Sp.zn. sukls199328/2014 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Bicalutamid Actavis 50 mg Potahované tablety 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Bicalutamidum 50 mg v jedné potahované tabletě. Pomocné látky se známým účinkem: monohydrát laktosy 60,44 mg v jedné potahované tabletě. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Potahovaná tableta. Bílé, kulaté, bikonvexní, potahované tablety, na jedné straně vyraženo BCM 50. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Léčba pokročilého karcinomu prostaty v kombinaci s léčbou analogem LHRH (luteinising hormone releasing hormone) nebo chirurgickou kastrací. 4.2 Dávkování a způsob podání Dávkování Dospělí muži, včetně starších pacientů: 1 tabletu 50 mg perorálně jednou denně. Pediatrická populace Bikalutamid není indikován u dětí a dospívajících. Způsob podání Tablety se polykají celé a zapíjejí se tekutinou. Léčbu přípravkem Bicalutamid Actavis je třeba zahájit nejméně 3 dny před začátkem léčby analogem LHRH nebo současně s chirurgickou kastrací. Poškození ledvin U pacientů s poškozenou funkcí ledvin není třeba upravovat dávkování. Nejsou zkušenosti s používáním bikalutamidu u pacientů s těžkým poškozením ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) (viz oddíl 4.4). Poškození jater U pacientů s mírně poškozenou funkcí jater není třeba upravovat dávkování. U pacientů se středním až závažným poškozením jater může dojít k akumulaci léčiva (viz oddíl 4.4). 1/6
4.3 Kontraindikace Bicalutamid Actavis je kontraindikován u žen a dětí (viz bod 4.6). Bikalutamid Actavis nesmí být podáván pacientům, u kterých se objevila hypersenzitivita na léčivou látku nebo na jakoukoliv pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Současné podávání terfenadinu, astemizolu nebo cisapridu s přípravkem Bikalutamid Actavis je kontraindikováno (viz oddíl 4.5). 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Zahájení léčby by mělo probíhat pod dohledem specializovaného lékaře. Bikalutamid se ve velké míře metabolizuje v játrech. Z dostupných údajů je zřejmé, že eliminace bikalutamidu může být pomalejší u pacientů se závažným poškozením jater, což může vést ke zvýšené akumulaci léčiva. Proto je u pacientů se středním až velmi závažným poškozením jater při užití bikalutamidu třeba zvýšená opatrnost. Z důvodu možných jaterních změn se doporučuje pravidelné testování funkce jater. Očekává se, že většina změn se objeví v průběhu prvních 6 měsíců léčby bikalutamidem. Závažná poškození jater a selhání jater byla při užívání bikalutamidu pozorována zřídka a byly hlášeny fatální případy (viz bod 4.8). Léčba bikalutamidem by měla být ukončena, pokud jsou změny jaterních funkcí závažné. Snížení glukózové tolerance bylo pozorováno u mužů, kteří dostávali LHRH agonisty. To se může projevit jako diabetes nebo ztráta kontroly glykémie u pacientů s již existujícím diabetem. Z tohoto důvodu se u pacientů užívajících bikalutamid v kombinaci s agonisty LHRH doporučuje sledování krevní glukózy. Bylo zjištěno, že bikalutamid inhibuje cytochrom P450 (CYP3A4) a při současném podávání látek metabolizovaných převážně izoenzymem CYP 3A4 je nutná opatrnost (viz body 4.3 a 4.5). Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, deficiencí laktázy nebo glukózo-galaktózovou malabsorpcí nesmí tento lék používat. Androgen-deprivační léčba může prodlužovat QT interval. Před zahájením léčby bikalutamidem by měl lékař zvážit poměr přínosů a rizik, včetně rizika Torsade de pointes, u pacientů s rizikovými faktory pro prodloužení QT intervalu v anamnéze a u pacientů souběžně užívajících léčivé přípravky, které mohou prodlužovat QT interval (viz bod 4.5). 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Nebyly prokázány žádné farmakodynamické nebo farmakokinetické interakce mezi bikalutamidem a LHRH analogy. Ve studiích in vitro bylo prokázáno, že R-enantiomer bikalutamidu působí jako inhibitor CYP 3A4 a má slabší inhibiční účinky na aktivitu CYP 2C9, 2C19 a 2D6. Klinické studie s antipyrinem jako markerem aktivity cytochromu P450 (CYP) neprokázaly interakční potenciál bikalutamidu, avšak střední expozice (AUC) midazolamu se zvýšila téměř o 80% po současném podávání bikalutamidu po dobu 28 dní. Pro léčiva s úzkým terapeutickým indexem může být takový nárůst závažný. Z tohoto důvodu je kontraindikováno souběžné užívání terfenadinu, astemizolu a cisapridu (viz bod 4.3) a zvýšené opatrnosti je třeba při souběžném užívání cyklosporinu a blokátorů kalciového kanálu. U těchto přípravků může být potřeba snížit dávku, zejména v případě, dochází-li k 2/6
potenciaci nežádoucích účinků. U cyklosporinu je doporučeno často a pravidelně sledovat plazmatické hladiny a klinický stav pacienta po zahájení nebo ukončení léčby bikalutamidem. Opatrnosti je třeba při podávání bikalutamidu s přípravky, které mohou inhibovat oxidaci bikalutamidu, jako je např. cimetidin a ketokonazol. To může vést ke zvýšení plazmatických koncentrací bikalutamidu a teoreticky k nárůstu nežádoucích účinků. Studie in vitro ukazují, že bikalutamid může vytěsňovat kumarinové antikoagulans warfarin z jeho vazby na bílkovinu. Po nasazení bikalutamidu pacientům, kteří současně užívají kumarinová antikoagulancia, se proto doporučuje časté a pravidelné sledování protrombinového času. Kvůli souvislosti androgen-deprivační léčby a prodloužení QT intervalu by měla být pečlivě zvážena souběžná léčba bikalutamidem s léčivými přípravky, o kterých je známo, že prodlužují QT interval, a léčba přípravky, které mohou vyvolat Torsade de pointes, jako antiarytmika třídy I A (např. chinidin, disopyramid), třídy III (např. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid), metadon, moxifloxacin, antipsychotika a další (viz bod 4.4.). 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Bikalutamid je kontraindikován u žen a nesmí být podáván těhotným ženám nebo kojícím matkám. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Je nepravděpodobné, že by bikalutamid mohl narušit schopnost pacientů řídit nebo obsluhovat stroje. Je však třeba zmínit, že se příležitostně může vyskytnout ospalost. Pacienti, u kterých se tento nežádoucí účinek vyskytne, musí být opatrní. 4.8 Nežádoucí účinky V této části jsou nežádoucí účinky definovány následujícím způsobem: Velmi časté ( 1/10), časté ( 1/100, <1/10), méně časté ( 1/1 000, 1/100), vzácné ( 1/10 000, 1/1 000), velmi vzácné ( 1/10 000), neznámé ( nelze odhadnout z dostupných údajů). Tabulka 1: Četnost nežádoucích účinků Poruchy krve a lymfatického systému Velmi časté: anémie Poruchy imunitního systému Méně časté: hypersenzitivita, angioedém a kopřivka Poruchy metabolizmu a výživy Časté: snížená chuť k jídlu Psychiatrické poruchy Časté: snížení libida, deprese Poruchy nervového systému Velmi časté: závrať Časté: somnolence Srdeční poruchy Časté: infarkt myokardu (byly hlášeny případy úmrtí) a, srdeční selhání a Není známo: prodloužení QT intervalu (viz body 4.4 a 4.5) 3/6
Cévní poruchy Velmi časté: návaly horka. Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Méně časté: intersticiální pneumonie b (byly hlášeny případy úmrtí). Gastrointestinální poruchy Velmi časté: bolest břicha, zácpa, nauzea. Časté: dyspepsie, flatulence Poruchy jater a žlučových cest Časté: hepatotoxicita, žloutenka, zvýšené hladiny transamináz c Vzácné: selhání jater d (byly hlášeny případy úmrtí) Poruchy kůže a podkožní tkáně Časté: alopecie, hirsutismus/obnovený růst vlasů, suchá kůže, svědění, vyrážka. Poruchy ledvin a močových cest Velmi časté: hematurie. Poruchy reprodukčního systému a prsu Velmi časté: gynekomastie a bolestivost prsů c. Časté: erektilní dysfunkce. Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Velmi časté: astenie, edém. Časté: bolest na hrudi. Vyšetření Časté: nárůst těsné hmotnosti. a Pozorováno ve farmakoepidemilogické studii LHRH agonistů a antiandrogenů užívaných k léčbě rakoviny prostaty. Riziko se zdálo být zvýšeno při užívání 50 mg bikalutamidu v kombinaci s LHRH agonisty, ale zvýšení rizika nebylo patrné při užití 150 mg bikalutamidu v monoterapii léčby rakoviny prostaty. b Zaznamenáno jako nežádoucí účinek přípravku po vyhodnocení post-marketingových údajů. Četnost byla stanovena z výskytu hlášení nežádoucího účinku intersticiální pneumonie v randomizované 150 mg léčebné periodě studií EPC. c Jaterní změny jsou jen zřídka závažné a často byly přechodné, odezněly nebo se zlepšily v průběhu léčby nebo po přerušení léčby. d Zaznamenáno jako nežádoucí účinek přípravku po vyhodnocení post-marketingových údajů. Četnost byla stanovena z výskytu hlášení nežádoucího účinku jaterního selhání u pacientů léčených 150 mg bikalutamidu v otevřené větvi studií EPC. e Mohou být zmírněny současnou kastrací. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10 Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek 4.9 Předávkování S předávkováním u člověka nejsou žádné zkušenosti. Neexistuje žádné specifické antidotum a léčba by měla být symptomatická. Dialýza není účinná, protože bikalutamid je ve velké míře vázaný na bílkoviny a nevyskytuje se nezměněný v moči. Indikována je obecná podpůrná léčba zahrnující monitorování vitálních funkcí. 4/6
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: antiandrogeny. ATC skupina: L02BB03 Bikalutamid je nesteroidní antiandrogen, který nemá žádnou další endokrinní aktivitu. Váže se na androgenní receptory, aniž by aktivoval expresi genů, a tím inhibuje androgenní stimulaci. Výsledkem této inhibice je regrese tumorů prostaty. Z klinického hlediska může přerušení léčby bikalutamidem u některých pacientů způsobit manifestaci syndromu z vysazení antiandrogenu (antiandrogen withdrawal syndrome). Bikalutamid je racemát s antiandrogenním účinkem téměř výlučně souvisejícím s jeho R- enantiomerem. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Bikalutamid se po perorálním podání dobře vstřebává. Nebylo prokázáno, že by jeho biologickou dostupnost jakkoli klinicky významně ovlivňovala potrava. S-enantiomer je rychle vylučován ve srovnání s R-enantiomerem, jehož plazmatický eliminační poločas činí asi jeden týden. Při pravidelném podávání bikalutamidu jednou denně bude koncentrace R-enantiomeru v plazmě v porovnání s S-enantionerem přibližně 10-násobná, což je způsobeno jeho dlouhým eliminačním poločasem. Při denní dávce 50 mg bikalutamidu dosahuje plazmatická koncentrace R-enantiomeru přibližně hodnoty 9 µg/ml. Z celkového množství plazmatických enantiomerů v rovnovážném stavu je za terapeutický účinek zodpovědný z 99% R-enantiomer. Farmakokinetika R-enantiomeru není ovlivněna věkem, postižením ledvin ani mírným až středním postižením jater. Bylo prokázáno, že u pacientů s těžkým poškozením jater je R- enantiomer eliminován z plazmy pomaleji. Bikalutamid se váže na bílkoviny (racemát z 96 %, R-bikalutamid 99,6 %) a je do značné míry metabolizován (cestou oxidace a glukuronidace). Jeho metabolity jsou přibližně stejným dílem vylučovány ledvinami a žlučí. Po vyloučení do žluči dochází k hydrolýze glukorunidů. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti přípravku Bikalutamid je čistý a silný antagonista androgenních receptorů u experimentálních zvířat i lidí. Hlavní sekundární farmakologický účinek je indukce CYP 450 dependentních oxidáz se smíšenou funkcí v játrech. Enzymová indukce nebyla u člověka pozorována. Změny cílových orgánů u zvířat jsou v jasné souvislosti s primárním a sekundárním farmakologickým účinkem bikalutamidu. To zahrnuje involuci androgen-dependentních tkání; hyperplazie a neoplazie nebo karcinom štítné žlázy, jaterních a Leydigových buňek,; poruchy sexuální diferenciace mužských potomků; reverzibilní poruchy fertility u mužů. Studie genotoxicity neodhalily žádný mutagenní potenciál bikalutamidu. Předpokládá se, že všechny nežádoucí účinky pozorované ve studiích na zvířatech jsou druhově specifické a nejsou relevantní pro léčbu pacientů s pokročilým karcinomem prostaty. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Jádro tablety: monohydrát laktosy povidon K-29/32 5/6
krospovidon natrium-lauryl-sulfát magnesium-stearát Obal tablety: monohydrát laktosy hypromelosa oxid titaničitý (E 171) makrogol 4000 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti 5 let. 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. 6.5 Druh obalu a obsah balení PVC/PE/PVDC/Al blistr, krabička Balení obsahuje: 5, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 40, 50, 56, 80, 84, 90, 98, 100, 140, 200 nebo 280 potahovaných tablet. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6. Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Žádné zvláštní požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Actavis Group PTC ehf. Reykjavikurvegur 76-78 220 Hafnarfjörður Island 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) 44/295/07-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE Datum první registrace: 23.5.2007 Datum posledního prodloužení registrace: 28.7.2011 10. DATUM REVIZE TEXTU 29.1.2015 6/6