Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls84117/2011 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU MCP HEXAL 10 SOUHRN ÚDAJŮ O PŔÍPRAVKU 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ 1 tableta obsahuje: Metoclopramidi hydrochloridum monohydricum 10,53 mg (odpovídá metoclopramidi hydrochloridum 10,0 mg). Přípravek obsahuje monohydrát laktosy. (plný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Tablety Bílé kulaté bikonvexní tablety s půlící rýhou na jedné straně. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Dospělí - Poruchy motility horních úseků trávicího ústrojí - Nauzea, zvracivost a zvracení (při migréně, onemocnění jater a ledvin, při úrazech hlavy, při zranění mozku, při intoleranci léků. 4.2 Dávkování a způsob podání Pediatrická populace a mladiství Padávání dětem a mladistvým se nedoporučuje. Pokud se lékař nerozhodne jinak, dospělí užívají 1 tabletu 3-4krát denně (odpovídá 10 mg metoclopramidi dihydrochloridum 3-4krát denně. Při poruše renálních funkcí je třeba upravit dávku v závislosti na míře poruchy. Pro dávkování dospělým platí tyto údaje: Při kreatininové clearanci do 10 ml/min: 1 tableta jednou denně (odpovídá 10 mg metoclopramidi dihydrochloridum). Kreatininová clearance 11-60 ml/min: 1/2 tablety jednou denně (odpovídá 5 mg metoclopramidi dihydrochloridum) nebo 1 tableta jednou denně (odpovídá 10 mg metoclopramidi dihydrochloridum). Celkem je možné 1 ½ tablety denně (ve více dávkách) renální funkce jsou méně poškozeny než v předcházejícím případě. U pacientů s těžkou jaterní insuficiencí a s ascitem je třeba dávku snížit na polovinu, protože eliminační poločas metoclopramidu je u nich prodloužen. Způsob a délka podávání Tablety se užívají před jídly. Polykají se celé, nerozkousané a zapíjejí se přiměřeným množstvím tekutiny. Trvání léčby záleží na základním onemocnění. Obvykle dostačuje 4-6týdenní léčba. V ojedinělých případech se metoclopramid může užívat až 6 měsíců, pokud je to nutné. Poznámka Při dlouhodobé terapii metoclopramidem je zvýšené riziko vzniku motorických poruch (viz bod 4.8 Nežádoucí účinky ). 4.3 Kontraindikace 1/5
- Hypersensitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku - Feochromocytom - Tumory závislé na prolaktinu - Mechanická obstrukce střeva - Perforace střeva - Krvácení v oblasti trávicího ústrojí - Epilepsie - U pacientů s extrapyramidovými motorickými poruchami - Novorozenci (metoclopramid může být u dětí podáván pouze parenterálně v indikaci pooperační nausea a zvracení) u tohoto přípravku je kontraindikace do 18 ti let. 4.4 Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití U pacientů s insuficiencí jater a u pacientů s poruchou renálních funkcí je pro zpomalenou eliminaci nutné dávkování upravit v závislosti na míře poruchy (viz bod 4.2 Dávkování a způsob podání ). Pro vysoký obsah účinné látky není přípravek MCP HEXAL 10 vhodný pro děti ve věku od 3 do 14 let. Další poznámky Rizikové skupiny: Těhotenství a kojení: viz bod 4.6 Těhotenství a kojení. Dystonicko-dykinetické motorické poruchy (extrapyramidové příznaky) se v průběhu užívání metoclopramidu objevují častěji u dětských pacientů a mladých dospělých a/nebo při použití vyšších dávek. Parkinsonismus se častěji objevuje u geriatrických pacientů. U pacientů s poruchou renální funkce je třeba dávkování snížit v závislosti na míře poruchy. Pacienti se vzácnou dědičnou poruchou intolerance galaktosy, vrozeným deficitem laktázy nebo malabsorpcí glukosy-galaktosy by neměli užívat tento léčivý přípravek. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Metoklopramid může měnit absorpci jiných látek, např. snížit absorpci digoxinu a cimetidinu, a urychlit, případně zvýšit absorpci levodopy, paracetamolu, různých antibiotik (potvrzeno pro tetracyklin a pivampicilin), lithia a alkoholu. Současné podávání metoklopramidu a lithia může vést ke zvýšení koncentrace lithia v plazmě. Anticholinergika mohou účinek metoklopramidu snížit. Při současném podávání metoklopramidu s neuroleptiky (např. s fenothiaziny, thioxanthenovými deriváty, butyrofenony) se zvýšenou měrou mohou objevit extrapyramidové poruchy (např. křečovité kontrakce v oblasti hlavy, krku a ramen). Metoclopramid může prodloužit účinky sukcinylcholinu. 4.6 Těhotenství a kojení Metoklopramid se nemá užívat v průběhu prvních tří měsíců těhotenství a v období kojení, protože není k dispozici dostatek studií. Ve druhém a třetím trimestru těhotenství se metoklopramid může použít pouze pokud jsou k tomu závažné důvody. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje MCP HEXAL 10 může mít výrazný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. I při užívání podle pokynů může přípravek zpomalit reaktivitu takovou měrou, že schopnost řídit nebo obsluhovat stroje je snížena. To platí ve vyšší míře při kombinaci s alkoholem a sedativně působícími léčivy. 4.8 Nežádoucí účinky Může se objevit průjem, únava, bolest hlavy, závratě, anxieta a neklid. Vzácně se může objevit exantém. V ojedinělých případech byl pozorován vývoj deprese. Převážně u dětí se může vyskytnout dyskinetický syndrom (mimovolné spastické pohyby, především hlavy, krku a ramen). Tyto nežádoucí účinky se projevují například jako upřený pohled vzhůru nebo do strany, jako spazmus obličejových nebo žvýkacích svalů, vyplazení jazyka, spazmus svalů faryngu a jazyka, nepřirozeně zkřivené držení anebo kroutivé pohyby hlavy a krku, opistotonus, flexní křeč paží, vzácně extenzní křeč dolních končetin. Antidotum: biperiden. 2/5
Byly popsány ojedinělé případy parkinsonismu (tremor, rigor, akinesie) a pozdní dyskineze po dlouhodobém užívání metoklopramidu u geriatrických pacientů. V ojedinělých případech se po užívání metoklopramidu objevil maligní neuroleptický syndrom (charakteristické známky: horečka, svalová rigidita, poruchy vědomí a změny krevního tlaku). Jako bezprostřední opatření se doporučuje: Přerušit podávání metoklopramidu, ochlazovat pacienta, podávat dantrolen a/nebo bromokryptin, zajistit dostatečný příjem tekutin. Po dlouhodobém podávání metoklopramidu se může zvyšovat hladina prolaktinu a může se objevit gynekomastie, galaktorea nebo poruchy menstruačního cyklu. V takovém případě je třeba podávání přípravku přerušit. Zvláštní pozornosti zasluhují nežádoucí účinky u mladistvých a u pacientů s těžkou renální insuficiencí, kdy vylučování metoklopramidu je sníženo; jestliže se vtěchto případech nežádoucí účinky projeví, je nutné přerušit dávkování přípravku okamžitě. Extrapyramidové nežádoucí účinky jako akutní dystonie a dyskineze, parkinsonský syndrom a akatizie se mohou objevit i po podání jedné dávky, zvláště pak u dětí a mladých dospělých (viz. bod 4.4.). Zvláště u novorozenců se může objevit methemoglobinémie, spojovaná s nedostatkem NADH cytochrom b5 reduktasy. 4.9 Předávkování Příznaky předávkování Somnolence, zmatenost, podrážděnost, neklid nebo zvýšená agitovanost, křeče, extrapyramidové motorické poruchy, kardiovaskulární poruchy s bradykardií a zvýšením nebo snížením krevního tlaku. Byly hlášeny ojedinělé případy vzniku methemoglobinemie. Terapie předávkování Antidotum: Extrapyramidové příznaky vymizí po i.v. podání biperidenu. Po p.o. podání vysokých dávek je možné provést laváž žaludku, aby se metoklopramid z trávicího ústrojí odstranil, anebo podat aktivní uhlí a síran sodný. Léčba extrapyramidových reakcí je pouze symptomatická (u dětí se doporučuje podání benzodiazepinů). 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti MCP HEXAL 10 je antiemetikum, prokinetikum, ATC kód: A03FA01. Je to derivát prokainamidu s antiemetickými vlastnostmi, který stimuluje motilitu trávicího ústrojí. Metoklopramid je centrální antagonista dopaminu. Navíc má periferní cholinergní působení. Je možné rozlišit dva nejvýznamnější účinky metoklopramidu: 1. antiemetický účinek 2. zrychlené vyprazdňování žaludku a zrychlení pasáže střevem Antiemetický účinek je dán působením na cílové místo v mozkovém kmeni (chemorecepční spouštěcí zóna ovlivňující centrum pro zvracení), pravděpodobně inhibicí dopaminergních neuronů. Zvýšení motility je zčásti také regulováno nadřazenými centry, zároveň se však účastní i periferní mechanismus, daný aktivací postgangliových cholinergních receptorů a možná inhibicí dopaminergních receptorů v žaludku a střevě. Nežádoucí účinky jsou především dány extrapyramidovými příznaky (mimovolné spastické pohyby), které vznikají jako následek blokády dopaminergních receptorů v CNS metoklopramidem. Dlouhodobé užívání může vyvolat zvýšení koncentrace prolaktinu v séru, vypadnutím inhibičního účinku dopaminu na sekreci prolaktinu. Popisuje se galaktorea a menstruační poruchy u žen a také gynekomastie u mužů. Tyto změny vymizí po vysazení medikace. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Po perorálním podání v neretardované formě se metoklopramid rychle metabolizuje. Maximální plazmatické koncentrace je dosaženo do 30-120 minut, v průměru cca za jednu hodinu. Průměrná biologická dostupnost perorálně podaného metoklopramidu je přibližně 60-80 %. Po perorálním podání 10 3/5
mg metoklopramidu v neretardované formě byla maximální koncentrace v plazmě, zjištěna u 6 dobrovolníků, 42-63 ng metoklopramidu/ml. Maximální plazmatické koncentrace po perorálním podání mohou být velice variabilní. To se dá přisoudit individuálně variabilnímu metabolismu prvního průchodu játry. Po intravenózním podání je iniciální distribuce metoklopramidu rychlá. Jako eliminační poločas byly zjištěny hodnoty v rozmezí 2,6-4,6 hodin. Metoklopramid se na plazmatické proteiny váže jen málo. Distribuční objem se pohybuje mezi 2,2 a 3,4 l/kg. Metoklopramid prostupuje hematoencefalickou bariérou a přestupuje do mateřského mléka. Zčásti se vylučuje v nezměněné formě (přibližně 20 %), zčásti ve formě konjugátů s kyselinou glukuronovou a sírovou ledvinami po metabolismu v játrech. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti přípravku Akutní toxicita Akutní toxicita byla sledována u různých živočišných druhů (u myší, potkanů, psů). Příznaky intoxikace odpovídají příznakům uvedeným v bodě 4.9 Předávkování. Chronická toxicita Při subchronickém a chronickém podávání perorálních a intravenózních dávek byly u všech zvířat příznaky intoxikace shodné: U psů a králíků snížený příjem potravy, snížené přibývání na hmotnosti, průjem, leukocytóza a anemie, zvýšené hodnot LDH a alkalické fosfatázy, útlum a anorexie; u potkanů zvýšení aktivit AST, ALT a celkového bilirubinu. Nejnižší toxická dávka po chronickém podávání potkanům a psům se pohybovala mezi 11 a 35 mg/kg tělesné hmotnosti. Rozsah letálních dávek po perorální aplikaci lze očekávat v rozmezí mezi 35 a 115 mg/kg tělesné hmotnosti. Po i.v. podání se nejnižší toxická dávka pohybovala u psů mezi 6 a 18 mg/kg tělesné hmotnosti, u králíků mezi 2 a 10 mg/kg tělesné hmotnosti. Mutagenní a tumorigenní potenciál Metoklopramid nebyl podroben extenzivnímu testování mutagenity. Při sledování mutagenity metoklopramidu na 3 bakterielních kmenech (salmonella), nebyly zjištěny náznaky mutagenních vlastností. Ve studii trvající 77 týdnů a sledující u potkanů tumorigenní potenciál perorálně podávaných dávek 40násobně vyšších než odpovídá terapeutickým dávkám u člověka, nebylo zjištěno nic významného s výjimkou zvýšení hladiny prolaktinu. V klinických ani epidemiologických studiích dosud nebyla nalezena korelace mezi chronickým užíváním látek, zvyšujících hladinu prolaktinu, a mezi tumorigenním účinkem na mléčné žlázy. Toxické ovlivnění reprodukčních funkcí Reprodukční studie probíhaly na třech živočišných druzích (u myší, potkanů a králíků). Ani v nejvyšších používaných dávkách (116,2 anebo 200 mg/kg tělesné hmotnosti per os) nebyly zjištěny náznaky teratogenních nebo emryotoxických vlastností. Dávkování, které způsobilo zvýšení hladiny prolaktinu, vyvolalo u potkanů reverzibilní poruchy spermatogeneze. U člověka jsou dostupné zkušenosti o použití metoklopramidu v graviditě u cca 200 dvojic matka-dítě; u zhruba 130 z nich šlo o expozici v průběhu prvního trimestru. U novorozenců nebyly popsány žádné nežádoucí reakce; rozsah dosavadních zkušeností však ještě neumožňuje vyloučit tuto možnost s dostatečnou jistotou. Studie reprodukční toxicity metoklopramidu v kombinaci s cytostatiky nejsou k dispozici. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Dihydrát hydrogenfosforečnanu vápenatého, monohydrát laktosy, magnesium-stearát, kukuřičný škrob, sodná sůl karboxymethylškrobu, koloidní bezvodý oxid křemičitý. 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 4/5
6.3 Doba použitelnosti 5 let Přípravek se nesmí použít po uplynutí doby použitelnosti vyznačené na obalu. 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při teplotě do 25 o C v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. 6.5 Druh obalu a velikost balení Obal: PVC/Al blistr, krabička. Balení: 20, 50 a 100 tablet Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Návod k použití přípravku a k zacházení s ním K perorálnímu podání 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI HEXAL AG, Industriestraβe 25, D-83607 Holzkirchen, Německo 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 20/402/99-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 16.6.1999 / 26.8. 2009 10. DATUM REVIZE TEXTU 27.7.2011 5/5