeinu (u dětí kofola, cocacola, čokoláda ) Přidružená onemocnění: - muskuloskeletární abnormality (skoliózy, hernie, strabismus, ptóza ) nemají podle výzkumů přímou souvislost s MH, mohou však být prvním projevem myopatií - myopatie jako defekt metabolismu svalové buňky znamená vždy riziko pro celkovou anestezii. U dětí se nejčastěji setkáváme s typy m. Aran Duchenne (DMD) a m. Becker (BMD). Při použití volativních anestetik spolu s aplikací SCCHJ hrozí srdeční zástava v důsledku hyperkalémie a fatální rabdomyolýza. Procento osob vnímavých k MH mezi myopaty je výrazně vyšší než v normální populaci. Proto je dodržováno pravidlo, že myopatický pacient je považován za vnímavého k MH a je mu poskytována bezpečná anestezie, dokud není pomocí svalového testu prokázán opak - nezpochybnitelná je kauzální souvislost CCD (central core disaese). CCD je heterogenní, dominantně dědičná neuromuskulární porucha. V současné době známe 5 mutací. Klinické projevy jsou různorodé, od novorozenecké hypotonie, opoždění normálního motorického vývoje, slabosti dolních končetin, až po bezpříznakový průběh s náhodnou diagnostikou v pozdním věku - za predispozici k MH jsou dále považovány Evansova myopatie, King- Denborouhh syndrom ( obě choroby jsou u nás vzácné) a myotonia congenita - metabolické choroby se mohou podílet na vzniku MH, prokazatelně riziková je metabolická choroba McArdle s disease Klinické vyšetření by se mělo zaměřit na vyšetření svalů, jde zejména o sledování svalových dysproporcí, atypickou chůzi, patologické vzpřimovací mechanismy (Štěpánková 2004). 28

2.8 In vitro kontrakční test IVCT - charakteristika Vlastní diagnostika představuje poměrně složitý proces, který vyžaduje spolupráci řady odborníků. Specializovaná centra EMHG ( European Malignant Hyperthermia Group) a MHAUS ( Malignant Hypertermia Association of the United States) vydávají závazné pokyny pro provádění a kontrolu diagnostických metod. Standardem v diagnostice MH zůstává i po více než 25 letech od svého prvního provedení in vitro kontrakční test (dále již jen IVCT ). V současné době je považován za jedinou, naprosto spolehlivou, mezinárodně platnou a uznávanou metodu pro potvrzení či vyloučení dispozice k MH. Způsob odběru, stejně jako vlastní testování, se v Evropě řídí standardy EMHG. Jedná se o vyšetření invazívní. Pacient podstupuje chirurgický zákrok, při němž je otevřenou biopsií získáván vzorek příčně pruhovaného svalu o rozměrech cca 3krát 1,5 cm, nejčastěji z vastus lateralis musculi quadricipitis femoris tak, aby bylo možno z odebraného vzorku nařezat 6 preparátů. Ihned po odběru na operačním sále je vzorek vložen do zkumavky s Krebs Ringerovým roztokem obohaceným směsí plynů CO 2 a O 2, který imituje vnitřní prostředí lidského organismu a nejlépe zachovává svalovou vitalitu. V diagnostické laboratoři, kam je vzorek neprodleně dopraven, dochází k preparaci na jednotlivé testovací vzorky a ty jsou zavěšovány do testovacích lázní s Krebs Ringerovým roztokem. Svalová vitalita je kontinuálně ověřována elektrickou stimulací. Reakce svalu je převedena přes zesilovač do pera mechanického zapisovače a zaznamenávána na milimetrový papír (Zvěřinová 2004). Principem testu je expozice kosterního svalu in vitro dvěma spouštěčům MH halotanu a kofeinu. Svalový preparát je v jedné lázni vystavován stoupající koncentraci halotanu, v druhé lázni stoupající koncentraci kofeinu. Jsou vyhodnocovány a zapisovány jednotlivé svalové kontraktury vyvolávané stoupajícími koncentracemi. Každý test musí být proveden dvakrát. Vlastní test trvá 5 hodin. Sval s dispozicí k MH se kontrahuje zřetelně silněji a kontrakce nastane při řádově nižších hladinách spouštěčů v porovnání se svalem zdravým. V současné době ve světě existují dva platné protokoly pro realizaci IVCT, senzitivita obou se blíží 100 %. V ČR je směrodatný Evropský protokol, jeho nejnovější aktualizace pochází z roku 1997. 29

Po vyhodnocení testů jsou pacienti zařazeni do 3 skupin: MHS (MH susceptible) = vnímavost prokázána, pozitivní reakce na oba spouštěče MH MHN (MH non-susceptible) = vnímavost vyloučena, negativní reakce na oba spouštěče MH MHE (MH equivocal) = dispozice nejednoznačná, přítomna reakce na jeden spouštěč MH: MHEh halotan, MHEc - kofein Při výsledku testu MHEc nebo MHEh, tedy pozitivní reakci na jeden spouštěč MH, je vyšetřovaný jedinec z bezpečnostních důvodů považován za vnímavého k MH a je vybaven všemi náležitostmi jako pacienti s výsledkem MHS, tedy jsou nositeli MH průkazu (Štěpánková 2004). Pozitivně testovaným pacientům je vystaven MH průkaz, který má mezinárodně uznanou podobu. Je vystaven na jméno a rodné číslo pacienta. Obsahuje údaje, kde byl pacient diagnostikován a které život ohrožující látky jsou pro něho přísně kontraindikovány. Průkaz je vyroben v českém a anglickém jazyce. Dále je zde uveden kontakt na diagnostické centrum a 24 hodinovou hot line pro akutní MH případy. Nositelům je doporučeno zhotovení kovové známky se symbolem MH ve formě přívěsku na náramek nebo řetízku kolem krku. Slibnou možností pro dosažení ještě větší přesnosti v odlišení normálního a MH vnímavého svalu se jeví využití ryanodinu v diagnostice IVCT. V experimentech bylo prokázáno,že již minimální koncentrace vysoce čištěného ryanodinu vyvolá spolehlivě smrštění MHS svalu, zatímco MHN sval na ryanodin prakticky nereaguje (Štěpánková, 2004). Obr.č.4: Mezinárodní loga MH NCDMH 2010 30

IVCT je prováděn ve FN USA v Brně pro dospělé pacienty, hospitalizace dětských pacientů je zajištěna ve FN Brno na Klinice dětské anesteziologie a resuscitace (dále jen KDAR). K 31.12.2009 podstoupilo IVCT 128 dospělých pacientů a 24 dětských pacientů s výsledky: Tabulka č. 1: Výsledky IVCT u dospělých a dětských pacientů Charakteristika pacientů Dospělý Děti MHS 114 18 MHN 94 6 ( Databáze NCDMH 2010) 2.8.1 Informovanost pacientů o in vitro kontrakčním testu In vitro kontrakční test je prováděn pacientům, pokud si ho přejí podstoupit, ze čtyř důvodů. 1. Náhodně a zcela nečekaně prodělali maligně hypertermickou příhodu. 2. Příhodu prodělalo dítě mladší 10 let. Testovaným je jeho rodič. 3. Z důvodu výskytu rizikových faktorů pro MH v rodině. 4. Pacient je pokrevně příbuzný diagnostikovaného MHS člena rodiny. Již samotné kategorie pacientů předpokládají určitou znalost informací týkajících se MH a IVCT. První kontakt lékaře z NCDMH s pacientem, u kterého je vysloveno podezření k syndromu maligní hypertermie, je ve většině případů telefonický. Děje se tak na základě nahlášení pacienta do registru NCDMH. Jakým způsobem a kým jsou pacienti nahlašováni, bylo popsáno v kapitole 2.1.5. Lékaři z NCDMH zkontaktují pacienta nebo jeho zákonného zástupce, jedná-li se o dětské pacienty. Při prvním kontaktu s pacientem jsou sdělovány nejzákladnější 31

informace týkající se charakteru nemoci, její genetické dispozice, z jejíž podstaty plyne nutnost diagnostikování i dalších členů rodiny. Je vysvětlen vlastní postup v provádění IVCT. Je zdůrazněna invazivita výkonu a poskytnuty informace týkající se bolestivosti zákroku, délky hospitalizace, pooperačního průběhu. Je vysvětleno, že se výkon neobejde bez pracovní neschopnosti, u dětí zameškání školní docházky. Jsou poskytnuty informace týkající se bolestivosti zákroku, možném omezení v pohybu a výkonnosti končetiny po provedeném zákroku. Pacienti jsou poučeni o délce rekonvalescence a nutnosti dodržování klidového režimu. Pokud IVCT bude provedeno u dětských pacientů, je rodičům umožněna hospitalizace s jejich dětmi. Je zdůrazněno, že i když pacienti reflektovali k příznakům MH, nemusí být pozitivní k MH. Pouze provedení IVCT je jedinou spolehlivou metodou ve stanovení přesné diagnózy. Je zdůrazněno, že testy jsou zcela dobrovolné a je jen na každém pacientovi, zda zváží rizika nestanovení diagnózy. Jsou zdůrazněna rizika, která plynou z podání celkové anestezie, a nutnost informovat každého lékaře o možné dispozici k MH. Pacienti jsou upozorněni na možnost úrazu nebo akutní nemoci, která by vyžadovala podstoupení celkové anestezie jak v ČR, tak i v zahraničí. Jsou poskytnuty informace, které se týkají rizik, která mohou nastat v běžném životě v souvislosti s nadměrnou fyzickou zátěží. Pacientům je nabídnuta konzultace možných dotazů prostřednictvím e-mailu nebo telefonicky 24 hodin denně. Všechny informace, týkající se vlastního IVCT, jsou pacientů zaslány poštou s navrhnutým termínem zákroku. Jsou v nich znovu shrnuty veškeré informace o MH a IVCT. Součástí je přiložený dotazník k vlastnímu in vitro kontrakčnímu testu, který pacient vyplní a odevzdává při příjmu. Pokud výsledky testu potvrdí diagnózu maligní hypertermie, je pacientovi vystaven průkaz pro pozitivně testované v české a anglické verzi. Průkaz obsahuje osobní údaje a logo NCDMH. Pacient je poučen o nutnosti být označen a to i při cestách do zahraničí. Jsou zdůrazněna rizika, která plynou z neoznačení. 32

Pokud byl předpoklad k MH u dítěte pod 30kg t. hm. jsou doporučeny následující postupy: 1. Potvrzení či vyloučení dispozice k MH je možné pouze provedením IVCT u obou rodičů. 2. Genetické vyšetření probanda a rodičů, odběr žilní krve pro DNA analýzu. 3. Neurologické vyšetření probanda, v indikovaných případech EMG, které má vyloučit jiné svalové onemocnění. 4. Nepodstoupí li oba rodiče svalový test, či nebude-li možno diagnostiku uzavřít na základě genetického vyšetření, je nutné provést IVCT po dosažení potřebné tělesné hmotnosti. Pokud nebude jednoznačně vyloučena dispozice k MH, je nutné považovat probanda za pozitivního k MH a je přísně kontraindikováno podání jakéhokoliv volativního anestetika a sukcinylcholinjodidu (NCDMH 2010). 2.8.2 Postup provedení in vitro kontrakčního testu u dospělých pacientů Indikovaná osoba k provedení IVCT obdrží poštou pozvánku se závazným datem vyšetření. Dále obdrží dotazník, který může v klidu doma prostudovat a vyplnit. Jde o informace a pokyny o příjmu na lůžkové oddělení a průběhu hospitalizace. Výkon je plánovaný a termínovaný, proto je u výkonu možné dodržení schématu perioperační péče, která je v souladu s vydávanými předpisy EMHG. V den odběru jsou pacienti ráno přijímáni na lůžkové oddělení ortopedické kliniky ve FN USA. Protože jde o pacienty rizikové, jsou přijímáni na ortopedickou JIP. Ještě před zákrokem pacienty navštíví anesteziologická sestra, která zkontroluje vyplněný dotazník, popřípadě pomůže doplnit chybějící údaje. Pacient podepisuje informovaný souhlas s anestezií, zákrokem a odběrem krve a svalové tkáně pro genetické vyšetření. Další postup je stejný jako u běžných plánovaných operací lačnění, hygiena, bandáže DKK, premedikace. Po podání perorální premedikace je pacient odvezen na připravený operační sál. Zde je anesteziologickou sestrou zajištěna monitorace NIPB, HR, TT, SpO 2, EKG. Je provedeno zajištění žilního systému, s výhodou kanylou většího průsvitu z důvodu provádění odběrů během výkonu. Ze 33