Vybrané kapitoly ze skript: (1) Vokurka M. a spolupracovníci: Doporučená studijní literatura Patologická fyziologie pro nelékařské směry. Univerzita Karlova v Praze, Nakladatelství Karolinum, Praha 2007. (2) Kaňková K. a spolupracovníci: Patologická fyziologie pro bakalářské studijní programy. Masarykova univerzita v Brně, Vydavatelství MU, Brno 2007. (3) Hřebíček J.: Kapitoly z patologické fyziologie. Vydavateltví UP, Olomouc 2001. (4) Šimíček J., Rydlo M., Urban O., Bužga M.: Vybrané kapitoly z patofyziologie pro bakaláře. Ostrava, 2006. (5) Obsah přednášek.
Geneticky podmíněné nemoci
Manifestace patologického fenotypu dědičného onemocnění, které vykazuje autozomálně recesivní typ dědičnosti
Manifestace patologického fenotypu dědičného onemocnění, které vykazuje autozomálně dominantní typ dědičnosti
Různé možnosti (A, B, C) manifestace patologického fenotypu dědičného onemocnění, které vykazuje recesivní typ dědičnosti vázané na X-chromozom Dominantní alela se projeví u postižených mužů i žen. V přítomnosti recesivní alely se onemocnění projeví u mužů, u žen jen v případě, že žena je homozygot.
Zevní příčiny nemoci
Příčiny, příznaky a následky šoku
Ztráty tepla u neoblečeného dospělého člověka (vlevo) Organizace kožní cirkulace (vpravo)
Faktory určující produkci (horní část) a ztráty (dolní část) tepla v organismu
Obecné projevy nemoci
Horečka Nejčastější příčinou horečky je vstup patogenů do organismu Existují však také neinfekční příčiny horečky -nejčastěji nádory, systémová onemocnění pojiva, poškození tkání traumatem nebo podání cizorodé bílkoviny. Typy horečky Febriscontinua výkyvy teplot v průběhu 24 hodin v rozmezí 1 C, Febrisseptika -výkyvy teplot se pohybují mezi 3-5 C (u sepse), Febris reccurens opakuje se po několika dnech, Febris inversa vyšší teploty ráno, nižší večer (tbc). Tělo se pomocí zvýšené teploty brání proti mikrobům i rozmnožování virů. Horečka do určité míry zvyšuje imunitní reakce, stimuluje fagocytózu, baktericidní aktivitu leukocytů a tvorbu protilátek. Snižuje v plazmě množství některých stopových látek (Fe, Cu, Zn), které jsou nezbytné pro růst a množení mikrobů. Dochází ve větším rozsahu ke zničení buněk poškozených viry, takže je omezena jejich replikace.
Mechanismus vzniku horečky při bakteriální infekci
Definice bolesti podle IASP Bolest Bolest je nepříjemný senzorický a emoční zážitek (zkušenost) spojený se skutečným či hrozícím poškozením tkáně nebo který je výrazy takového poškození popisován. Kategorie bolesti (1)Nociceptivní. Je způsobená aktivací fyziologicky normálních nervových vláken. Může být buď somatická nebo viscerální. (2)Neurogenní. Vzniká jako následek poruch nebo poškození nervového systému na různých úrovních bez přítomnosti nocicepční stimulace. Může být způsobena neuropatiemi (např. posttraumatická, postherpetická), polyneuropatiemi (např. diabetická), deaferentací (fantomová bolest, kausalgie) nebo reflexní sympatickou dystrofií. (3) Bolest, která je převážně psychologického původu. Příkladem může být bolestivé chování jako výraz maladaptace na nezvládnutelnou životní situaci (ztráta blízké osoby, neřešitelná stresová situace apod.).
Druhy bolesti -vlevo nahoře Přenesená bolest -vpravo dole (Pro každý orgán se nachází typický areál na povrchu těla, např. vnitřní strana levé paže pro srdce). Přenesená bolest vzniká zejména konvergencí viscerálních a somatických nociceptivních vláken v neuronech zadních kořenů nociceptivního systému (na obr. vlevo); navíc, tytéž nociceptivní aferentní neurony příležitostně zásobují jak povrchové, tak hluboké tkáně (na obr. vpravo).
ZÁNĚT Zánět je komplex obranných reakcí, kterými odpovídají vaskularizované tkáně, popř. celý organismus na poškození různého charakteru. Zánět představujenejvyšší stupeň imunitní odpovědi, zahrnuje však i obranné procesy, které kimunitnímu systému neřadíme (hemostáza a regenerace nebo reparace tkání). Cílem zánětu je odstranění příčiny a nevratně poškozených tkání s následnou regenerací nebo reparací tkání vedoucí k obnovení metabolismu a funkce postiženého orgánu. Inzult vyvolávající zánětovou odpověď (patogenní faktor) může mít různý charakter mikroorganismy jako jsou bakterie, viry houby nebo paraziti, cizorodé látky (pyl, krystaly azbestu nebo silikátu) nebo zničení tkáněspojené sjejich rozpadem, způsobené jednak mechanickým poškozením (řez, vpich, vniknutí cizího tělesa) nebo chemickými noxami(kyseliny, louhy), fyzikálnímivlivy(teplo, chlad, UV záření, rentgen, radioaktivita), a také tělu
vlastními noxami(rozpadávající se nádorové buňky, extravaskulární krev, autoimunitní reakce nebo krystaly, které vzniknou vypadnutím (z roztoku) látek tělu vlastních (kyselina močová, cholesterol, kalciumoxalát, kalciumfosfát apod.). Zánět lze rozdělit podle různých kritérií Podle doby trvání akutní zánět (do 2 týdnů), subakutní (do 6 týdnů) a chronický (déle než 6 týdnů). Podle projevů exudativní, alternativní a proliferativní. Podlecharakteru exudátu, který vzniká prostupem různých částí krve do tkáně přes poškozenou stěnu kapilár serózní (prostupují hlavně nízkomolekulární látky), fibrinózní(fibrinogen), purulentní (hnisavý, při prostupu leukocytů), hemoragický (prostupují i erytrocyty). U alternativního zánětu, kdy je prokrvení postiženo natolik, že přestává dostačovat, mluvíme o nekrotizujícím nebo gangrenózním zánětu (nekróza = intravitální smrt buněk a tkání, gangréna = infikovaná nekróza). K proliferativnímu zánětudochází při zvýšené tvorbě kolagenní vláken vazivovými buňkami. Podle rozsahu poškození tkáně rozlišujeme zánět povrchový a hluboký. Podle lokalizace -připovrchovém zánětu jde o zánět kůže, sliznic nebo serózních blan; hluboké záněty, které probíhají v hloubce tkání, mohou být ohraničené
(absces) nebo difuzní (flegmóna). Podle etiologického agens záněty virové, bakteriální, plísňové apod. LOKÁLNÍ ZÁNĚTOVÁ ODPOVĚĎ, AKUTNÍ A CHRONICKÝ ZÁNĚT Klinické příznaky zánětu a jeho průběh Tradičně se v souvislosti se zánětem zdůrazňuje výskyt pěti příznaků Zarudnutí (rubor) důsledek zvýšeného prokrvení, zvýšená teplota(calor) hyperemie se zvýšeným vydáváním tepla a působení pyrogenů, zduření(tumor) důsledek zvýšeného úniku plazmy z cév do intersticia, bolest (dolor), porucha funkce (functio laesa). Proces zánětové reakce je iniciován zapojením buněčných elementůvyskytujících se běžně ve všech tkáních. Patří knim zejména makrofágy, dendritické buňky, histiocyty, Kupferovy buňky a mastocyty.
Pod přímým vlivem patogenu dochází kaktivacitěchto buněk. Ty po aktivaci uvolňují chemické látky (mediátory zánětu), které jsou odpovědné za vznik klinických příznaků akutního zánětu. Vazodilatacea ji doprovázející zvýšený krevní průtok způsobuje zarudnutí a zvýšenou teplotu kůže v místě zánětu. Zvýšená permeabilita krevních kapilárspojená s masivním přesunem plazmy do intersticia (včetně bílkovin) podmiňuje zduření tkání v místě zánětu (tumor). Některé zuvolněných mediátorů snižují práh pro vnímání bolesti; vpostižené oblasti se rozvíjí hyperalgezie. Změněné vlastnosti cévní stěny usnadňují přestup leukocytů, zejména neutrofilů, z cévy do extravaskulárního prostoru a poté do místa akutního zánětu. Bolestivá signalizacezoblasti změněné zánětem narušuje reflexně, tj. za účasti nervového systému, funkci dané struktury (functio laesa). Kromě buněčných mediátorů zánětu na zánětové reakci participujítaké biochemické kaskády plazmatických systémů: komplement, kininy, systém koagulace a fibrinolýzy.
Systémy realizující zánětovou odpověď a jejich kooperace
Systémy realizující zánětovou odpověď Klíčovou úlohu vzánětové reakci sehrávají: endotel, krevní destičky, leukocyty plazmatický koagulační systém a komplement. Řada mediátorů produkovaných uvedenými systémy při zánětu má schopnost nespecifického(reaktivní formy kyslíku, hydrolytické enzymy) i specifického (cytokiny) poškození vlastních tkání(autoagrese) s následkem orgánové dysfunkce. Dysregulace a delokalizace je základem autoagresivního zánětu. Exudativní komponenta akutního zánětu a úloha endotelu při jejím rozvoji Exudativní komponenta zahrnuje přestup plazmy včetně jejich bílkovin zkapilár do tkánězměněné zánětem. Únik tekutiny zcév do intersticia souvisí srozšířením cév, se zpomalením krevního toku vnich a zejména se změněnou permeabilitou jejich stěny. Právě uvedené změny vlastností cév jsou důsledkem působení chemických látek produkovaných elementy participujícími na rozvoji zánětové reakce. Výrazně jsou narušeny fyziologické funkce endotelu(lokální regulace cévního tonu, antitrombotický účinek, prostupnost kapilární stěny), které zabezpečují správnou funkci orgánů, jejich adekvátní perfuzi a obranu proti patogenům.
Endotel stimulovaný a aktivovanýpřímo inzultem nebo produkty zánětové odpovědi indukuje změny cévního tonusu arteriol (vazodilatace), zvyšuje permeabilitu kapilární stěny (průnik proteinů a receptorově řízená migrace leukocytů do intersticia), podílí se na zajištění hemostázy (podpora trombogeneze), přispívá k lokalizaci zánětu. Mění se perfuze poškozené tkáněa při protrahovaném průběhu může dojít k vážnému narušení funkce postiženého orgánu. Osud poškozené tkáněje do určité míry přímo závislý na míře nevratnosti poškození cévního endotelu. Vtomto kontextu sehrává cévní endotel důležitou regulační úlohu při zánětu. Mediátory uvolňované endotelovými buňkami mají různou povahu Nejvýznamnějším vazodilatačním a antitrombotickým mediátoremendotelu je oxid dusnatý (NO). Za fyziologických podmínek vzniká oxid dusnatý ve formě reaktivního radikálu NO působením konstitutivní, tj. se stálou expresí, NO-syntázypři přeměně L-argininu na L-citrulin. Při zánětudochází vendotelu, leukocytech i dalších buňkách kexpresi indukovatelné NO-syntázy (důsledek stimulace prozánětovými cytosiny IL-1, IL-6, TNFα, INFγ a PAF faktor aktivující destičky).
NO radikál má silný cytotoxický účinekpokud reaguje se superoxidem za vzniku peroxinitritu, který vkyselém prostředí dává vznik hydroxylovému radikálu a kyselině dusičné. Nadprodukce reaktivního radikálu NO při dysregulovaném systémovém zánětu vede k systémové vazoparalýze. Vazokonstrikční potenciál endotelureprezentuje uvolňování endotelinu, tromboxanu A2 a také destičky aktivujícího faktoru (PAF). Endotel aktivovaný prozánětovými cytokiny exprimuje tkáňový faktor (TF), a tak se stává permanentně protrombotický. Vazokonstrikční, proadhezivní a proagregačnípůsobení právě uvedených faktorů narušuje fyziologickou úlohu endotelu -zabezpečit perfuzi orgánů. Nicméněvpřípadech, kdy dochází k poškození orgánu, musí endotelové buňky upřednostnit prozánětovou a hemostatickou aktivitu, aby byla iniciována obranná reakce proti inzultu a při porušení cévní stěny došlo k zástavě krvácení. Plazmatické systémy a mediátory zánětu Komplement po aktivaci pomáhá přiodstraňování patogenů (opsonizace a fagocytóza). Reprezentuje jej systém funkčně provázaných plazmatických proteinů.
Aktivacekomplementu probíhá buď klasickou cestou (závislost na přítomnosti imunokomplexů) nebo alternativní cestou (není závislá na imunoglobulinech). První začíná aktivací C1, druhá aktivací C3 proteinu. Alternativní cesta aktivacezačíná aktivací složky C3 a není závislá na imunoglobulinech. Knevýznamnějším aktivátorům C3 patří polysacharidy a liposacharidy buněčné stěny bakterií a hub včetně endotoxinů. Kdalším aktivátorům patří také trombin a plazmin. Prozánětové aktivity zabezpečují převážně složky C4a, C3a, C5a označované pojmem anafylatoxiny. Způsobují degranulaci žirných buněk a uvolnění histaminu (zvýšení permeability stěny kapilár). Působí stimulačně na fagocytující bílé krvinky a na jejich uvolňování z kostní dřeně. Opsonizační aktivita přísluší vazbě komponent C3b a C4b na molekuly protilátek nebo na buněčný povrch. Přímou cytolytickou aktivitumá terminální membránový komplex komplementu (C5-C9). Systém kininů skupina peptidů vznikajících v organismu z větších bílkovin kininogenů působením specifických enzymů např. kalikreinu.
Skupina peptidů, které působí na hladké svaly cév (vazodilatace), zvyšují permeabilitu stěny kapilár a vyvolávají bolest; stimulují produkci NO vbuňkách endotelu. Plazmatický koagulační systémreprezentovaný systémem plazmatických proteinů a nebílkovinných faktorů sehrává klíčovou úlohu při zástavě krvácení. Řadíme kněmu i systém fibrinolytický zabezpečující trombolýzu. Oba systémy se zapojují do komplexní zánětové odpovědi. Aktivaceplazmatického koagulačního systému probíhá dvěma způsoby: prostřednictvím tkáňového faktoru (TF) nebokontaktem koagulačních faktorů (f. XII, prekalikrein a f. XI) saktivním povrchem (kolagen, buněčné membrány bakterií, umělé povrchy) za účasti vysokomolekulárního kininogenu. TF- transmembránový protein exprimovaný na řadě druhů somatických buněk. Za fyziologických podmíneksevšak vplazmatické membráně endotelií a krevních elementů intravaskulárně nevyskytuje. Při zánětuexprimují TF po aktivaci prozánětovými cytokiny (IL-1β a TNFα) aktivované monocyty a endotelie. TF se do plazmy dostává také ze subendoteliálního prostoru porušenou cévní stěnou a mezibuněčnými mezerami vznikajícími po kontrakci stimulovaných endotelových buněk.
Konečným enzymovým mediátoremplazmatického koagulačního systému je trombin, který katalyzuje konverzi rozpustného fibrinogenu na nerozpustný fibrin, který tvoří strukturální základ krevního koagula. Trombin patří knejvýznamnějším primárním mediátorům zánětu. Aktivuje krevní destičky, komplement, působí chemotakticky na polymorfonuklerní a mononukleární leukocyty, stimuluje a poškozuje endotelové buňky a má myoproliferativní aktivitu. Dalším klíčovým mediátorem zánětu je plazmin, enzym, který fyziologicky zajišťuje fibrinolýzu. Aktivuje jej tkáňový aktivátor plazminu (tpa), který secernují aktivované buňky endotelu. Aktivitaplazminu, stejně jako trombinu, je přísně regulována, neboť plazmin při deregulaci degraduje také fibrinogen a další faktory plazmatického koagulačního systému. Kromě toho stimuluje a poškozuje endotel a aktivuje komplement. Hlavním plazmatickým inhibitorem plazminu je α 2 -antiplazmin. Při zánětu inhibuje Hlavním plazmatickým inhibitorem plazminu je α 2 -antiplazmin. Při zánětu inhibuje fibrinolýzu inhibitor aktivity plazminu (PAI) produkovaný leukocyty, endotelem a jinými buňkami.
Interakce plazmatických a tkáňových faktorů v průběhu koagulace
Řízení fibrinolytických pochodů
Buněčné komponenty zánětu
Bílé krvinky Polymorfonukleární leukocyty (PMN, neutrofilní granulocyty) Představují první obrannou linii buněk proti infekci. Diapedézou se dostávají do tkání a přežívají zde jeden až dva dny. Zestárlé a vyčerpané buňky odumírají apoptózou a jsou fagocytovány makrofágy. Vlivem chemotaktických signálů a specifických receptorových interakcí se spolu s PMN koncentrují v místě poškození, adherují na stimulovaný endotel a pronikají do intersticia. PMN jsou schopny fagocytózy a disponují velmi účinnými prostředky umožňující jim odstranit původce, popř. nenávratně poškozené tkáně. Fagocytóza základní obranný mechanismus leukocytů. Vlastní fagocytóze předchází chemotaxe vyvolaná chemotaktickými faktory, k níž patří řada mediátorů zánětu (fragmenty komplementu, leukotrieny, proteázy) a produkty mikroorganismů. Opsonizace (ochucování) Opsoniny (protilátky IgG, fragmenty komplementu C3b, lektin) usnadňují fagocytózu svou adhezí na povrch fagocytované částice, která pak adheruje na
povrch cytoplazmatické membrány fagocytu prostřednictvím opsoninových receptorů. Cytotoxický potenciál PMN K usmrcení cílové buňky využívají PMN různé systémy. K těm nejdůležitějším patří reaktivní formy kyslíku, hydrolytické enzymy a antibakteriální proteiny a peptidy. (2) Mononukleární fagocyty Zahrnují monoblasty a promonocyty kostní dřeně, monocyty periferní krve a tkáňové makrofágy. Monocyty vznikají v kostní dřeni a jsou vyplavovány do periferní krve. Po té, co opustí cirkulaci, diferencují se na makrofágy, které v rámci akutního zánětu plní odstraňovací funkce. Jsou hlavními buňkami, které odstraňují odpadové produkty vznikající vycestováním a činností PMN. Odstraňují také látky, které neutrofily nedokážou fagocytovat (jsou pro ně např. příliš velké). Představují druhou obrannou linii proti různým agens, včetně patogenních mikroorganismů.
Disponují velmi podobným spektrem potenciálně autoagresivních mediátorů jako neutrofily. Sehrávají zásadní úlohu z hlediska reverzibility sekundární orgánové dysfunkce. Hlavní úlohu v tom hrají TNFαa IL-1β( fatální cytokiny ), jejichž produkce je velmi významná pro obranu organismu proti infekčnímu agens. Nicméně na straně druhé jejich dlouhodobá (desítky hodin) systémová nadprodukce vede k nevratnému poškození orgánových buněk. (3) Eosinofily Mají omezenou fagocytární aktivitu, uvolňují však řadu hydrolytických enzymů, kationových proteinů a cytokinů (TGF transformující růstový faktor, který se uplatňuje při chronickém zánětu a rozvoji fibrózy). Setkáváme se s nimi v tkáních při alergiích a při imunitní odpovědi na parazitární infekce. (4) Žírné buňky a bazofily Sehrávají klíčovou úlohu v zánětových reakcích časného typu. Žírné buňky (heparinocyty, mastocyty) jsou tkáňové leukocyty vyskytující se především v pojivových tkáních sliznic a kůže.
Žírné buňky a bazofily obsahují cytoplazmatická granula se zánětovými mediátory. Žírné buňky jsou tak hlavními buňkami, které perivaskulárně spouštějí zánětovou odpověď. Při degranulaci uvolňují histamin, heparin a proteolytické enzymy. (5) Lymfocyty Tvoří několik funkčně odlišných populací podrobněji viz charakteristiku imunitního systému. B-lymfocyty zodpovídají za protilátkovou imunitu, T-lymfocyty zodpovídají za specifickou buněčnou imunitu; při zánětu aktivují makrofágy nebo přímo usmrcují intracelulární patogeny cytotoxické T-lymfocyty, NK-buňky jsou důležité při přirozené obraně proti virům a nádorově změněným buňkám.
Krevní destičky Jsou velmi reaktivní elementy, jejichž hlavním úkolem v organismu je: vytvořit primární hemostatickou zátku v místě porušení cévní integrity, poskytnout negativně nabitý fosfolipidový povrch a řadu mediátorů k zabezpečení reakcí plazmatického koagulačního systému. Svými mediátory destičky však neovlivňují jen krevní koagulaci, ale zasahují široce do zánětového procesu. Ukončení akutního zánětu Nejpříznivějším vyústěním akutního zánětu je návrat k původní struktuře a funkci (resorpce, vstřebání). Pokud ukončení zánětu doprovází vznik jizvy, hovoříme o reparaci.
CHRONICKÝ ZÁNĚT vzniká jako následekakutního zánětu (např. cizí těleso vráně, přetrvávající hnisání) nebo de novos krátkou počáteční akutní fází; obvykle jej vyvolávají látky, které dlouhodobě přetrvávají v organismu a trvale dráždí tkáně křemík, azbest. Akutní vs. chronický zánět - srovnání Akutní zánět Chronický zánět Příčiny Patogeny, poškození tkání Přetrvávající akutní zánět, autoimunitní reakce Participující buněčné elementy Neutrofily, monocyty a makrofágy Monocyty, makrofágy, lymfocyty, plazmatické buňky, fibroblasty Primární Eikosanoidy, vazoaktivní INFγa jiné cytokiny, mediátory aminy, růstové faktory, reaktivní formy kyslíku, hydrolázy Začátek Bezprostřední Opožděný Trvání Několik dnů Týdny, měsíce nebo roky Následky Zhojení, absces, chronický zánět Destrukce tkání, fibróza
CELOTĚLOVÁ (SYSTÉMOVÁ) ZÁNĚTOVÁ ODPOVĚĎ Na systémový inzult (generalizovaná infekce) organismus fyziologicky odpovídá celotělovou (systémovou) zánětovou odpovědí SIRS(Systemic Inflammatory Response Syndrome). SIRS charakterizuje delokalizovaný a dysregulovaný zánět doprovázený poruchami mikrocirkulace a perfuze životně důležitých orgánů. Následkem je dysfunkce až irreverszibilní (nevratné) selhání. V řadě případů nemá SIRS autoagresivní charakter (běžné virózy, bakteriální infekce). Zánětovéprocesy jsou však již delokalizovány a k autoagresi stačí již jen dysregulace. SIRS je inicializovan systémovým vyplavenímčasných prozánětových cytokinů (TNFα, IL_1β, IL_6, INFγ) a jejich endokrinním působením. Prozánětová aktivita těchto cytokinů je vdalších fázích zánětu vyvažována protizánětovým působením cytokinů (IL_4 a IL_10) a glukokortikoidů.
Hranice kde začíný autoagrese je těžko definovatelnáa je pochopitelné, že při silnějším inzultu musí organismus pro odstranění příčiny vyvinout silnější zánětovou odpověď i za cenu určité míry vlastního poškození charakter zánětu se měnízobranného na autoagresivní a dochází krozvoji syndromu multiorgánové dysfunkce (MODS)-Multiple Organ Dysfunction Syndrome. MODS = stav, kdy homeostáza nemůže být udržena bez intervence.
Vlevo nahoře celotělová zánětová odpověď. Autoagresivní se stává zánětová odpověď i na malé inzulty u jedinců se zvýšenou reaktivitou, a stejně tak odpověď normálních jedinců na inzult velké intenzity. Vpravo dole organismus v kritickém stavu. Vlevo dole vznik sekundární multiorgánové dysfunkce. SIRS = syndrom systémové zánětové odpovědi
Primární MODS stav, kdy orgánová dysfunkce je následkem přímého působení inzultu na tkáně. Organismus není schopenmobilizovat obranné mechanismy a dochází k rychlé smrti následkem primárního orgánového selhání (těžké trauma, neresuscitované cirkulační selhání) nebo na straně druhé, včasná léčebná intervence a odstranění příčinymůže vést k rychlé úpravě zdravotního stavu. Sekundární MODS Pokud však má organismus dostatek času (při intenzivní péči) a dostatečnou schopnost reagovat, reaguje na přetrvávající nadhraniční inzult autoagresivní systémovou zánětovou odpovědí (SIRS). Rozvíjí se sekundární multiorgánová dysfunkce (sek. MODS), která bez léčby vede také k multiorgánovému selhání a k smrti. Nejčastější základní druhy primárních inzultů Fyzikální trauma, oběhové selhání, primární hypoxie, infekce, intoxikace, imunitní reakce (autoimunitní onemocnění, inkompatibilní transfuze), nádory, metabolický rozvrat (dekompenzovaný diabetes), hemokoagulační rozvrat.