Příloha č. 3 k rozhodnutí o prodloužení registrace sp.zn. sukls68218/2008 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU METFIREX 1G potahované tablety 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna potahovaná tableta obsahuje metformini hydrochloridum 1000 mg (odpovídá 780 mg metforminu). Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Potahované tablety Bílé, podlouhlé, potahované tablety se zkosenými hranami a s půlící rýhou na obou stranách (na jedné straně - karate půlící rýha). Tabletu lze dělit na dvě stejné poloviny. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Léčba diabetu mellitu 2. typu, zejména u pacientů s nadváhou, kde předepsaná dieta a cvičení nestačí udržet přiměřenou glykémii. U dospělých může být METFIREX 1G užíván buď v monoterapii, nebo v kombinaci s dalšími perorálními antidiabetiky nebo s inzulínem. U dětí ve věku od 10 let a u mladistvých se METFIREX 1G používá buď v monoterapii, nebo v kombinaci s inzulínem. Bylo prokázáno, že použití metforminu jako léku první volby u obézních pacientů s diabetem mellitem 2. typu po selhání diety snižuje výskyt diabetických komplikací (viz bod 5.1). 4.2 Dávkování a způsob podání Dospělí: Monoterapie a terapie kombinovaná s dalšími perorálními antidiabetiky Obvyklá úvodní dávka metformin-hydrochloridu je 500 mg nebo 850 mg 2x nebo 3x denně podávaná během jídla nebo po jídle. Po 10 až 15 dnech by dávka měla být upravena na základě měření hladiny glukózy v krvi. Pozvolné zvyšování dávky může zlepšit gastrointestinální tolerabilitu. Nejvyšší doporučená dávka metforminhydrochloridu je 3 g denně rozdělená do 2-3 dávek. Převedení pacienta z jiného perorálního antidiabetika na metformin: přerušit užívání původního přípravku a zahájit podávání metforminu v dávce specifikované výše. Kombinace s inzulínem Pro dosažení lepší kontroly hladiny glukózy v krvi je možné kombinovat léčbu metforminem a inzulínem. Obvyklá úvodní dávka metformin-hydrochloridu je 500 mg nebo 850 mg 2x nebo 3x Stránka 1 /8
denně, přičemž dávka inzulínu je upravena v závislosti na měření glukózy v krvi. Starší pacienti Vzhledem k možnému snížení renálních funkcí u starších pacientů by měla být dávka metforminu upravena podle renálních funkcí. Pravidelné měření renálních funkcí je nezbytně nutné (viz bod 4.4). Děti starší 10 let a mladiství Monoterapie a terapie kombinovaná s inzulínem Obvyklá úvodní dávka je jedna tableta 500 mg nebo 850 mg metformin-hydrochloridu jednou denně, podávaná v průběhu jídla či po jídle. Po 10 až 15 dnech léčby je možné upravit dávkování na základě měření hladiny glukózy v krvi. Pozvolné zvyšování dávky může zlepšit gastrointestinální tolerabilitu. Nejvyšší doporučená dávka metformin-hydrochloridu je 2 g denně podávaná rozděleně ve 2-3 dávkách. Pokud je nutné zahájit léčbu dávkou 850 mg, musí být k tomu použit jiný přípravek. 4.3 Kontraindikace - Hypersenzitivita na metformin nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku. - Diabetická ketoacidóza, pre-diabetické kóma - Selhání ledvin nebo renální dysfunkce (clearance kreatininu < 60 ml/min) - Akutní onemocnění, u nichž je možnost ovlivnění funkce ledvin, např. - dehydratace - závažná infekce - šok - Akutní nebo chronické onemocnění, které by mohlo zapříčinit hypoxii, jako je např. - kardiální nebo respirační selhání - infarkt myokardu v nedávné době - šok - Hepatální insuficience, akutní intoxikace alkoholem, alkoholismus 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Laktátová acidóza: Laktátová acidóza je vzácnou, ale závažnou (vysoká mortalita bez okamžité léčby) metabolickou komplikací, která se může vyskytnout při kumulaci metforminu. Popsané případy laktátové acidózy u pacientů užívajících metformin se objevily primárně u diabetických pacientů s významnou renální insuficiencí. Incidence laktátové acidózy může a měla by být snížena také vyšetřením dalších přidružených rizikových faktorů, jako je špatně kontrolovaný diabetes, ketoacidóza, delší hladovění, nadměrný příjem alkoholu, hepatální insuficience a jakýkoliv stav spojený s hypoxií. Diagnostika: Laktátová acidóza je charakterizována dušností (acidotickým dýcháním), bolestí břicha a hypotermií následovanou kómatem. Diagnostické laboratorní nálezy jsou snížené ph krve, hladina laktátu v plazmě nad 5 mmol/l a zvýšené aniontové okno ( anion gap ) a zvýšený poměr laktát/pyruvát. Jestliže je podezření na metabolickou acidózu, mělo by být podávání metforminu přerušeno a pacient by měl být okamžitě hospitalizován (viz bod 4.9). Renální funkce: Vzhledem k tomu, že je metformin vylučován ledvinami, měly by být před zahájením léčby a dále pravidelně stanovovány sérové hladiny kreatininu: minimálně jednou ročně u pacientů s normálními renálními funkcemi, minimálně dvakrát až čtyřikrát ročně u pacientů s hladinou kreatininu v séru na horní hranici normálních hodnot a u starších pacientů. Stránka 2 /8
Snížení renálních funkcí je u starších pacientů časté a je asymptomatické. Se zvláštní opatrností je třeba postupovat v případech, kdy může být funkce ledvin narušena, například na začátku antihypertenzní nebo diuretické léčby nebo při zahájení léčby nesteroidními antirevmatiky. Podání jódové kontrastní látky: Vzhledem k tomu, že intravaskulární podání jódové kontrastní látky může vést k renálnímu selhání, měl by být metformin vysazen před vyšetřením nebo v době vyšetření a následně podán nejdříve za 48 hodin po vyšetření, a to pouze po opětovném vyšetření renálních funkcí s normálním výsledkem (viz bod 4.5). Operační zákrok: Metformin musí být vysazen 48 hodin před plánovaným chirurgickým zákrokem v celkové, spinální nebo peridurální anestézii. Léčba by neměla být opět zahájena dříve než za 48 hodin po výkonu nebo obnovení perorální výživy a pouze pokud byla znovu zjištěna normální funkce ledvin. Další opatření: - Všichni pacienti by měli dále dodržovat dietu s rovnoměrným rozložením denního příjmu sacharidů. Pacienti s nadváhou by měli dále dodržovat dietu se sníženým energetickým příjmem. - Měla by být prováděna pravidelná laboratorní vyšetření ke sledování kompenzace diabetu. - Metformin sám o sobě nevyvolává hypoglykémii, přesto je doporučována opatrnost, pokud je užíván v kombinaci s inzulínem nebo jinými antidiabetiky (např. sulfonylurea nebo meglitinidy) Děti a mladiství: Před zahájením léčby metforminem je třeba potvrdit diagnózu diabetu mellitu 2. typu. Během kontrolovaných klinických studií trvajících jeden rok nebyl zjištěn žádný vliv metforminu na růst a pubertu. Dlouhodobější studie zaměřené na tento specifický případ však nejsou k dispozici. Proto je u dětí léčených metforminem doporučeno pečlivé sledování těchto parametrů, a to zejména u dětí před nástupem puberty. Děti ve věku 10 až 12 let Kontrolované klinické studie prováděné u dětí a mladistvých zahrnovaly pouze 15 subjektů ve věku 10 až 12 let. Přestože se účinnost a bezpečnost metforminu u těchto dětí nelišila od bezpečnosti a účinnosti u mladistvých, je při předepisování metforminu dětem ve věku 10 až 12 let zapotřebí postupovat se zvýšenou opatrností. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Nedoporučené kombinace Alkohol akutní intoxikace alkoholem je spojena se zvýšeným rizikem laktátové acidózy, zejména v případech hladovění nebo podvýživy nedostatečnosti jater Je třeba se vyvarovat alkoholu a léčivých přípravků obsahujících alkohol. Jódové kontrastní látky Intravaskulární podání jodové kontrastní látky může vést k renálnímu selhání, které má za následek akumulaci metforminu a zvýšené riziko laktátové acidózy. Metformin musí být vysazen před vyšetřením nebo v době vyšetření a následně může být znovu podán ńejdříve za 48 hodin po vyšetření, a to pouze po opětovném vyšetření renálních funkcí s normálním výsledkem (viz bod 4.4). Kombinace vyžadující opatrnost Glukokortikoidy (systémové a lokálně působící), beta-2 agonisté mají vlastní hyperglykemickou aktivitu. Pacienty je třeba informovat a častěji a důsledně u nich kontrolovat hladinu glukózy Stránka 3 /8
především na začátku léčby těmito léčivými přípravky, kdy může být potřeba dávku metforminu upravit. Diuretika především kličková diuretika mohou vzhledem ke svému účinku snižujícímu funkci ledvin zvýšit riziko vzniku laktátové acidózy. ACE inhibitory mohou snižovat hladinu glukózy v krvi. Proto může být nutné upravit dávku metforminu během léčby a po ukončení léčby těmito přípravky. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství Nekontrolovaný diabetes během těhotenství je spojen se zvýšením kongenitálních abnormalit a perinatální mortality. Relevantní epidemiologická data zatím nejsou k dispozici. Studie na zvířatech nenaznačují škodlivé účinky na těhotenství, embryonální či fetální vývoj a porod ani na postnatální vývoj (viz také bod 5.3). Plánuje-li žena s diabetem otěhotnět, nebo pokud je těhotná, neměl by u ní být diabetes léčen metforminem. Pro udržení hladiny glukózy co možná nejblíže normálu je třeba použít inzulín, aby se snížilo riziko fetálních malformací spojených s abnormální hladinou glukózy v krvi. Kojení Metformin je při kojení vylučován do mateřského mléka. Nebyly hlášeny žádné nežádoucí účinky u kojených novorozenců/kojenců. Přesto, vzhledem k omezenému množství dostupných dat není doporučeno během užívání metforminu kojit. Rozhodnutí zda přerušit kojení by mělo být učiněno vzhledem k přínosu kojení a potenciálnímu riziku vzniku nežádoucích účinků u kojeného dítěte. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Monoterapie metforminem nevyvolává hypoglykémii, proto nemá žádný vliv na řízení motorového vozidla ani obsluhu strojů. Pacienti by však měli být upozorněni na riziko hypoglykémie, které vzniká při užívání metforminu v kombinaci s jinými antidiabetiky (sulfonylurea, inzulín nebo meglitinidy). 4.8 Nežádoucí účinky Při léčbě metforminem se mohou vyskytnout následující nežádoucí účinky. Jejich frekvence jsou definovány jako: velmi časté: 1/10; časté: 1/100 až <1/10; méně časté: 1/1000 až <1/100; vzácné: 1/10000 až <1/1000; velmi vzácné: <1/10000; není známo (z dostupných údajů nelze určit). Poruchy nervového systému Časté: Poruchy chuti Gastrointestinální poruchy Velmi časté: Nauzea, zvracení, průjem, bolest břicha a ztráta chuti k jídlu. Vyskytují se nejčastěji na začátku léčby a ve většině případů spontánně odezní. Pro předcházení gastrointestinálních symptomů se doporučuje užívat metformin dvakrát nebo třikrát denně spolu v průběhu jídla či po jídle. Pomalé zvyšování dávky může rovněž zlepšit gastrointestinální snášenlivost. Poruchy kůže a podkožní tkáně Velmi vzácné: Kožní reakce jako je erytém, pruritus a kopřivka. Poruchy metabolismu a výživy Velmi vzácné: Stránka 4 /8
- U pacientů dlouhodobě léčených metforminem byla pozorována snížená absorpce vitamínu B12 a pokles hladiny B12 v séru. Zvážení této etiologie se doporučuje v případech, kdy má pacient megaloblastickou anémii. - Laktátová acidóza (viz bod 4.4). Poruchy jater a žlučových cest Velmi vzácné: Ojedinělé abnormální výsledky jaterních testů nebo hepatitida, které odezní po ukončení léčby metforminem. Děti a dospívající: V publikovaných a postmarketingových údajích a v kontrolovaných klinických studiích u omezeného počtu pediatrických pacientů ve věku 10 až 16 let léčených po dobu 1 roku byly zaznamenány nežádoucí účinky podobného původu a závažnosti, jako u dospělých pacientů. 4.9 Předávkování Po požití metforminu až do dávky 85 g nebyla pozorována hypoglykémie, ačkoli za těchto okolností může nastat laktátová acidóza. Velké předávkování metforminem nebo konkomitantní rizikové faktory mohou vést k laktátové acidóze. Laktátová acidóza vyžaduje zásah lékaře a musí být léčena v nemocnici. Nejúčinnější metodou odstranění laktátu a metforminu je hemodialýza. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: antidiabetika kromě inzulínů, biguanid, metformin, ATC kód: A10BA02 Metformin je biguanid s antihyperglykemickými účinky, který snižuje jak bazální, tak postprandiální glykémii. Nestimuluje sekreci inzulínu a proto nenavozuje hypoglykémii. Účinek metforminu pravděpodobně zajišťují 3 mechanismy: 1. snížení tvorby glukózy v játrech v důsledku inhibice glukoneogeneze a glykogenolýzy 2. zvýšení senzitivity vůči inzulínu ve svalech, zlepšení periferního vychytávání a využití glukózy 3. zpomalení absorpce glukózy ve střevech Metformin stimuluje intracelulární syntézu glykogenu působením na glykogen-syntetázu. Metformin zvyšuje transportní kapacitu všech typů membránových přenašečů glukózy (GLUT). U člověka má metformin mimo ovlivnění hladiny glukózy v krvi také příznivý vliv na metabolismus tuků, což bylo prokázáno v kontrolovaných dlouhodobých a střednědobých klinických studiích při podávání terapeutických dávek metforminu. Metformin snižuje hladinu celkového cholesterolu, LDL cholesterolu a triglyceridů. Klinická účinnost Výsledky prospektivní randomizované studie (UKPDS) potvrdily dlouhodobý účinek při kontrole hodnot glykémie u pacientů s diabetem mellitem 2. typu. Analýza výsledků studie u obézních pacientů léčených metforminem po selhání samotné diety prokázala: významné snížení absolutního rizika diabetických komplikací u skupiny léčené metforminem (29,8 příhod/1000 pacientů a rok) proti skupině léčené dietou (43,3 příhod/1000 pacientů a rok), p = 0,0023 a proti skupinám léčeným sulfonylureou nebo inzulínem v monoterapii (40,1 příhod/1000 pacientů a rok), p = 0,0034. Stránka 5 /8
významné snížení absolutního rizika mortality v souvislosti s diabetem: metforminhydrochlorid (7,5 příhod/1000 pacientů a rok), pouze dieta (12,7 příhod/1000 pacientů a rok); p = 0,017. významné snížení absolutního rizika celkové mortality: metformin-hydrochlorid (13,5 příhod/1000 pacientů a rok) proti skupině léčené dietou (20,6 příhod/1000 pacientů a rok), p = 0,011 a proti skupinám léčeným sulfonylureou nebo inzulínem v monoterapii (18,9 příhod/1000 pacientů a rok), p = 0,021. významné snížení absolutního rizika infarktu myokardu: metformin-hydrochlorid (11 příhod/1000 pacientů a rok), pouze dieta (18 příhod/1000 pacientů-rok), p = 0,01. Klinická účinnost metforminu užívaného jako lék druhé volby v kombinaci se sulfonylureou nebyla zatím prokázána. U diabetu 1. typu byla u vybraných pacientů použita kombinace metforminu a inzulinu, klinický přínos této kombinace však dosud nebyl formálně stanoven. Kontrolované klinické studie u limitované populace pediatrických pacientů ve věku 10 až 16 let léčených po dobu 1 roku prokázaly z hlediska kontroly glykémie podobnou odpověď, jako u dospělých. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce: Po perorálním podání metforminu je T max dosažena po 2,5 hod. Absolutní biologická dostupnost po podání 500 mg nebo 850 mg metforminu ve formě tablet je u zdravých subjektů v rozsahu 50 % až 60 %. Neabsorbovaná frakce vyloučená stolicí po podání perorální dávky byla 20 % až 30 %. Po perorálním podání je absorpce metforminu saturovatelná a nekompletní. Lze předpokládat, že farmakokinetika absorpce metforminu není lineální. Při doporučeném dávkování a podání dávek v obvyklém časovém rozsahu dosahují plazmatické koncentrace metforminu ustáleného stavu během 24 až 48 hodin a obvykle jsou nižší než 1 µg/ml. V kontrolovaných klinických studiích nepřesáhly nejvyšší plazmatické koncentrace metforminu (C max ) 4 µg/ml, a to ani při maximálních dávkách. Příjem jídla snižuje rozsah a mírně zpomaluje absorpci metforminu. Po podání dávky 850 mg bylo pozorováno 40% snížení nejvyšší plazmatické koncentrace, 25% snížení AUC (oblast pod křivkou) a prodloužení doby do dosažení maximální plazmatické koncentrace o 35 minut. Zda má tento pokles klinický význam, není dosud známo. Distribuce v organismu Vazba na plazmatické proteiny je zanedbatelná. Metformin vstupuje do erytrocytů. Maximální hladina v krvi je nižší než v plazmě a je dosahována přibližně ve stejnou dobu. Červené krvinky jsou pravděpodobně sekundárním distribučním kompartmentem. Průměrný distribuční objem (Vd) se pohybuje v rozsahu 63 až 276 l. Metabolismus Metformin je v nezměněné formě vylučován močí. U člověka nebyly zjištěny žádné metabolity. Eliminace z organismu Renální clearance metforminu je > 400 ml/min, což značí, že meformin je vylučován glomerulární filtrací a tubulární sekrecí. Po perorálním podání je terminální poločas eliminace přibližně 6,5 hod. Při narušené funkci ledvin, kdy je snížena renální clearance a proporcionálně i clerance kreatininu, je poločas eliminace metforminu delší, což vede ke zvýšení jeho plazmatické hladiny. Děti a dospívající Studie jednorázového podání: Po jedné dávce 500 mg metformin-hydrochloridu byl u pediatrických pacientů pozorován podobný farmakokinetický profil jako u zdravých dospělých. Stránka 6 /8
Studie opakovaného podávání: Data pocházejí jen z jedné studie. Při srovnání s dospělými pacienty s diabetem, jimž byla opakovaně podávána dávka 500 mg 2x denně po dobu 14 dnů, byla u pediatrických pacientů po opakovaném podávání dávky 500 mg 2x denně po dobu 7 dnů snížena maximální plazmatická koncentrace (C max ) o 33 % a systémová expozice (AUC 0-t ) byla snížena o 40 %. Vzhledem k tomu, že dávka je individuálně titrována na základě kontroly glykémie, má klinická závažnost tohoto zjištění omezený význam. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Předklinické údaje zjištěné na základě konvenčních studií farmakologické bezpečnosti, toxicity opakovaného podávání, genotoxicity, kancerogenního potenciálu a reprodukční toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko plynoucí z podávání metforminu. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Jádro tablety: hypromelosa povidon K25 magnesium stearát Potah tablety: hypromelosa makrogol 6000 oxid titaničitý (E171) 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti 2 roky 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při teplotě do 25 C. 6.5 Druh obalu a velikost balení Obal: Bezbarvý, průhledný PVC/Al blistr, papírová krabička. Balení: 30, 60, 90 a 120 potahovaných tablet. Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Žádné zvláštní požadavky. Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI sanofi-aventis, s.r.o., Praha, Česká republika Stránka 7 /8
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) 18/002/04-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE Datum první registrace: 7.1.2004 Datum posledního prodloužení registrace:16.11.2011 10. DATUM REVIZE TEXTU 16.11.2011 Stránka 8 /8