Pomocné látky: jedna tableta obsahuje 181 mg monohydrátu laktózy.

Příloha č. 3 k rozhodnutí o převodu registrace sp. zn. sukls7817/2011 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Bicalutamide Pharmacenter 150 mg potahované tablety 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Bicalutamidum 150 mg v jedné potahované tabletě. Pomocné látky: jedna tableta obsahuje 181 mg monohydrátu laktózy. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. LĚKOVÁ FORMA Potahované tablety. Bílé, kulaté, bikonvexní, potahované tablety, na jedné straně vyraženo BCM 150. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Bicalutamide Pharmacenter 150 mg je indikován buď samostatně nebo jako adjuvantní léčba k radikální prostatektomii nebo radioterapii u pacientů s lokálně pokročilým karcinomem prostaty s vysokým rizikem progrese nemoci (viz bod 5.1). 4.2 Dávkování a způsob podání Dospělí muži včetně starších pacientů: dávkování je jedna 150 mg tableta denně s nebo mezi jídlem, každý den ve stejnou dobu (obvykle ráno nebo večer). Tablety se mají polykat celé, zapít tekutinou. Bicalutamide Pharmacenter150 mg se užívá nepřetržitě minimálně dva roky nebo do doby, kdy dojde k progresi onemocnění. 1/9

Děti a mladiství: Bikalutamid není určen dětem a mladistvým. Poškození ledvin: U pacientů s poruchou funkce ledvin není třeba upravovat dávkování. Nejsou zkušenosti s užíváním bikalutamidu u pacientů se závažným poškozením funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min). Poškození jater: U pacientů s mírnou poruchou funkce jater není třeba upravovat dávkování. U pacientů se středně těžkým a těžkým poškozením funkce jater může dojít ke kumulaci léčiva (viz bod 4.4). 4.3 Kontraindikace Bikalutamid je kontraindikován u žen a dětí Bikalutamid je kontraindikován u pacientů s přecitlivostí na léčivou látku nebo na kteroukoliv pomocnou látku. Bikalutamid se nesmí podávat současně s terfenadinem, astemizolem nebo cisapridem (viz bod 4.5). 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Léčbu má zahájit onkolog. Bikalutamid se intenzivně metabolizuje v játrech. Dostupné údaje nasvědčují tomu, že eliminace bikalutamidu může být pomalejší u pacientů se závažným poškozením funkce jater, což může vést k jeho zvýšené kumulaci. Proto se má u pacientů se středně těžkým až těžkým poškozením funkce jater bikalutamid užívat s opatrností. Doporučuje se pravidelné sledování jaterních funkcí, aby byly zachyceny případné hepatální změny. Většina takových poškození by se měla objevit během 6 měsíců od začátku léčby bikalutamidem. Závažná poškození jater a jaterní selhání byla při užívání bikalutamidu pozorována zřídka (viz bod 4.8). Léčba bikalutamidem se má ukončit, pokud jsou změny jaterních funkcí závažné. U pacientů, kteří mají objektivní progresi choroby spolu se zvýšením PSA, je nutno zvážit ukončení léčby bikalutamidem. Bylo zjištěno, že bikalutamid inhibuje cytochrom P450 (CYP 3A4), proto je nutná opatrnost při souběžném podávání přípravků metabolizovaných převážně cytochromem CYP 3A4 (viz body 4.3 a 4.5). 2/9

Přípravek obsahuje monohydrát laktózy. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, hereditární laktázovou deficiencí nebo glukózo-galaktózovou malabsorpcí tento lék nesmí užívat. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce In vitro studie prokázaly, že R-enantiomer bikalutamidu je inhibitor CYP 3A4 s menším inhibičním účinkem na aktivitu CYP 2C9, 2C19 a 2D6. I když klinické studie užívající antipyrin jako marker aktivity cytochromu P450 (CYP) neukázaly možnost interakce bikalutamidu, průměrná expozice midazolamem (AUC) byla zvýšena až o 80% po současném podání bikalutamidu po dobu 28 dnů. U léků s úzkým terapeutickým indexem by mohlo mít takové zvýšení určitý význam. Proto je současné použití terfenadinu, astemizolu a cisapridu kontraindikováno (viz bod 4.3) a je třeba opatrnosti při současném podávání bikalutamidu s látkami, jako je cyklosporin a blokátory kalciového kanálu. Snížení dávky těchto léků může být nezbytné zejména v případě, když jsou přítomny známky zvýšeného účinku nebo nežádoucích účinků. U cyklosporinu je doporučeno, aby plazmatické koncentrace a klinický stav byly po zahájení nebo ukončení terapie bikalutamidem důkladně monitorovány. Při předepisování bikalutamidu s jinými léčivými přípravky inhibujícími oxidační pochody v játrech, např. cimetidin a ketokonazol, je třeba opatrnosti. Teoreticky by to mohlo vést ke zvýšení plazmatických koncentrací bikalutamidu a nárůstu nežádoucích účinků. In vitro studie ukázaly, že bikalutamid může vytěsňovat kumarinové antikoagulans warfarin z jeho vazby na bílkoviny. Proto se doporučuje důsledné sledování protrombinového času u pacientů, kteří již užívají kumarinová antikoagulancia a začínají užívat bikalutamid. 4.6 Těhotenství a kojení Bikalutamid není indikován u žen, proto se v žádném případě nesmí podávat těhotným ženám či kojícím matkám. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Není pravděpodobné, že by bikalutamid zhoršil schopnost pacientů řídit či obsluhovat stroje. Při řízení a obsluze strojů je však třeba si uvědomit, že se může příležitostně objevit závrať nebo ospalost (viz bod 4.8). Pacienti s těmito příznaky by měli tyto činnosti vykonávat s opatrností 4.8 Nežádoucí účinky V tomto bodě jsou četnosti definovány takto: velmi časté ( 1/10), časté ( 1/100 až <1/10), méně časté ( 1/1000 až < 1/100), vzácné ( 1/10000, < 1/1000) nebo velmi vzácné (< 1/10000), neznámé (nelze odhadnout z dostupných údajů) 3/9

Tabulka 1: četnost nežádoucích účinků Třída orgánových systémů Frekvence Bicalutamide 150mg (monoterapie) Poruchy krve a Anémie lymfatického systému Poruchy imunitního systému Méně časté Alergické reakce,( včetně angioedému a kopřivky) Poruchy Anorexie metabolismu a výživy Psychiatrické Snížení libida, deprese poruchy Poruchy nervového Závratě, somnolence systému Cévní poruchy Návaly horka Respirační, hrudní a Méně časté Intersticiální plicní choroba mediastinální poruchy Gastrointestinální poruchy Bolest břicha,zácpa, dyspepsie, flatulence, nevolnost Poruchy jater a žlučových cest Vzácné Jaterní změny (zahrnující zvýšené hladiny transamináz, cholestázu,žloutenku)/hepatobiliární poruchy a Jaterní selhání b Poruchy kůže a podkožní tkáně Velmi časté Kopřivka Alopecie, hirsutismus/nový růst vlasů, suchá kůže, svědění Poruchy ledvin a Hematurie močových cest Poruchy reprodukčního systému a choroby Velmi časté Gynekomastie a citlivost prsů c prsu Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Velmi časté Impotence Astenie Bolesti na hrudi, otoky Vyšetření Nárůst hmotnosti a) Jaterní změny jsou obvykle nezávažné a často přechodné a ustupují nebo při pokračující léčbě vymizí nebo vymizí po ukončení léčby. 4/9

b Jaterní selhání se vyskytlo vzácně u pacientů léčených bikalutamidem, ale kauzální vztah nebyl s jistotou určen. Je třeba zvážit pravidelné sledování funkce jater (viz také bod 4.4). c U většiny pacientů, kteří dostávají bikalutamid 150 mg v monoterapii, se objevuje gynekomastie a/nebo bolest prsou. Ve studiích byly tyto příznaky považovány za závažné až u 5% pacientů. Gynekomastie nemusí ustoupit spontánně po ukončeni léčby, zejména po dlouhodobé léčbě. Kromě toho bylo popsáno ve studiích srdeční selhání s frekvencí > 1% při současném podání bikalutamidu spolu s LHRH analogem (podle názoru lékařů možný vedlejší účinek). Kauzální souvislost však nebyla prokázána. 4.9 Předávkování Nebyl popsán žádný případ předávkování bikalutamidem. Neexistuje specifické antidotum; léčba by měla být symptomatická. Dialýza není účinná, protože bikalutamid je vysoce vázán na proteiny a nevyskytuje se nezměněný v moči. Je indikována celková podpůrná léčba včetně monitorování vitálních funkcí. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: antiandrogen, ATC klasifikace: L02 B B03 Bikalutamid je nesteroidní antiandrogen. Nemá žádnou další endokrinní aktivitu. Je vázán na androgenní receptory bez aktivace genové exprese a tím inhibuje androgenní stimulaci. Výsledkem této inhibice je regrese tumorů prostaty. Z klinického pohledu by mohlo přerušení terapie u některých pacientů vést v manifestaci syndromu z vysazení antiandrogenů. Bikalutamid 150 mg byl studován jako přípravek k léčbě pacientů s lokalizovaným (T1-T2, N0 nebo NX, M0) nebo lokálně pokročilým (T3-T4, jakékoliv N, M0; T1-T2, N+, M0) nemetastatickým karcinomem prostaty v kombinované analýze tří placebem kontrolovaných, dvojitě zaslepených studiích u 8113 pacientů, kde byl bikalutamid podáván jako okamžitá hormonální terapie nebo jako adjuvantní terapie k radikální prostatektomii nebo radioterapii (především ozařování vnějším svazkem). Při delší době sledování s mediánem 7,4 roku došlo u 27,4 % a 30,7 % pacientů léčených bikalutamidem resp. placebem k objektivní progresi choroby. Snížení rizika objektivní progrese choroby bylo pozorováno ve všech skupinách pacientů, ale bylo nejvýraznější u těch se zvýšeným rizikem progrese choroby. Proto mohou lékaři rozhodnout, že optimální léčebná strategie pro pacienta s nízkým rizikem progrese choroby, zejména při adjuvantní léčbě po radikální prostatektomii, může být odložení hormonální terapie do vzniku příznaků progrese choroby. 5/9

Při délce sledování s mediánem 7,4 roku nebyl pozorován rozdíl v celkovém přežití s mortalitou 22,9 % (HR = 0,99; 95 % interval spolehlivosti 0,91 až 1,09). Nicméně při analýze podskupin byly zjevné některé trendy. Data vztahující se k přežití bez progrese a data vztahující se k celkovému přežití u pacientů s lokálně pokročilým onemocněním jsou souhrnně uvedena v tabulce 1 a tabulce 2. Tabulka 2: Přežití bez progrese u lokálně pokročilého onemocnění podle podskupin léčby Analyzovaná populace Události (%) u pacientů užívajících bikalutamid Události (%) u pacientů užívajících placebo Poměr rizika (95 % interval spolehlivosti) Pozorné vyčkávání 193/335 (57,6) 222/322 (68,9) 0,60 (0,49 až 0,73) Radioterapie 66/161 (4,0) 86/144 (59,7) 0,56 (0,40 až 0,78) Radikální prostatektomie 179/870 (20,6) 213/849 (25,1) 0,75 (0,61 až 0,91) Tabulka 3. Celková míra přežití u lokálně pokročilého onemocnění podle podskupin členěných dle léčby Analyzovaná populace Mortalita (%) u pacientů léčených bikalutamidem Mortalita (%) u pacientů léčených placebem Poměr rizika (95 % interval spolehlivosti) Pozorné vyčkávání 164/335 (49,0) 183/322 (56,8) 0,81 (0,66 až 1,01) Radioterapie 49/161 (30,4) 61/144 (42,4) 0,65 (0,44 až 0,95) Radikální prostatektomie 137/870 (15,7) 122/849 (14,4) 1,09 (0,85 až 1,39) U pacientů s lokalizovaným onemocněním, kteří dostávali samotný bikalutamid, nedošlo k žádnému rozdílu v přežití bez progrese onemocnění. U těchto pacientů byl také trend k nižší míře přežití ve srovnání s pacienty dostávajícími placebo (poměr rizika = 1,16; 95 % interval spolehlivosti 0,99 až 1,37). Vzhledem k tomu není poměr riziko-benefit pro používání bikalutamidu 150 mg u této skupiny pacientů považován za příznivý. Účinnost bikalutamidu 150 mg v léčbě pacientů s lokálně pokročilým karcinomem prostaty bez metastáz, u nichž byla primárně indikována hormonální terapie byla hodnocena samostatně a to meta-analýzou dvou studií na 480 dosud neléčených pacientech s nemetastatickým (M0) karcinomem prostaty. Při 56% mortalitě nebyl statisticky významný rozdíl v přežití (HR=1,05 (CI=0,81-1,36), p=0,669) ani v délce doby do progrese (HR=1,20 6/9

(CI 0,96-1,51), p=0,107) mezi skupinou léčenou bikalutamidem 150 mg a skupinou léčenou kastrací. Byl pozorován obecný trend ve prospěch bikalutamidu 150 mg oproti kastraci, s ohledem na kvalitu života, se statisticky významně vyšší sexuální apetencí (p=0,029) a tělesnou zdatností (p=0,046) u těch podskupin, kde byla tato data k dispozici. Kombinovaná analýza 2 klinických studií s 805 dosud neléčenými pacienty s metastatickým (M1) karcinomem prostaty s očekávanou 43 % mortalitou ukázala, že léčba bikalutamidem 150 mg je méně účinná než kastrace co se týče doby přežití (poměr rizika = 1,30 [interval spolehlivosti 1,04 1,65]), přičemž tento odhadovaný rozdíl dosahuje 42 dnů se střední dobou přežití 2 roky. Bikalutamid je racemát a antiandrogenní aktivitu má téměř výhradně R-enantiomer. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Bikalutamid se po perorálním podání dobře vstřebává. Nebylo prokázáno, že by jeho biologickou dostupnost jakkoli klinicky významně ovlivňovala potrava. S-enantiomer je rychle vylučován ve srovnání s R-enantiomerem, jehož plazmatický eliminační poločas činí asi jeden týden. Při dlouhodobém podávání bikalutamidu je koncentrace R-enantiomeru v plazmě přibližně desetinásobná ve srovnání s hladinami S-enatiomeru, což je způsobeno delším eliminačním poločasem. Při denní dávce 150 mg bikalutamidu dosahují rovnovážné plazmatické koncentrace R- enantiomeru přibližně 22 g/ml. Při rovnovážném stavu je v plasmě z 99 % přítomen R- racemát, který má dominantní podíl na terapeutickém efektu. Farmakokinetika R-enantiomeru není ovlivňována věkem, postižením ledvin ani mírným až středním postižením jater. Bylo prokázáno, že u pacientů s těžkým poškozením jater je R- enantiomer eliminován z plazmy pomaleji. Bikalutamid se váže na bílkoviny (racemát z 96 %, R-enantiomer z více než 99,6 %) a je do značné míry metabolizován (oxidací a glukuronidací). Jeho metabolity jsou přibližně stejným dílem vylučovány ledvinami a žlučí. V klinické studii byla v semeni mužů, kteří užívali bikalutamid 150 mg nalezena průměrná koncentrace R-enantiomeru 4,9 g/ml. Množství bikalutamidu, které se může přenést sexuálním stykem na ženu, je malé a pohybuje se okolo 0,3 g/kg. Toto množství je nižší než dávka nutná pro navození změn u potomků laboratorních zvířat. 5.3 Předklinické údaje, vztahující se k bezpečnosti 7/9

Bikalutamid je čistý a silný antagonista androgenových receptorů u experimentálních zvířat a u lidí. Hlavní sekundární farmakologický účinek je indukce CYP450 dependentních oxidáz se smíšenou funkcí v játrech. U člověka nebyla pozorována indukce enzymů. Změny cílových orgánů zahrnující indukci nádoru (včetně indukce neoplazie Leydigových buněk, štítné žlázy, játer) u zvířat jasně souvisí s primárním a sekundárním farmakologickým účinkem bikalutamidu. Předpokládá se, že nežádoucí účinky pozorované ve studiích na zvířatech nejsou relevantní pro léčbu pacientů s pokročilým karcinomem prostaty. Atrofie seminálních tubulů je předpokládaným důsledkem působení antiandrogenů a byla pozorován u všech sledovaných druhů. Ve studii toxicity u krys došlo k vymizení testikulární atrofie 24 týdnů po 12 měsíčním podávání, ačkoliv v reprodukčních studiích byla funkční úprava pozorována již 7 týdnů po 11 týdenním podávání. Období snížené fertility nebo infertility lze předpokládat i u lidí. Studie genotoxicity neprokázaly mutagenní potenciál bikalutamidu. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Jádro tablety: monohydrát laktosy povidon K-29/32 krospovidon (typ A) povidon (K-29/32) magnesium-stearát natrium-lauryl-sulfát Potah tablety: monohydrát laktosy hypromelosa oxid titaničitý (E 171) makrogol 4000 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti 5 let 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Žádné zvláštní požadavky. 8/9

6.5 Druh obalu a velikost balení PVC/PE/PVDC/Al blistr, krabička. Balení obsahuje 30 nebo 90 potahovaných tablet. Ne všechny velikosti balení musí být dostupné na trhu. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci a další manipulaci Žádné zvláštní požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Pharmacenter Europe Ltd. H-2089 Telki, Zápor utca 1, Maďarsko 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) 44/642/10-C 9. DATUM REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 25.8. 2010 10. DATUM REVIZE TEXTU 20.4.2011 9/9