SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Sp.zn.sukls202826/2015 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU APO-BICALUTAMID 150 mg Potahované tablety 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna tableta obsahuje bicalutamidum 150 mg. Pomocné látky se známým účinkem: Jedna tableta obsahuje 168,75 mg monohydrátu laktózy. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Potahované tablety. Bílé, kulaté, bikonvexní, potahované tablety. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Apo-Bicalutamid je indikován buď samostatně, nebo jako adjuvantní léčba k radikální prostatektomii nebo radioterapii u pacientů s lokálně pokročilým karcinomem prostaty s vysokým rizikem progrese nemoci (viz bod 5.1). 4.2 Dávkování a způsob podání Dávkování Dospělí muži včetně starších pacientů: Jedna tableta (150 mg) jednou denně, vždy ve stejnou dobu (obvykle ráno nebo večer). Apo-Bicalutamid se má užívat nepřetržitě alespoň 2 roky nebo dokud jsou známky progrese onemocnění. Porucha funkce ledvin: U pacientů s poruchou funkce ledvin není třeba upravovat dávkování. Porucha funkce jater: U pacientů s mírnou poruchou funkce jater není třeba upravovat dávkování. U pacientů se středně těžkým a těžkým poškozením funkce jater může dojít ke kumulaci léčiva (viz bod 4.4). Pediatrická populace: Bikalutamid je u dětí a dospívajících kontraindikován. 4.3 Kontraindikace Bicalutamid je kontraindikován u žen a dětí (viz bod 4.6). Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoliv pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. 1/7

Podávání bikalutamidu současně s terfenadinem, astemizolem nebo cisapridem je kontraindikováno (viz bod 4.5). 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Léčba má být zahájena pod přímou kontrolou odborného lékaře. Bikalutamid je intenzivně metabolizován v játrech. Z dostupných údajů je zřejmé, že eliminace může být pomalejší u pacientů se závažnou poruchou funkce jater, což může vést k zvýšené kumulaci bikalutamidu. Z tohoto důvodu je u pacientů se středně závažnou až závažnou poruchou funkce jater při užití přípravku Apo-Bicalutamid třeba zvýšená opatrnost. Doporučuje se pravidelné sledování jaterních funkcí, aby byly zachyceny případné jaterní změny. Většina změn by se měla objevit během 6 měsíců od začátku léčby bikalutamidem. Závažná porucha funkce jater a jaterní selhání byla při užívání přípravku Apo-Bicalutamid pozorována vzácně a byly hlášeny fatální případy (viz bod 4.8). Léčba přípravkem Apo-Bicalutamid se má ukončit, pokud jsou změny jaterních funkcí závažné. U pacientů, kteří mají objektivní progresi choroby spolu se zvýšením PSA, je nutno zvážit ukončení léčby bikalutamidem. Bylo zjištěno, že bikalutamid inhibuje cytochrom P450 (CYP 3A4), proto je nutná opatrnost při souběžném podávání přípravků metabolizovaných převážně cytochromem CYP 3A4 (viz body 4.3 a 4.5). Přípravek obsahuje monohydrát laktózy. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, vrozeným deficitem laktosy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy by tento přípravek neměli užívat. Androgen-deprivační léčba může prodlužovat QT interval. Před zahájením léčby přípravkem Apo-Bicalutamid by měl lékař zvážit poměr přínosů a rizik, včetně rizika Torsade de pointes, u pacientů s rizikovými faktory pro prodloužení QT intervalu v anamnéze a u pacientů souběžně užívajících léčivé přípravky, které mohou prodlužovat QT interval (viz bod 4.5). 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce In vitro studie prokázaly, že R-enantiomer bikalutamidu je inhibitor CYP 3A4 s menším inhibičním účinkem na aktivitu CYP 2C9, 2C19 a 2D6. Ačkoliv klinické studie s antipyrinem jako markerem aktivity cytochromu P450 (CYP) neprokázaly potenciální interakce s bikalutamidem, střední expozice midazolamu (AUC) byla po společném podávání s bikalutamidem po dobu 28 dnů zvýšena až o 80 %. V případě látek s úzkým terapeutickým indexem může být takovýto nárůst klinicky významný. Proto je současné užívání terfenadinu, astemizolu a cisapridu kontraindikováno (viz bod 4.3) a při současném podávání bikalutamidu s látkami jako jsou cyklosporin a blokátory kalciového kanálu, je třeba opatrnosti. Snížení dávky těchto léků je nutné zejména v případě, kdy se prokáže zvýšený efekt nebo nežádoucí účinky. U cyklosporinu se doporučuje pravidelně sledovat plazmatické hladiny a klinický stav pacienta na začátku léčby bikalutamidem a po jejím ukončení. Při předepisování bikalutamidu s jinými léčivými přípravky inhibujícími oxidační pochody v játrech, např. cimetidin a ketokonazol, je třeba opatrnosti. Teoreticky by to mohlo vést ke zvýšení plazmatických koncentrací bikalutamidu a nárůstu nežádoucích účinků. 2/7

In vitro studie ukázaly, že bikalutamid může vytěsňovat kumarinové antikoagulancium warfarin z jeho vazby na bílkoviny. Proto se doporučuje důsledné sledování protrombinového času u pacientů, kteří již užívají kumarinová antikoagulancia a začínají užívat přípravek Apo-Bicalutamid. Kvůli souvislosti androgen-deprivační léčby a prodloužení QT intervalu by měla být pečlivě zvážena souběžná léčba přípravkem Apo-Bicalutamid s léčivými přípravky, o kterých je známo, že prodlužují QT interval, a léčba přípravky, které mohou vyvolat Torsade de pointes, jako antiarytmika třídy I A (např. chinidin, disopyramid), třídy III (např. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid), metadon, moxifloxacin, antipsychotika a další (viz bod 4.4). 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Bikalutamid není indikován u žen a nesmí být podáván těhotným a kojícím ženám. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Není pravděpodobné, že by bikalutamid zhoršil schopnost pacientů řídit či obsluhovat stroje. Při řízení a obsluze strojů je však třeba si uvědomit, že se může příležitostně objevit ospalost. Pacienti s těmito účinky by měli tyto činnosti vykonávat s opatrností. 4.8 Nežádoucí účinky Farmakologický účinek bikalutamidu může vést k určitým nežádoucím účinkům. V tomto bodě jsou nežádoucí účinky definovány následovně: velmi časté ( 1/10); časté ( 1/100, <1/10), méně časté ( 1/1 000, <1/100); vzácné ( 1/10 000, <1/1 000); velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze zjistit). Tabulka 1: Frekvence nežádoucích účinků Třídy orgánových systémů Frekvence Apo-Bicalutamid (monoterapie) Poruchy krve a lymfatického Časté Anémie systému Poruchy imunitního systému Méně časté Hypersenzitivita, angioedém a kopřivka Poruchy metabolismu a výživy Časté Snížená chuť k jídlu Psychiatrické poruchy Časté Snížené libido, deprese Poruchy nervového systému Časté Závrať, ospalost Srdeční poruchy Není známo Prodloužení QT intervalu (viz bod 4.4 a 4.5) Cévní poruchy Časté Návaly horka Respirační, hrudní a Méně časté Intersticiální plicní nemoc (byly hlášeny mediastinální poruchy fatální případy) e Gastrointestinální poruchy Časté Bolest břicha, zácpa, dyspepsie, plynatost, nevolnost Poruchy jater a žlučových cest Časté Hepatotoxicita, žloutenka, hypertransaminasemie a Poruchy kůže a podkožní tkáně Vzácné Velmi časté Časté Vzácné Poruchy ledvin a močových Časté cest Poruchy reprodukčního systému Velmi časté 3/7 Jaterní selhání (byly hlášeny fatální případy) b Vyrážka Alopecie, hirsutismus/obnovení vlasového porostu, suchá pokožka d, svědění Fotosenzitivita Hematurie Gynekomastie a citlivost prsů c

a prsu Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Časté Velmi časté Erektilní dysfunkce Asténie Časté Bolest na hrudi, otoky Vyšetření Časté Zvýšená tělesná hmotnost a) Jaterní změny byly vzácně závažné, často byly přechodné a vymizely či zlepšily se s pokračující terapií nebo po ukončení terapie. b) Uvedeno jako nežádoucí účinek po revizi postmarketingových údajů. Frekvence byla určena na základě výskytu hlášených nežádoucích účinků jaterního selhání u pacientů léčených otevřeně bikalutamidem ve studiích EPC s dávkou 150 mg. c) Může být redukováno současně provedenou kastrací. d) Pozorované ve farmako-epidemiologické studii při použití LHRH agonistů a antiandrogenů v léčbě karcinomu prostaty. Riziko výskytu se zvýšilo, pokud byl bikalutamid 50 mg použit v kombinaci s LHRH agonistou, ale k jeho zvýšení nedošlo, pokud byl v léčbě karcinomu prostaty použit bikalutamid 150 mg v monoterapii. e) Uvedeno jako nežádoucí účinek po revizi postmarketingových údajů. Frekvence byla určena na základě výskytu hlášených nežádoucích účinků intersticiální pneumonie u pacientů léčených během randomizovaného období léčby ve studiích EPC s dávkou 150 mg. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10 Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek 4.9 Předávkování Dosud nebyl hlášen žádný případ předávkování. Není známo specifické antidotum; léčba má být symptomatická. Není pravděpodobné, že by byla dialýza účinná, protože bikalutamid se ve velké míře váže na plazmatické bílkoviny a není vylučován močí v nezměněné formě. Je indikována všeobecná podpůrná léčba včetně častého monitorování vitálních funkcí. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: antiandrogen. ATC klasifikace: L02 B B03 Mechanismus účinku Bikalutamid je nesteroidní antiandrogen, který nemá žádnou další endokrinní aktivitu. Váže se na androgenní receptory bez aktivace genové exprese, a tím inhibuje androgenní stimulaci. Výsledkem této inhibice je regrese tumorů prostaty. Přerušení léčby bikalutamidem může u některých pacientů klinicky způsobit manifestaci syndromu z vysazení antiandrogenu. Klinická účinnost a bezpečnost Přípravek Apo-Bicalutamid byl studován jako přípravek k léčbě pacientů s lokalizovaným (T1-T2, N0 nebo NX, M0)) nebo lokálně pokročilým (T3-T4, jakékoliv N, M0; T1-T2, N+, M0) nemetastatickým nádorem prostaty v kombinované analýze tří placebem kontrolovaných, dvojitě zaslepených studií, provedených celkem na 8113 pacientech, kdy byl bikalutamid podáván jako okamžitá hormonální léčba nebo jako adjuvantní léčba k radikální prostatektomii nebo radioterapii (především ozařování 4/7

vnějším svazkem). Při další době sledování s mediánem 7,4 roku došlo u 27,4% resp. 30,7% pacientů léčených bikalutamidem resp. placebem k objektivní progresi onemocnění. Snížení rizika objektivní progrese onemocnění bylo pozorováno ve všech skupinách pacientů, nejpatrnější však bylo u pacientů s nejvyšším rizikem progrese onemocnění. Proto se mohou kliničtí lékaři rozhodnout, že optimální léčebná strategie pro pacienta s nízkým rizikem progrese onemocnění, především při adjuvantní léčbě po radikální prostatektomii, může spočívat v odložení hormonální terapie, dokud se neobjeví známky progrese choroby. Při délce sledování s mediánem 7,4 roku nebyl pozorován rozdíl v celkovém přežití s mortalitou 22,9% (HR = 0,99; 95% interval spolehlivosti 0,91 až 1,09). Některé trendy však byly zjevné při výzkumné analýze podskupin. Data vztahující se k přežití bez progrese a celková data vztahující se k přežití u pacientů s lokálně pokročilým onemocněním jsou souhrnně uvedena v tabulce 1 a tabulce 2. Tabulka 1: Přežití bez progrese u lokálně pokročilého onemocnění podle podskupin léčby Analyzovaná populace Příhody (%) Příhody (%) Poměr rizik (95% u pacientů u pacientů interval užívajících bikalutamid užívajících placebo spolehlivosti) 193/335 (57.6) 222/322 (68,9) 0,60 (0,49 až 0,73) Vyčkávání pod dohledem ( watchful waiting ) Radioterapie 66/161 (41.0) 86/144 (59,7) 0,56 (0,40 až 0,78) Radikální prostatektomie 179/870 (20.6) 213/849 (25,1) 0,75 (0,61 až 0,91) Tabulka 2: Celková míra přežití u lokálně pokročilého onemocnění podle podskupin členěných dle léčby Analyzovaná populace Úmrtí (%) u pacientů léčených bikalutamidem Úmrtí (%) u pacientů léčených placebem 5/7 Poměr rizik (95% interval spolehlivosti) Vyčkávání pod 164/335 (49,0) 183/322 (56,8) 0,81 (0,66 až 1,01) dohledem ( watchful waiting ) Radioterapie 49/161 (30,4) 61/144 (42,4) 0,65 (0,44 až 0,95) Radikální prostatektomie 137/870 (15,7) 122/849 (14,4) 1,09 (0,85 až 1,39) U pacientů s lokalizovaným onemocněním, jimž byl podáván pouze bikalutamid, nebyl signifikantní rozdíl v přežití bez progrese onemocnění. U těchto pacientů byl patrný trend k nižší míře přežití ve srovnání s pacienty dostávajícími placebo (HR = 1,16; 95% interval spolehlivosti 0,99 až 1,37). Vzhledem k tomu není profil pro užívání přípravku bikalutamidu pro tuto skupinu pacientů považován za příznivý. Odděleně byla hodnocena účinnost přípravku Apo-Bicalutamid v léčbě pacientů s lokálně pokročilým nemetastatickým karcinomem prostaty, u nichž byla indikována primární hormonální terapie, a to metaanalýzou dvou studií na 480 dosud neléčených pacientech s nemetastatickým (M0) karcinomem prostaty. Nebyl statisticky významný rozdíl v přežití (HR=1,05 (CI=0,81-1,36), p=0,669) ani v délce doby do progrese (HR=1,20 (CI 0,96-1,51), p=0,107) mezi skupinou léčenou přípravkem Apo- Bicalutamid a skupinou léčenou kastrací. Byl pozorován obecný trend ve prospěch přípravku Apo- Bicalutamid oproti kastraci, s ohledem na kvalitu života, se statisticky významně vyšší sexuální apetencí (p=0,029) a tělesnou zdatností (p=0,046) u těch podskupin, kde byla tato data k dispozici.

Kombinovaná analýza 2 klinických studií, zahrnující 805 dříve neléčených pacientů s metastatickým (M1) prostatickým karcinomem s očekávanou mortalitou 43%, prokázala, že léčba přípravkem Apo- Bicalutamid je méně účinná než kastrace, pokud jde o dobu přežití (HR = 1,30 [interval spolehlivosti 1,04 1,65]) s odhadovaným rozdílem 42 dnů (6 týdnů) při střední době přežití 2 roky. Bikalutamid je racemát s antiandrogenním účinkem téměř výlučně souvisejícím s jeho (R)- enantiomerem. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce Bikalutamid je po perorálním podání dobře absorbován. Nebyl prokázán klinicky relevantní účinek potravy na biologickou dostupnost. Distribuce Bikalutamid se z velké míry váže na bílkoviny: (racemát z 96 %, (R)-enantiomer z více než 99 %) a je rychle metabolizován (cestou oxidace a glukuronidace). Jeho metabolity jsou přibližně stejným dílem vylučovány ledvinami a žlučí. Biotransformace (S)-enantiomer je rychle vylučován ve srovnání s (R)-enantiomerem, jehož poločas plazmatické eliminace je asi 1 týden. Při každodenním podávání přípravku Apo-Bicalutamid se (R)-enantiomer kumuluje v plazmě asi desetinásobně v důsledku jeho dlouhého poločasu. Při každodenním podávání bikalutamidu v dávce 150 mg jsou dosaženy rovnovážné plazmatické koncentrace (R)-enantiomeru přibližně 22 mikrogramů/ml. V rovnovážném stavu hlavní účinný (R)- enantiomer představuje 99 % celkového bikalutamidu v oběhu. Eliminace V klinické studii byla ve spermatu mužů, kteří užívali přípravek Apo-Bicalutamid, zjištěna průměrná koncentrace (R)-enantiomeru v hodnotě 4,9 mikrogramů/ml. Množství bikalutamidu, která se případně může při pohlavním styku přenést na ženu, je malé a pohybuje se okolo 0,3 mikrogramů/kg, což je menší než množství nezbytné pro vyvolání změn u potomků laboratorních zvířat. Zvláštní populace Farmakokinetika (R)-enantiomeru není ovlivněna věkem, poruchou funkce ledvin nebo mírnou až středně závažnou poruchou funkce jater. Bylo prokázáno, že (R)-enantiomer je mnohem pomaleji vylučován z plazmy pacientů se závažnou poruchou funkce jater. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Bikalutamid působí u zvířat jako účinný antiandrogen a induktor oxidázy se smíšenou funkcí. Na tyto aktivity jsou u zvířat vázány změny cílových orgánů včetně indukce tumorů (Leydigovy buňky, štítná žláza, játra). Enzymová indukce nebyla u člověka pozorována. U žádného z nálezů preklinického zkoušení nebyl prokázán vztah k léčbě pacientů s nádorem prostaty. Atrofie semonotvorných kanálků patří k předpokládaným účinkům antiandrogenů a byla pozorována u všech zkoumaných živočišných druhů. K úplnému zotavení testikulární atrofie došlo po 24 týdnech u potkanů, kterým byl bikalutamid podáván v 12měsíční toxikologické studii, ačkoliv funkční zotavení bylo patrné ve studiích na reprodukční toxicitu 7 týdnů po ukončení 11týdenního dávkovacího intervalu. Období subfertility a infertility lze očekávat i u mužů. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6/7

6.1 Seznam pomocných látek Jádro tablety Monohydrát laktosy Sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A) Povidon Krospovidon typ B Magnesium-stearát Potahová vrstva Hypromelosa Makrogol 300 Oxid titaničitý (E171). 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti 5 let 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. 6.5 Druh obalu a obsah balení PVC/Al blistr. Velikost balení: 28, 30 a 100 tablet. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Apotex Europe B.V., Darwinweg 20, Leiden, Nizozemsko. 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 44/235/09-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE Datum první registrace: 25.02.2009 Datum posledního prodloužení registrace: 29.9.2011 10. DATUM REVIZE TEXTU 27.1.2016 7/7