Příloha č. 3 k rozhodnutí o prodloužení registrace sp.zn. sukls132830/2008 a příloha k sp. zn. sukls76039/2011 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Transkript

1 Příloha č. 3 k rozhodnutí o prodloužení registrace sp.zn. sukls132830/2008 a příloha k sp. zn. sukls76039/2011 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Siofor 1000 potahované tablety 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ 1 potahovaná tableta obsahuje metformini hydrochloridum 1000 mg, což odpovídá 780 mg metforminu. Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Potahované tablety Bílé, bikonvexní, podlouhlé potahované tablety s půlící rýhou na jedné straně a rýhou typu karate na druhé straně. Tabletu lze dělit na dvě stejné poloviny. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1. Terapeutické indikace Léčba diabetes mellitus typu 2, zejména u obézních pacientů, v případě, že samotné dietní opatření a cvičení nevedou k dostatečné úpravě glykémie. Dospělí mohou Siofor 1000 užívat jako monoterapii či v kombinaci s ostatními perorálními antidiabetiky, nebo s inzulínem. Děti starší 10 let a mladiství mohou Siofor 1000 užívat jako monoterapii nebo v kombinaci s inzulínem. Snížení výskytu diabetických komplikací bylo prokázáno u dospělých obézních pacientů s diabetem typu 2, kteří byli léčeni metformin hydrochloridem jako lékem první volby poté, co předepsaná dieta selhala (viz bod 5.1) Dávkování a způsob podání Dospělí Monoterapie a kombinace s ostatními perorálními antidiabetiky Obvyklá zahajovací dávka je 500 mg nebo 850 mg metformin hydrochloridu 2krát nebo 3krát denně během jídla nebo po jídle. Dávkování je možné po 10 až 15 dnech upravit podle výsledků měření hladin glukózy v krvi. Pomalé zvyšování dávky může zlepšit gastrointestinální snášenlivost. U pacientů, kteří užívají vysoké dávky metformin hydrochloridu (2 až 3 g denně), lze nahradit užívání dvou potahovaných tablet přípravku Siofor 500 užitím jedné potahované tablety přípravku Siofor Maximální doporučená dávka metformin hydrochloridu je 3 g denně podané ve třech jednotlivých dávkách. Plánujete-li přechod z léčby jiným perorálním antidiabetikem, přerušte jeho podávání a léčbu metformin hydrochloridem zahajte výše uvedenou dávkou. Kombinace s inzulínem Pro dosažení lepší kontroly hladin glukózy v krvi lze použít metformin hydrochlorid a inzulín v kombinované terapii. Obvyklá počáteční dávka metformin hydrochloridu je pak 500 mg nebo 850 mg 2krát nebo 3krát denně, přičemž dávka inzulínu se upraví podle naměřených hladin glukózy v krvi. 1

2 Starší pacienti Vzhledem k možnému snížení funkcí ledvin u starších pacientů je třeba dávkování metformin hydrochloridu upravit v závislosti na funkcích ledvin. Dále je třeba pravidelné hodnocení funkcí ledvin (viz bod 4.4). Děti a mladiství Monoterapie a kombinace s inzulínem Siofor 1000 mohou užívat děti od 10 let a mladiství. Obvyklá počáteční dávka je 500 mg nebo 850 mg metformin hydrochloridu jednou denně, užívá se během jídla nebo po jídle. Po 10 až 15 dnech by měla být dávka upravena podle hladiny glukózy v krvi. Pomalé zvyšování dávky může zlepšit gastrointestinální snášenlivost. Maximální doporučená dávka metformin hydrochloridu je 2 g denně a užívá se ve dvou nebo třech jednotlivých dávkách. Návod k použití Díky dělící rýze, ve které se tableta rozlomí, mohou být potahované tablety půleny, tak jako ostatní léky. Tablety mohou být rozpůleny rukama nebo položením na hranu tvrdého hladkého předmětu větší rýhou dolů a zatlačením palce na nepodloženou polovinu tablety Kontraindikace - Přecitlivělost na metformin hydrochlorid nebo kteroukoli pomocnou látku. - Diabetická ketoacidóza, diabetické prekóma. - Selhání ledvin nebo dysfunkce ledvin (clearance kreatininu 60 ml/min). - Akutní stavy, které mohou ovlivnit funkce ledvin, např.: dehydratace, závažná infekce, šok. - Akutní nebo chronická onemocnění, která mohou ve tkáních vyvolat hypoxii, např.: srdeční selhání nebo selhání respirace, infarkt myokardu v nedávné době, šok. - Jaterní nedostatečnost, akutní intoxikace alkoholem, alkoholismus Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití Laktátová acidóza Laktátová acidóza je vzácná, ale závažná (vysoká úmrtnost v případě, že není okamžitě zahájena její léčba) metabolická komplikace, ke které dochází v důsledku akumulace metforminu. Případy laktátové acidózy u pacientů léčených metformin hydrochloridem se vyskytují primárně u diabetiků s významným selháváním ledvin. Pro snížení incidence laktátové acidózy je třeba vyhodnocovat i jiné doprovodné rizikové faktory, jakými jsou např. nedostatečná kontrola diabetu, ketóza, dlouhodobější hladovění, nadměrné požívání alkoholu, nedostatečnost jater a jakékoli stavy související s hypoxií. Diagnóza: Při nespecifických obtížích, např. svalových křečích se zažívacími obtížemi jako je bolest břicha a při velké tělesné slabosti, je třeba zvážit riziko laktátové acidózy. Laktátová acidóza se projevuje acidotickou dušností, bolestmi břicha a snížením tělesné teploty, po nichž následuje kóma. Diagnostické laboratorní nálezy ukazují snížení ph krve, hladina laktátu v plazmě nad 5 mmol/l a zvýšení aniontové mezery a poměru laktát/pyruvát. V případě podezření na laktátovou acidózu je nutno přerušit podávání metformin hydrochloridu a pacienta okamžitě hospitalizovat (viz část 4.9). Funkce ledvin Vzhledem k tomu, že se metformin vylučuje ledvinami, je třeba před zahájením léčby zjistit kreatininový clearance (může být stanoven z hladiny creatininu v séru pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce) a ten pak pravidelně kontrolovat také během léčby: - alespoň jednou ročně u pacientů s normálními funkcemi ledvin, 2

3 - alespoň dvakrát až čtyřikrát ročně u pacientů, u nichž kreatininový clearance dosahuje dolní meze limitních hodnot, a u starších pacientů. U starších pacientů je snížení funkcí ledvin časté a asymptomatické. Zvláštní pozornost vyžadují případy, kdy může dojít ke zhoršení funkcí ledvin, např. při zahájení léčby antihypertensivy nebo diuretiky a při zahájení terapie nesteroidními antirevmatiky (NSAID). Aplikace jodovaných kontrastních látek Vzhledem k tomu, že intravaskulární podání jodovaných kontrastních látek při radiologickém vyšetření může vést k selhání ledvin, užívání metformin hydrochloridu se musí přerušit před vyšetřením nebo v průběhu vyšetření; metformin hydrochlorid lze opět podat nejdříve po 48 hodinách po vyšetření, a to pouze, jsou-li funkce ledvin po opětovném vyhodnocení v normě (viz bod 4.5). Chirurgický výkon Podávání metformin hydrochloridu se musí přerušit 48 hodin před plánovaným chirurgickým zákrokem, při němž bude použita celková, spinální nebo epidurální anestezie. Léčbu je možné opět zahájit nejdříve za 48 hodin po zákroku nebo po opětovném zahájení příjmu potravy ústy, a to pouze v případě, že funkce ledvin jsou v normě. Další upozornění: - Všichni pacienti musí pokračovat v dodržování diety s adekvátním příjmem sacharidů během dne. Pacienti s nadváhou musí pokračovat v nízkokalorické dietě. - Obvyklé laboratorní testy používané k monitorování diabetu musí být prováděny pravidelně. - Samotný metformin hydrochlorid nevyvolává hypoglykémii, ale je doporučena opatrnost při jeho současném užívání v kombinaci s inzulínem nebo dalšími perorálními antidiabetiky (např. deriváty sulfonylmočoviny nebo meglitinidy). Děti a mladiství Diagnóza diabetes mellitus typu 2 musí být potvrzena před zahájením léčby metformin hydrochloridem. V kontrolovaných klinických studiích, které trvaly jeden rok, nebyl zaznamenán vliv metformin hydrochloridu na růst a pubertální vývoj, avšak údaje z dlouhodobého sledování těchto specifických parametrů nejsou k dispozici. Proto se u dětí léčených metformin hydrochloridem, a to zejména prepubertálních dětí, doporučuje pečlivé sledování vlivu metformin hydrochloridu na tyto parametry. Děti ve věku 10 až 12 let Do kontrolovaných klinických studií prováděných u dětí a mladistvých bylo zařazeno jen 15 dětí ve věku 10 až 12 let. I když účinnost a bezpečnost metformin hydrochloridu se u těchto dětí nelišila od účinnosti a bezpečnosti u starších dětí a mladistvých, při předepisování dětem ve věku 10 až 12 let se doporučuje zvláštní opatrnost Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Současné užívání se nedoporučuje: Alkohol Akutní intoxikace alkoholem je spojena se zvýšeným rizikem výskytu laktátové acidózy, a to zvláště při: hladovění nebo malnutrici, jaterní nedostatečnosti Je třeba vyhnout se konzumaci alkoholu a užívání léčivých přípravků s obsahem alkoholu. Jodované kontrastní látky Intravaskulární podání jodovaných kontrastních látek může vést k selhání ledvin, které může způsobit akumulaci metforminu a zvýšené riziko vzniku laktátové acidózy. 3

4 Užívání metformin hydrochloridu musí být přerušeno před prováděným vyšetřením nebo v průběhu vyšetření; metformin hydrochlorid lze opět začít podávat nejdříve po 48 hodinách po vyšetření, a to pouze, jsou-li funkce ledvin po opětovném vyhodnocení v normě (viz bod 4.4). Kombinace vyžadující zvýšenou opatrnost při užívání: - Léčivé přípravky s vnitřní hyperglykemickou aktivitou jako glukokortikoidy (systémové nebo lokální podání) Je třeba častěji měřit hladiny glukózy v krvi, a to zvláště na začátku léčby. Je-li to nutné, dávkování metformin hydrochloridu se musí během léčby příslušným léčivým přípravkem upravit. - Diuretika, převážně kličková diuretika Kvůli jejich potenciálu ke snížení funkce ledvin mohou zvýšit riziko laktátové acidózy Těhotenství a kojení Těhotenství Nekontrolovaný diabetes během těhotenství (těhotenský nebo trvalý) je spojen se zvýšeným rizikem vrozených abnormalit a perinatální úmrtností. Omezený počet údajů o užívání metformin hydrochloridu v těhotenství nepoukazuje na zvýšené riziko vrozených abnormalit. Studie na zvířatech nenaznačují žádné škodlivé účinky na průběh těhotenství, vývoj embrya a plodu, porod nebo postnatální vývoj. Plánuje-li pacientka otěhotnět nebo je-li těhotná, nedoporučuje se léčit diabetes metformin hydrochloridem, ale aby se snížilo riziko malformací u plodu, je třeba hladinu glukózy v krvi udržovat co nejblíže normálním hodnotám pomocí inzulínu. Kojení Metformin je vylučován do mateřského mléka. U kojených novorozenců/kojenců nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky. Jelikož je však k dispozici pouze omezený počet údajů, kojení se během léčby metformin hydrochloridem nedoporučuje. Při rozhodování o tom, jestli kojení přerušit, je třeba vzít v úvahu na jedné straně prospěch z kojení a na druhé straně potenciální riziko nežádoucích účinků na dítě Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Metformin hydrochlorid při monoterapii nezpůsobuje hypoglykémii, a tudíž neovlivňuje schopnost řídit motorová vozidla a obsluhovat stroje. Při používání metformin hydrochloridu v kombinaci s jinými antidiabetiky (deriváty sulfonylmočoviny, inzulín, meglitinidy) by však pacienti měli být na riziko vzniku hypoglykémie upozorněni Nežádoucí účinky Při léčbě metformin hydrochloridem se mohou objevit následující nežádoucí účinky. Četnosti jejich výskytu jsou definovány takto: velmi časté: 1/10; časté: 1/100, < 1/10; méně časté 1/1000, < 1/100; vzácné: 1/10000, < 1/1000; velmi vzácné: < 1/10000; není známo (z dostupných údajů nelze určit). 4

5 Poruchy nervového systému: Časté: změny chuti Gastrointestinální poruchy Velmi časté: gastrointestinální obtíže jako nevolnost, zvracení, průjem, bolesti břicha a ztráta chuti k jídlu. Tyto nežádoucí účinky se vyskytují nejčastěji při zahajování léčby a ve většině případů spontánně odezní. V rámci prevence těchto gastrointestinálních obtíží se doporučuje užívat metformin hydrochlorid ve 2 nebo 3 denních dávkách během jídla nebo po jídle. Gastrointestinální snášenlivost lze zlepšit i pomalým zvyšováním dávky. Poruchy kůže a podkožní tkáně Velmi vzácné: kožní reakce jako erytém, svědění, kopřivka Poruchy metabolismu a výživy Velmi vzácné: - Laktátová acidóza (viz bod 4.4) - Snížení absorpce vitaminu B 12 provázené poklesem jeho hladin v séru při dlouhodobém užívání metformin hydrochloridu. Tuto etiologii se doporučuje zvážit, pokud se u pacienta objeví megaloblastická anémie. Poruchy jater a žlučových cest Velmi vzácné: Izolovaná hlášení abnormální hodnoty jaterních funkčních testů nebo hepatitida, která vymizí po vysazení metformin hydrochloridu. Děti a mladiství Ve zveřejněných a postmarketingových údajích a v jednoletých kontrolovaných klinických studiích provedených na malém počtu pediatrických pacientů ve věku let bylo hlášení nežádoucích účinků podobné, co se týče jejich povahy a závažnosti, hlášení nežádoucích účinků u dospělých Předávkování Hypoglykémie nebyla pozorována ani při požití 85 g metformin hydrochloridu, ačkoliv laktátová acidóza se za těchto podmínek objevila. Výrazné předávkování metformin hydrochloridem nebo přítomnost rizikových faktorů mohou vést k laktátové acidóze. Laktátová acidóza je závažný zdravotní stav, který vyžaduje hospitalizaci pacienta. Nejúčinnější metodou pro odstranění laktátu a metforminu je hemodialýza. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1. Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Perorální antidiabetika, biguanidy Kód ATC: A10BA02 Metformin hydrochlorid je biguanid s antihyperglykemickým účinkem, který snižuje bazální i postprandiální hladinu glukózy v plasmě. Nestimuluje sekreci inzulínu, a proto nezpůsobuje hypoglykémii. Metformin může působit prostřednictvím tří mechanismů: (1)Snížením tvorby glukózy v játrech inhibicí glukoneogeneze a glykogenolýzy; (2)Ve svalech zvýšením citlivosti na inzulín, zlepšením absorpce a využití glukózy na periferii; (3)Prodlevou absorpce glukózy ve střevech. Ovlivněním glykogensyntázy stimuluje metformin intracelulární syntézu glykogenu. Metformin zvyšuje transportní kapacitu všech dosud známých druhů membránových přenašečů glukózy (GLUTs). U člověka metformin příznivě ovlivňuje metabolismus tuků, a to nezávisle na ovlivnění glykémie. Tento účinek byl při terapeutických dávkách pozorován v kontrolovaných střednědobých i dlouhodobých klinických studiích; metformin snižuje hladinu celkového cholesterolu, LDL cholesterolu a triglyceridů. 5

6 Klinická účinnost: Prospektivní randomizovaná studie (UKPDS) potvrdila dlouhodobý přínos intenzivní kontroly hladin glukózy v krvi u dospělých pacientů s diabetes mellitus typu 2. Analýza výsledků u pacientů s nadváhou léčených metformin hydrochloridem poté, co se neosvědčila předepsaná dieta jako jediný prostředek léčby, odhalila: - významné snížení absolutního rizika všech komplikací spojených s diabetem ve skupině pacientů léčených metformin hydrochloridem (29,8 případů/1000 pacientů/rok) ve srovnání se samotnou dietou (43,3 případů/1000 pacientů/rok), p = 0,0023, a ve srovnání se skupinami pacientů léčených kombinací s deriváty sulfonylmočoviny a inzulínovou monoterapií (40,1 případů/1000 pacientů/rok), p = 0,0034; - významné snížení absolutního rizika mortality v souvislosti s diabetem: metformin hydrochlorid 7,5 případů/1000 pacientů/rok, samotná dieta 12,7 případů/1000 pacientů/rok, p = 0,017; - významné snížení absolutního rizika celkové mortality: metformin hydrochlorid 13,5 případů/1000 pacientů/rok ve srovnání se samotnou dietou 20,6 případů/1000 pacientů/rok (p = 0,011), a ve srovnání se skupinami pacientů léčených kombinací s deriváty sulfonylmočoviny a inzulinovou monoterapií 18,9 případů/1000 pacientů/rok (p = 0,021); - významné snížení absolutního rizika infarktu myokardu: metformin hydrochlorid 11 případů/1000 pacientů/rok, samotná dieta 18 případů/1000 pacientů/rok (p = 0,01). Při podávání metformin hydrochloridu jako léku druhé volby v kombinaci s deriváty sulfonylmočoviny nebyl přínos vzhledem ke klinickým výsledkům pozorován. U diabetu typu 1 byla kombinace metformin hydrochloridu a inzulínu použita u vybraných pacientů. Klinické přínosy této kombinace však nebyly formálně potvrzeny. Jednoleté kontrolované klinické studie provedené na malém počtu pediatrických pacientů ve věku let prokázaly úpravu hladin glukózy podobnou úpravě pozorované u dospělých pacientů Farmakokinetické vlastnosti Absorpce Po perorálním podání metformin hydrochloridu je T max dosaženo za2,5 hodiny. Absolutní biologická dostupnost z tablet s obsahem 500 mg nebo 850 mg metformin hydrochloridu je u zdravých jedinců přibližně %. Po perorálním podání bylo ve stolici zjištěno % neabsorbovaného léčiva. Po perorálním podání je absorpce metforminu saturovatelná a neúplná. Předpokládá se, že farmakokinetika absorpce metforminu není lineární. Při doporučených dávkách metformin hydrochloridu a obvyklém dávkovacím schématu je rovnovážné koncentrace v plasmě dosaženo v průběhu 24 až 48 hodin a tato koncentrace obecně nepřevyšuje hodnotu 1 µg/ml. V kontrolovaných klinických studiích nepřevyšovaly maximální hladiny metforminu v plazmě (C max ) 4 µg/ml, a to ani při maximálních dávkách. Potrava snižuje míru absorpce metformin hydrochloridu a také ji mírně prodlužuje. Po podání dávky 850 mg byla zjištěna o 40 % nižší maximální koncentrace v plasmě; pozorováno bylo také snížení AUC (plocha pod křivkou) o 25 % a prodloužení doby pro dosažení maximální koncentrace v plazmě o 35 minut. Klinický význam tohoto zjištění není znám. Distribuce Vazba na plazmatické bílkoviny je zanedbatelná. Metformin se rozděluje do erytrocytů. Maximální koncentrace v krvi je nižší než maximální koncentrace v plazmě a je jí dosaženo přibližně ve stejném čase. Červené krvinky s největší pravděpodobností vytvářejí sekundární distribuční kompartment. Průměrný distribuční objem (V d ) byl v intervalu l. Metabolismus Metformin se vylučuje močí v nezměněné formě. U člověka nebyly identifikovány žádné metabolity. 6

7 Vylučování Renální clearance metforminu je > 400 ml/min, což ukazuje, že metformin se vylučuje prostřednictvím glomerulární filtrace a tubulární sekrece. Po perorálním podání je terminální eliminační poločas přibližně 6,5 hodin. Při zhoršení funkcí ledvin se renální clearance snižuje úměrně ke clearance kreatininu a poločas eliminace se tak prodlužuje, což vede ke zvýšení hladiny metforminu v plazmě. Děti a mladiství Studie jednorázového podání: Po jednorázovém podání metformin hydrochloridu v dávce 500 mg pediatrickým pacientům byl zjištěn farmakokinetický profil podobný farmakokinetickému profilu pozorovanému u zdravých dospělých. Studie opakovaného podání: Údaje jsou omezeny jen na jednu studii. Po opakovaném podání v dávce 500 mg dvakrát denně po dobu 7 dnů byly u pediatrických pacientů hodnoty maximální koncentrace v plasmě (C max ) a systémové dostupnosti (AUC 0-t ) sníženy o přibližně 33 %, resp. 40 %, ve srovnání s dospělými diabetiky, kteří užívali opakovaně 500 mg dvakrát denně po dobu 14 dnů. Protože dávka je stanovována individuálně podle úpravy glykémie, klinická významnost těchto údajů je omezená Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Konvenční studie bezpečnosti, farmakologie, toxicity po opakovaném podání, genotoxicity, karcinogenního potenciálu a reprodukční toxicity neodhalily žádná zvláštní rizika pro člověka. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1. Seznam pomocných látek Jádro tablety: hypromelosa, povidon K 25, magnesium-stearát Potah tablety: hypromelosa, makrogol 6000, oxid titaničitý (E 171) 6.2. Inkompatibility Neuplatňuje se Doba použitelnosti 3 roky 6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání Druh obalu a velikost balení PVC/Al blistr Balení po 10, 30, 60, 90 nebo 120 potahovaných tabletách. Nemocniční balení po 600 (20 x 30) potahovaných tabletách. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení Návod k použití přípravku, zacházení s ním Žádné zvláštní požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Berlin-Chemie AG (Menarini Group) Glienicker Weg Berlín, Německo 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) 18/097/05-C 7

8 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE / DATUM REVIZE TEXTU