podpůrná léčba 59 Binocrit nový biosimilar epoetinu Klener. Souhrn k přípravku Binocrit je biosimilar epoetinu alfa. Je připraven rekombinantní technologií na buněčných liniích ovaria čínského křečka. Jde o glykoprotein o molekulové hmotnosti 32 000 40 000 daltonů, který jako stimulační a diferenciační faktor podporuje tvorbu erytrocytů z prekurzorů v kompartmentu kmenových buněk. Jeho biologická účinnost je shodná s rekombinantním epoetinem alfa. Hlavní klinické využití je v nefrologii (léčba anémie u chronického selhání ledvin) a v onkologii (léčba symptomatické anémie po chemoterapii). Úvod Hypotéza, že produkce červených krvinek erytropoeza je závislá na humorálním působku, byla vyslovena již v roce 1906, ale trvalo půl století, než byla tato hypotéza potvrzena a byl identifikován růstový faktor erytropoetin. Výdej EO stimuluje arteriální hypoxie prostřednictvím citlivého regulačního mechanizmu v ledvinách, kde hraje významnou roli transkripční faktor HIF 1 alfa. Ten při hypoxii proniká do jádra, podléhá dimerizaci s HIF 1 beta, váže se na HRE (hypoxia response element) a spouští transkripci a expresi řady genů, jak je patrno z obr. 1. Kromě exprese genu pro erytropoetin se zvyšuje exprese genu pro VEGF se stimulací angiogeneze, genu pro transferin zajišťující přísun železa a genů stimulujících glykolytické enzymy a přísun energie. Za normoxie je HIF 1 alfa za účasti tumorsupresorového genu VHL prolyl hydroxylázou oxidován a ná HYOXIE NORMOXIE VHL OH prolyl hydroxyláza HIF1β HIF1β HRE ubikvitin ligáza exprese genů proteozom A B C D proteolytická degradace Obr. 1. Mechanizmus výdeje erytropoetinu.
60 podpůrná léčba sledně degradován ubikvitinovým proteazomovým komplexem [1]. V roce 1978 byl metodou genového inženýrství připraven vnesením genu pro EO do buněk ovaria čínského křečka první rekombinantní erytropoetin epoetin alfa. Záhy bylo podobnou technikou připraveno několik dalších epoetinů. Ekonomická náročnost léčby epoetiny vedla farmaceutické společnosti k přípravě analogických a levnějších přípravků, jako jsou u chemicky definovaných látek tzv. generika. Na rozdíl od chemicky definovaných léků nelze u biotechnologických farmak, která jsou vyráběna po skončení patentové ochrany, kvůli složitému výrobnímu procesu i vlastní struktuře molekul hovořit o generikách. Americký FDA zvolil pro tato biogenerika či biologické medicinální produkty termín follow-on biologic, v Evropě se používá termín bio similars. Ve výrobním procesu mohou mezi originálními biotechnologickými léky a biosimilars vznikat rozdíly ve struktuře molekuly a jejich vlastnostech, každý výrobce používá poněkud odlišnou buněčnou linii. roto vývoj biosimilars představuje značně složitý proces. I3K JAK2 STAT Epo GA TA1 Bcl X L JAK2 STAT RAS MAK Obr. 2. Mechanizmus účinku erytropoetinu. Nejnáročnější je klinické testování, jež stanoví farmakokinetiku, farmakodynamiku a musí přinést spolehlivý doklad o podobnosti, stejné účinnosti s originální látkou a o její zaměnitelnosti [3]. ožaduje se, aby nebyla odlišná ani aplikační cesta a spektrum nežádoucích účinků. řes tuto náročnost a velmi přísná schvalovací kritéria schválila Evropská komise (EMEA) již větší počet biosimilars ke klinickému po užití. Kromě růstového hormonu a hematopoetického faktoru G-CSF (filgrastimu) jsou to biosimilars epoetinů, a to epoetinu alfa (Binocrit, Abseamed) a epoetinu zeta (Silapo, Retacrit). Mechanizmus účinku Mechanizmus účinku Binocritu se neliší od mechanizmu účinku epoetinů a je identický s účinkem endogenního EO (obr. 2). o vazbě epoetinu na extracelulární doménu cytokinových receptorů, které se nacházejí na prekurzorech červené řady, se spustí transdukční kaskáda, komplex epoetin-receptor je internalizován a následně proteolyticky štěpen v lysozomech. Dostatečné množství progenitorů zajišťuje i transkripční faktor GATA-1, blokující jejich apoptózu výdejem antiapoptotického proteinu Bcl-xL. Farmakokinetické vlastnosti o opakovaném nitrožilním podání byl u normálních dobrovolníků určen biologický poločas na 4 hod. U nemocných léčených pro anémii pro renální selhání přibližně 5 hod. Farmakokinetické křivky Binocritu a epoetinu alfa jsou prakticky shodné. ři subkutánním podání dosáhne sérová koncentrace vrcholu za 12 18 hod, je však nižší než po nitrožilním podání. Ke kumulaci koncentrace nedochází [4]. Farmakodynamické vlastnosti ředdefinovaná kritéria ekvivalence Binocritu a komparátorového přípravku byla splněna ve všech farmakodynamických parametrech. Biologická účinnost Binocritu byla ověřována na různých zvířecích modelech (u normálních i anemických potkanů, u polycytemických myší) a nelišila se od výsledků s epoetinem alfa [5]. Také při klinických aplikacích byly časové osy úpravy nízkých koncentrací hemoglobinu prakticky shodné s komparátorovým přípravkem (viz dále).
podpůrná léčba 61 Klinické zkušenosti Nejvíce zkušeností s Binocritem je z oblasti nefrologie, kde se používá především k léčbě sekundární anémie provázející chronické selhání ledvin. Je účinný jak v předdialyzačním období, tak zejména u dospělých nemocných i dětí léčených hemodialýzou nebo peritoneální dialýzou. V klinických studiích porovnávajících účinek léčby Binocritem ve srovnání s epoetinem alfa se potvrdil identický léčebný účinek obou přípravků, jak vyplývá z obr. 3 [6]. Doporučuje se 150 IU/kg, a pokud vzestup Hb není po 4 týdnech dostatečný, lze zvýšit na 300 IU/kg 3krát týdně (nebo 450 IU 1krát týdně). V počáteční tzv. korekční fázi se používají vyšší dávky, které je podle odezvy v koncentraci hemoglobinu (cílová koncentrace se předpokládá mezi 100 a 120 g/l) možné zvyšovat vždy o 25 IU/kg 3krát týdně. Binocrit se podává intravenózně jako pomalý bolus. Maximální dávka by neměla překročit 200 IU/kg/týden. říznivé výsledky byly zaznamenány také v léčení anémie u onkologických nemocných (po chemoterapii), u nichž se Binocrit podává subkutánně [7]. Rovněž ve studiích porovnávajících účinek Binocritu a epoetinu alfa byly potvrzeny identické účinky na vzestup koncentrace hemoglobinu (obr. 4). U nemocných neléčených chemoterapií se léčba Binocritem nedoporučuje. V několika studiích (např. u karcinomu prsu) byla u nemocných léčených EO zjištěna kratší doba přežití. Je zde také vyšší riziko tromboembolických příhod [8]. Další možností aplikace Binocritu je před plánovanou ortopedickou operací, kde se předpokládá větší ztráta krve. Zde se podává Binocrit subkutánně 600 IU/kg 1krát týdně po 3 týdny před výkonem, v den operace. Je nutná přiměřená suplementace železem. Bezpečnost a snášenlivost přípravku Léčba Binocritem je velmi dobře tolerována. Nicméně se mohou objevit některé nežádoucí účinky, jejichž spektrum i incidence jsou srovnatelné s nežádoucími účinky epoetinu alfa [9]. Nežádoucí účinky Nejčastějším nežádoucím účinkem je zvýšení krevního tlaku nebo zhoršení stávající hypertenze. Z dalších nežádoucích účinků se popisuje žilní nebo arteriální trombóza, embolie, mozkové příhody, bolesti 18 000 16 000 14 000 hemoglobin (g/l) Hb při HX575 Hb při komparátoru nebo HX575 epoetin při HX575 epotein při komparátoru nebo HX575 12 000 10 000 8 000 6 000 4 000 dávka epoetinu (IU/týden) 14 13 12 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 1. část (HX575 nebo komparátor) 2. část (pouze HX575) 2 000 0 scr./vstupní fáze 40 80 120 160 200 240 280 320 360 400 440 480 520 560 týden studie Obr. 3. Dlouhodobý vývoj (průměr ± standardní odchylka) koncentrace hemoglobinu a dávky epoetinu (po vyloučení pacientů, kteří porušili protokol z hlediska stability dávky).
62 podpůrná léčba hemoglobin (g/l) 140 135 130 125 120 115 110 105 100 95 90 85 80 HX575 kontrola 75 70 2 0 2 4 6 8 10 12 screeningová vstupní fáze týden studie Obr. 4. Časový průběh koncentrace hemoglobinu (průměr ± standardní odchylka, soubor podle léčebného záměru). hlavy, někdy náhle vzniklé a bodavé, které mohou signalizovat cévní mozkovou příhodu. Dále artralgie, zvýšená teplota a chřipkovité příznaky [10]. Může se vyskytnout i hypersenzitivní reakce nebo angioedém. Indikace ředevším léčba anémie u chronického renálního selhání u dětí i dospělých doprovázeného klinickými příznaky, ať již před léčbou očišťovacími metodami, nebo při léčbě hemodialýzou či peritoneální dialýzou. Léčba anémie při omezení potřeby transfuzí u dospělých nemocných po protinádorové chemoterapii solidních nádorů, maligních lymfomů a mnohočetného myelomu [11]. K omezení potřeby alogenních transfuzí u dospělých pacientů bez deficitu železa před plánovanou velkou ortopedickou operací. Kontraindikace řecitlivělost na léčivou látku nebo na některou z pomocných látek, čistá aplazie červené řady (RCA). Dále je to nekorigovaná hypertenze a riziko tromboembolických komplikací u nemocných bez antitrombotické profylaxe. U závažných onemocnění věnčitých nebo periferních tepen, stavu po infarktu či mozkové cévní příhodě. Imunogenita řípravek není imunogenní. Tvorba neutralizačních protilátek nebyla u komerčního přípravku zaznamenána. opis léčiva Binocrit v koncentracích 1 000 40 000 IU odpovídajících 8,4 268 μg epoetinu alfa v předplněných ampulkách obsahujících 0,5 2 ml čirého roztoku. omocné látky: dihydrogenofosforečnan sodný dihydrát, hydrogenfosforečnan sodný dihydrát, chlorid sodný, glycin polysorbát 80, kyselina chlorovodíková a hydroxid sodný (k úpravě ph) a voda pro injekci. Dávkování U chronické renální insuficience v předdialyzačním období se podává 50 IU/kg 3krát týdně i.v. u dialyzovaných dětí i dospělých 50 IU/kg 3krát týdně i.v. v tzv. korekční fázi a 17 33 IU 3krát týdně v následné udržovací fázi. Dávku možno zvyšovat o 25 IU/kg 3krát
podpůrná léčba 63 týdně max. 300 IU/kg). U nádorových onemocnění se Binocrit aplikuje subkutánně, a to v dávce 250 IU/kg 3krát týdně nebo 450 IU/kg 1krát týdně. řed ortopedickou operací se doporučuje začít s aplikací 10 dnů před výkonem (300 IU/kg/den) a ve stejné dávce se pokračuje ještě 4 dny po operaci. Galenická forma Injekční roztok v předplněné injekční stříkačce, obsahující 1 000 IU/0,5 ml (8,4 µg), 2 000 IU/1 ml, 3 000 IU/0,3 ml, 4 000 IU/0,4 ml, 5 000 IU/0,5 ml, 10 000 IU/1 ml, 30 000 IU/0,75 ml a 40 000 IU/1 ml. Závěr Binocrit biosimilar epoetinu alfa má všechny vlastnosti rekombinantního epoetinu alfa a je s uvedeným epoetinem plně zaměnitelný [12]. Literatura 1. Klener. řehled přípravků s erytropoetickou aktivitou. Remedia 2011; 21(3): 265 269. 2. Jelkmann W. Biosimilar epoetins and other follow on biologics: update on the European experience. Am J Hematol 2010; 85(10): 771 780. 3. Roger SD. Biosimilars: current status and future directions. Expert Opin Biol Ther 2010; 10(7): 1011 1018. 4. Lissy M, Ode M, Roth K. Comparison of the pharmacokinetic and pharmacodynamic profiles of one US-marketed and two European-marketed epoetin alfas: a randomized prospective study. Drugs RD 2011; 11(1): 61 75. 5. Sörgel F, Thyroff-Friesinger U, Vetter A et al. Bioequivalence of HX575 (recombinant human epoetin alfa) and comparator epoetin alfa after multiple subcutaneous administrations. harmacology 2009; 83(2): 122 130. 6. Haag-Weber M, Vetter A, Thyroff-Friesinger U. Therapeutic equivalence, long-term efficacy and safety of HX575 in the treatment of anemia in chronic renal failure patients receiving hemodialysis. Clin Nephrol 2009; 72(5): 380 390. 7. Sörgel F, Thyroff-Friesinger U, Vetter A et al. Biosimilarity of HX575 (human recombinant epoetin alfa) and epoetin beta after multiple subcutaneous administration. Int J harmacol Ther 2009; 47(6): 391 401. 8. Weigang-Köhler K, Vetter A, Thyroff-Friesinger U. HX575, recombinant epoetin alfa, for the treatment of chemotherapy-associated symptomatic anaemia in patients with solid tumors. Onkologie 2009; 32(4): 168 174. 9. Brings V, Hawe A, Basmeleh AH et al. Quality of original and biosimilar epoetin products. harm Res 2011; 28(2): 386 393. 10. Büchler T. Terapeutická ekvivalence a účinnost přípravku Binocrit (HX575) u pacientů se symptomatickou anémií navozenou chemoterapií. Klin Onkol 2011; 24(2): 147 148. 11. Niederwieser D, Schmitz B. Biosimilar agents in oncology/haematology: from approval to practice. Eur J Haematol 2011; 86(4): 277 288. 12. Brings V, Hawe A, Basmeleh AH et al. Quality of original biosimilar epoetin products. harm Res 2011; 28(2): 386 393. prof. MUDr. avel Klener, DrSc. 1. interní klinika 1. LF a ÚHKT, raha