Kotlářská 267/2 602 00 Brno Česká republika www.biostatistika.cz CREdIT - ČESKÝ REGISTR IBD PACIENTŮ NA BIOLOGICKÉ PROTOKOL Datum: 29-FEB-2015 Číslo protokolu: IBA1062 Verze: v3.0 Autor: Mgr. Michaela Jelínková Schválil: Prof. MUDr. Milan Lukáš, CSc., MUDr. Martin Bortlík, Ph.D. = prostor pro elektronický podpis IBA = Podpis odborného garanta Jméno: MUDr. Martin Bortlík, Ph.D. Datum: 29.2.2016
ZÁZNAM ZMĚN Tento dokument obsahuje informace důvěrného charakteru. Žádná část dokumentu nesmí být kopírována, uchovávána v dokumentovém systému, ani žádným způsobem přenášena, včetně elektronického, mechanického, fotografického či jiného záznamu, ani uveřejněna či poskytnuta třetí straně bez předchozí dohody a písemného souhlasu vlastníků. Datum Autor Verze Popis změny 5. 11. 2015 Jelínková v0.1 Vytvoření draftu u 4.12.2015 Jelínková V0.2 Úprava doplnění informací od dr. Bortlíka 10.12.2015 Fröhlich, V0.2 Doplnění analytické části, doplnění názvu Jelínková 15.12.2015 Jelínková V1.0 Doplnění počtu center, finální verze protokolu 18.02.2015 Jelínková V2.0 Upraven seznam sponzorů, doplněna informace o centrech, doplnění loga 29.2.2015 Jelínková V3.0 Formální úprava Autor: Mgr. Michaela Jelínková Stránka 2 (celkem 15)
CELÝ NÁZEV PROJEKTU: ČESKÝ REGISTR IBD PACIENTŮ NA BIOLOGICKÉ (CZECH REGISTRY OF IBD PATIENTS ON BIOLOGICAL THERAPY) ČÍSLO PROJEKTU: IBA1062 ZKRÁCENÝ NÁZEV PROJEKTU: CREdIT ŘEŠITEL: Institut biostatistiky a analýz, s.r.o. Kotlářská 267/2, 602 00 Brno IČ: 02784114 GARANTI PROJEKTU: Prof. MUDr. Milan Lukáš, CSc., MUDr. Martin Bortlík, Ph.D. (za ČGS ČLS JEP) CRO: Institut biostatistiky a analýz, s.r.o. Kotlářská 267/2, 602 00 Brno IČ: 02784114 PROJEKTOVÝ MANAGEMENT: Mgr. Michaela Jelínková PhDr. Karel Hejduk JAZYK: Český CHARAKTERISTIKA POPULACE PACIENTŮ: Pacienti s diagnostikovaným IBD a léčení léčivými přípravky biologické léčby. DATUM PROTOKOLU: 29FEB2015 VERZE PROTOKOLU: V3.0 Autor: Mgr. Michaela Jelínková Stránka 3 (celkem 15)
Autor: Mgr. Michaela Jelínková Stránka 4 (celkem 15)
Obsah 1. Shrnutí protokolu... 7 2. Úvod... 9 2.1. Typ projektu... 9 2.2. Cíle projektu... 9 3. Design projektu... 9 3.1. Zapojená centra... 9 3.2. Inkluzní kritéria... 9 3.3. Exkluzní kritéria... 10 4. Hodnocený léčivý přípravek... 10 5. Metodologie... 10 5.1. Iniciátor projektu... 10 5.2. Data management... 10 5.3. Vlastnictví dat... 10 5.4. Řídící výbor Registru... 10 1. Analýza dat... 11 1.1. Statistický analytický plán... 11 1.2. Obecné informace... 11 1.3. Plán analýz... 12 2. Regulatorní a legislativní požadavky... 12 2.1. Informovaný souhlas pacienta... 12 2.2. Regulatorní požadavky... 12 2.3. Legislativní požadavky... 12 3. Důvěrnost dat... 12 4. Farmakovigilance... 12 5. Pojištění... 13 6. Zaškolení center a zahájení sběru dat... 13 7. Publikační pravidla... 13 8. Harmonogram... 13 8.1. Harmonogram sběru dat... 13 8.2. Harmonogram projektu... 13 9. Kontrola a jištění kvality... 14 Autor: Mgr. Michaela Jelínková Stránka 5 (celkem 15)
10. Propagace materiály... 14 10.1. Web... 14 1.1. Manuál... 14 1.1. Logo... 14 11. Reference... 14 Autor: Mgr. Michaela Jelínková Stránka 6 (celkem 15)
1. Shrnutí protokolu Celý název projektu: ČESKÝ REGISTR IBD PACIENTŮ NA BIOLOGICKÉ (CZECH REGISTRY OF IBD PATIENTS ON BIOLOGICAL THERAPY) Design projektu: Neintervenční multicentrické retrospektivně prospektivní longitudinální sledování pacientů léčených léčivými přípravky biologické léčby u pacientů s idiopatickými střevními záněty. Cíle projektu: Primární cíle Sledování celkového počtu IBD pacientů léčených léčivými přípravky biologické léčby v České republice Sekundární cíle Hodnocení efektivity biologické léčby Hodnocení bezpečnosti biologické léčby Hodnocení kvality života prostřednictvím dotazníků kvality života Hodnocení terapeutických režimů Sledování délky biologické léčby IBD pacientů Předpokládaný počet subjektů: všichni sledovaní pacienti od 1. 3. 2016 (cca 1000/rok) Počet zapojených center: aktuální možný počet center je 34 (seznam center uveden v Příloze č. 1) Sledované léčivo: léčivé přípravky biologické léčby Doba sledování pacienta: průběžné sledování po celou dobu trvání projektu Sledovaná populace pacientů: Pacienti s diagnostikovaným IBD idiopatickým střevním zánětem a léčení léčivými přípravky biologické léčby sledováni v centrech biologické léčby. Inkluzní kritéria: pacient s diagnostikovaným IBD probíhající nebo nově zahájena biologická léčba Exkluzní kritéria: nesouhlas pacienta se zařazením do studie Celková doba trvání studie: neurčeno Popis problematiky: Idiopatické střevní záněty (IBD z angl. Inflammatory Bowel Disease) je souhrnný termín, kterým se označují chronická zánětlivá střevní onemocnění, kterými jsou Crohnova nemoc a ulcerózní kolitida. V posledních třiceti letech se výskyt obou nemocí zvyšuje a odhaduje se, že v současnosti postihují 0,3-0,5% populace v ekonomicky vyspělých zemích Autor: Mgr. Michaela Jelínková Stránka 7 (celkem 15)
světa. Můžeme proto předpokládat, že v České republice je asi 30.000-50.000 takových pacientů. V posledních letech se první klinické projevy těchto nemocí posunují do mladších věkových kategorií a není výjimečné, že jsou diagnostikovány v mladším dětském věku. Obě nemoci nejsou medikamentózními prostředky definitivně vyléčitelné, avšak současná medikamentózní terapie umožňuje, že většina pacientů žije normálním životembez významných omezení. Pacienti s idiopatickými střevními záněty (dále IBD) jsou při vyčerpání možností konzervativní medikamentózní terapie (aminosalicyláty, kortikosteroidy, imunosupresiva), při její intoleranci, nebo při závažném a komplikovaném průběhu indikováni k podání biologické terapie. Jde o nejúčinnější formu léčby IBD, která je obvykle podávána dlouhodobě. Statistická rozvaha/plán: Kompletní analýza bude prováděna jedenkrát ročně kompletní zaměřená na diagnostickou jednotku a léčbu konkrétním preparátem. Dílčí analytické výstupy budou poskytovány na žádost. Statistická metoda zpracování dat (vč. konečné a průběžné analýzy): S ohledem na charakter projektu budou použity metody deskriptivní statistiky běžně používané v epidemiologických studiích. Sekundární cíl, hodnocení efektivity biologické léčby u pacientů s idiopatickými střevními záněty, bude testován za explorativním účelem dle normality dat pomocí parametrických či neparametrických statistických testů. Farmakovigilance: V rámci registru bude nastaveno hlášení nežádoucích příhod. Po vyplnění příslušného formuláře lékařem/datamanažerem, bude hlášení automaticky odesláno na farmakovigilanční oddělení IBA, kde proběhne revize hlášení kontrola údajů, případně další komunikace s lékařem. Hlášení AE/SAE může být odesíláno na PV oddělení držitele registrace dle PV smlouvy. Za ohlášení nežádoucích příhod spojených s léčbou jakéhokoliv léčivého přípravku na SÚKL je zodpovědný zdravotnický personál, a to podle platné legislativy a nařízení České republiky. Autor: Mgr. Michaela Jelínková Stránka 8 (celkem 15)
2. Úvod Idiopatické střevní záněty (Crohnova choroba a ulcerózní kolitida) jsou chronická zánětlivá onemocnění trávicí trubice postihující především mladé osoby ve věku 15-30 let. Jde o medikamentózně nevyléčitelné choroby významně ovlivňující kvalitu života a pracovní i sociální aktivity postižených jedinců. Jejich výskyt v populaci ČR narůstá, současné odhady předpokládají postižení 0,3-0,5% populace. Základem péče o nemocné je dlouhodobá medikamentózní terapie v indikovaných případech doplněná o léčbu chirurgickou. Pacienti s idiopatickými střevními záněty (dále IBD) jsou při vyčerpání možností konzervativní medikamentózní terapie (aminosalicyláty, kortikosteroidy, imunosupresiva) indikováni k podání biologické terapie. Jde o nejúčinnější formu léčby IBD, která je obvykle podávána dlouhodobě. Její aplikace v ČR probíhá ve specializovaných centrech. V současné době je v ČR léčeno biologiky přibližně 10% celkové populace IBD pacientů, odhady v zemích západní Evropy uvádějí 20-30%. Z tohoto důvodu a také v souvislosti s dalšími faktory (snižování ceny, zavádění nových biologik) lze předpokládat v budoucnu významný nárůst pacientů léčených biologickou terapií. Informace získané prostřednictvím registrů léčených pacientů mohou zásadním způsobem přispět ke zlepšení účinnosti a bezpečnosti biologické terapie IBD. 2.1. Typ projektu Neintervenční multicentrická retrospektivně prospektivní longitudinální studie, v rámci níž jsou sbírána prospektivní data o pacientech s idiopatickými střevními záněty léčených léčivými přípravky biologické léčby. 2.2. Cíle projektu Primární cíle: Hlavním cílem projektu je sledování celkového počtu pacientů léčených léčivými přípravky biologické léčby v České republice. Sekundární cíle: Další cíle studie jsou hodnocení efektivity biologické léčby, hodnocení bezpečnosti biologické léčby, hodnocení kvality života prostřednictvím dotazníků kvality života, hodnocení terapeutických režimů a sledování délky biologické léčby IBD pacientů 3. Design projektu 3.1. Zapojená centra Do studie budou zapojena centra z České republiky se zaměřením na léčbu IBD biologickou léčbou. Seznam center je uveden v Příloze č. 1. 3.2. Inkluzní kritéria pacient s diagnostikovanou IBD Autor: Mgr. Michaela Jelínková Stránka 9 (celkem 15)
probíhající nebo nově zahájena biologická léčba 3.3. Exkluzní kritéria nesouhlas pacienta se zažazením do studie 4. Hodnocený léčivý přípravek V rámci studie se budou hodnotit léčivé přípravky biologické léčby. 5. Metodologie 5.1. Iniciátor projektu Česká gastroenterologická společnost České lékařské společnosti Jana Evangelisty Purkyně (ČGS ČLS JEP) 5.2. Data management Data budou sbírána pomocí elektronických formulářů systému CLADE IS, elektronickým systémem vyvinutým na IBA pro sběr dat v rámci klinických studií (EDC systém). V systému budou nastavena validační pravidla pro zajištění kontrolovaného sběru dat: hraniční hodnoty, logické návaznosti a propojení souvisejících polí. 5.3. Vlastnictví dat Vlastníkem dat poskytnutých pro účely Registru je příslušné centrum pro podávání biologické terapie. 5.4. Řídící výbor Registru Řídící výbor Registru je tvořen 7 zástupci pracovišť podávajících biologickou terapii a 1 zástupcem IBA. Zástupci Řídícího výboru jsou: Prof. MUDr. Milan Lukáš, CSc. Doc. MUDr. Pavel Drastich, Ph.D. prim. MUDr. Tomáš Douda, Ph.D., MUDr. Přemysl Falt, Ph.D. prim. MUDr. Michal Konečný, Ph.D. Doc. MUDr. Vladimír Zbořil, CSc. MUDr. Martin Bortlík, Ph.D. PhDr. Karel Hejduk Autor: Mgr. Michaela Jelínková Stránka 10 (celkem 15)
1. Analýza dat Data budou centrálně statisticky zpracována, analyzována a vyhodnocována Institutem biostatistiky a analýz, s.r.o., Kotlářská 267/2, 602 00 Brno. 1.1. Statistický analytický plán Statistický analytický plán nebude součástí analýzy dat. Obecné informace k analýze jsou specifikovány níže. Výstupy analýz budou poskytovány ve formě powerpointové prezentace. Počet pacientů v registru není omezen. Předpokládá se, že náběr pacientů bude probíhat rychlostí přibližně 1000 pacientů za 1 rok. 1.2. Obecné informace S ohledem na charakter projektu budou použity metody deskriptivní statistiky běžně používané v epidemiologických studiích. Součástí závěrečné statistické zprávy bude deskriptivní vyhodnocení primárních a sekundárních cílů registru a všech sledovaných parametrů u jednotlivých pacientů. Statistická analýza bude respektovat typy dat (spojitá, ordinální, binární) a rozložení hodnot (normální log-normální aj.). Budou vypočteny základní statistické parametry (průměr, medián, relativní podíl) a ukazatele spolehlivosti odhadu parametrů ve skupinách pacientů (SD, interval spolehlivosti, percentily). Pro testování proměnných odpovídajících cílům studie u sledovaných skupin pacientů budou použity standardní statistické metody, což znamená, že v případě spojitých proměnných budou použity podle normality dat buď parametrické (t-test, analýza rozptylu) nebo neparametrické testy (Mann-Whitney test, Kruskal-Wallis test). V případě hodnocení vztahu kategoriálních proměnných pak bude použit odpovídající test pro kontingenční tabulky, Fisherův exaktní test pro dvě kategorie binárního charakteru (ano/ne) a Pearsonův chi-kvadrát test pro hodnocení vztahu dvou proměnných s více než dvěma kategoriemi. Pro stanovení statistické významnosti bude použita standardní hladina α=0,05, která bude při mnohonásobném testování adekvátně korigována. Chybějící data nebudou nahrazovanána či imputována. Při statistickém zpracování budou použita data všech pacientů zařazených do registru splňující vstupní kritéria. Sekundární cíl, hodnocení efektivity biologické léčby, se bude vyhodnocovat na základě aktivity onemocnění při zahájení, v době průběžných záznamů a při ukončení biologické terapie dle: o Harvey-Bradshaw index (CN) Remission <5 Mild disease 5-7 Moderate disease 8-16 Severe disease >16 o Mayo skóre (UC) remission ( 2) mild (3-5) moderate (6-8) Autor: Mgr. Michaela Jelínková Stránka 11 (celkem 15)
severe (9-12) Změna od vstupní hodnoty bude při vyhodnocování kompletní analýzy statisticky testována za explorativním účelem. 1.3. Plán analýz Kompletní analýza dat zaměřená na diagnostickou jednotku bude probíhat jedenkrát ročně, stejně tak bude probíhat i analýza dat zaměřená na léčbu konkrétním preparátem. Za publikaci dat je zodpovědný řídící výbor Registru. Dílčí analytické výstupy budou poskytovány na žádost odborné společnosti nebo center, po schválení Řídícího výboru registru, z exportu dat. Dílčí analytické výstupy týkající se dat konkrétního centra budou poskytovány na žádost centra z exportu dat. 2. Regulatorní a legislativní požadavky 2.1. Informovaný souhlas pacienta V rámci studie bude vyžadován informovaný souhlas pacienta se sběrem dat viz Příloha č. 2. 2.2. Regulatorní požadavky Informovaný souhlas bude schválen multicentrickou etickou komisí. Dle nařízení PHV 3 verze 3 SÚKL, ( 3a odst. 2 ZoL), se jedná o neintervenční poregistrační studii a jako taková bude nahlášena na SÚKL jako tzv. jiný typ studie. 2.3. Legislativní požadavky Nejsou vyžadovány. 3. Důvěrnost dat Veškeré údaje o pacientech ukládané do databáze budou plně anonymizované. Identifikátory osobních dat zapojených do registru budou: datum narození, pohlaví a iniciály jména a příjmení. 4. Farmakovigilance V rámci registru bude nastaveno hlášení nežádoucích příhod. Po vyplnění příslušného formuláře lékařem/datamanažerem, bude hlášení automaticky odesláno na farmakovigilanční oddělení IBA, kde proběhne revize hlášení kontrola údajů, případně další komunikace s lékařem. Hlášení AE/SAE může být odesíláno na PV oddělení držitele registrace dle PV smlouvy. Autor: Mgr. Michaela Jelínková Stránka 12 (celkem 15)
Za ohlášení nežádoucích příhod spojených s léčbou jakéhokoliv léčivého přípravku na SÚKL je zodpovědný zdravotnický personál, a to podle platné legislativy a nařízení České republiky. 5. Pojištění Není vyžadováno. 6. Zaškolení center a zahájení sběru dat Bude poskytnut manuál k databázi. Proběhne školení zapojených center prostřednictvím telekonferenčního zařízení ve dvou termínech. Zástupce center potvrdí zaškolení participujícího zdravotnického personálu. 7. Publikační pravidla Vedoucí center budou schvalovat použití dat daného centra a jejich účel. Dílčí analytické výstupy budou vždy potvrzeny prostřednictvím hlasovací aplikace. Roční souhrnné výstupy budou automaticky prováděny na datech všech center bez potřeby přímého souhlasu; tyto výstupy schvaluje před uveřejněním řídící výbor Registru. Prezentované výstupy (např. na stránkách projektu) mohou sloužit jako podklad pro publikaci, je nutné vždy uvést zdroj. 8. Harmonogram 8.1. Harmonogram sběru dat Při nasazení léčby a při switchi z jiného preparátu se založí Vstupní formulář. Follow-up intervaly sběru dat jsou rozdílné dle typu preparátu a roku: rok léčby počet kontrol Infliximab Cca 2-8-16-24-32-40-48 Cca 7 adalimumab á 12 týdnů 4 golimumab á 12 týdnů 4 vedolizumab Cca 2-8-16-24-32-40-48 Cca 7 Při ukončení léčby nebo při switchi na jiný preparát se vyplní Ukončovací formulář. 8.2. Harmonogram projektu Proces Zodpovědná osoba Termín Vytvoření protokolu Jelínková, Hejduk, Bortlík, Frölich listopad - prosinec 2015 Schválení protokolu Bortlík, Lukáš prosinec 2015 Vytvoření a schválení inf. souhlasu Bortlík, Jelínková listopad 2015 Autor: Mgr. Michaela Jelínková Stránka 13 (celkem 15)
Vytvoření CRF Bortlík, Baranová listopad-prosinec 2015 Schválení MEK Jelínková leden 2015 Nahlášení projektu na SUKL Jelínková únor 2016 Vytvoření ecrf Jobánková, Pavlík prosinec únor 2015/2016 Schválení ecrf Bortlík, Lukáš leden 2016 Školení center Lukáš, Bortlík, Jelínková, Stáňa, Pavlík březen 2016 Zahájení sběru dat lékaři center leden-duben 2016 Smluvní zajištění Jelínková, Hejduk listopad 2015 - březen 2016 Reporting Stáňa od 1.4.2016 měsíčně 9. Kontrola a jištění kvality V projektu nebude probíhat monitoring zapojených center. Kontrola dat bude nastavena pomocí EDC systému, nebude zajištěna kontrola se zdrojovou dokumentací. 10. Propagace materiály 10.1. Web Veškeré aktuální informace o projektu lze nalézt na www.credit.registry.cz 1.1. Manuál Pro práci se systémem Clade je připraven technický manuál. Druhým typem manuálu je manuál klinický, který v krátkosti popisuje a definuje jednotlivé části ecrf. Manuály budou distribuovány do všech center. 1.1. Logo 11. Reference 1. Česká gastroenterologická společnost ČLS-JEP. http://www.cgs-cls.cz/ 2. Pracovní skupina pro IBD. http://www.ibd-skupina.cz/ Autor: Mgr. Michaela Jelínková Stránka 14 (celkem 15)
Příloha č. 1 Seznam zapojených center Příloha č. 2 Informovaný souhlas Příloha č. 3 CRF Autor: Mgr. Michaela Jelínková Stránka 15 (celkem 15)