BUNĚČNÁ TRANSFORMACE A NÁDOROVÉ BUŇKY

BUNĚČNÁ TRANSFORMACE A NÁDOROVÉ BUŇKY 1

VÝZNAM BUNĚČNÉ TRANSFORMACE V MEDICÍNĚ Příklad: Buněčná transformace: postupná kumulace genetických změn Nádorové onemocnění: kolorektální karcinom 2

BUNĚČNÁ TRANSFORMACE A NÁDOROVÉ BUŇKY: 1. Buněčná transformace a transformované buňky 2. Mechanismy transformace 3. Úloha genetických změn 4. Karcerogeny a jejich typy 5. Mechanismus působení chemických kancerogenů 6. Mechanismus působení UV záření a ionizujícího záření 7. Mechanismy působení virů 8. Možnosti terapie nádorových onemocnění 4

( 1. BUNĚČNÁ TRANSFORMACE A TRANSFORMOVANÉ BUŇKY Buněčná transformace: proces vzniku nádorové buňky z buňky normální [FIG.] Transformované buňky: snížená závislost na stimulačních cytokinech ztráta anchorage dependence ztráta kontaktní inhibice ( schopnost růstu do vysokých denzit) [FIG.] nesmrtelnost schopnost růstu v hostitelském organismu) Základní charakteristikou transformovaných (nádorových) buněk je abnormální proliferace v prostoru a čase. 5

Nádorové buňky nádory Benigní nádor: zůstává lokalizován a ohraničen od ostatní tkáně Maligní nádor: invazivita a schopnost vytvářet metastázy [FIG.] 10

2. MECHANISMY TRANSFORMACE : Klonální růst: proliferace nádorových buněk má většinou klonální charakter. Několikastupňovost transformace: kumulace náhodných genetických změn (mutací) [FIG.] [FIG.] Imunitní dozor: teorie imunitního dozoru 12

2. MECHANISMY TRANSFORMACE : Klonální růst: proliferace nádorových buněk má většinou klonální charakter. Několikastupňovost transformace: kumulace náhodných genetických změn (mutací) [FIG.] [FIG.] Imunitní dozor: teorie imunitního dozoru 15

Nesmrtelnost: nutným předpokladem úspěšné nádorové buňky Neschopnost diferenciace: dediferenciace Rezistence k apoptóze: získání rezistence k indukci apoptózy může vést k buněčné transformaci. Genetická nestabilita: souvislost s inaktivující mutací p53? ( beztrestná akumulace genetických změn) [FIG.] 16

3. ÚLOHA GENETICÝCH ZMĚN: Primární úloha genetických změn v buněčné transformaci: Aktivace onkogenů Inaktivace tumor supresorových genů (antionkogenů) Genetické změny aktivující onkogeny & inaktivující tumor supresorové geny: Bodové mutace Delece Genové amplifikace Translokace Vznik fúzních genů [FIG.] Aktivace onkogenů: dominantní Inaktivace tumor supresorových genů: recesivní [FIG.] Indukované transformace: indukované mutace (mutagen) Spontánní transformace: spontánní mutace 18

4. KANCEROGENY A JEJICH TYPY: Kancerogeny: agens způsobující buněčnou transformaci Typy kancerogenů: Chemické kancerogeny UV záření a ionizující záření (fyzikální karcerogeny) Viry 23

5. MECHANISMUS PŮSOBENÍ CHEMICKÝCH KARCENOGENŮ: Chemické karcinogeny způsobují mutace (většinou bodové mutace) na základě interakce s DNA. Aromatické uhlovodíky ( kancerogenní epoxidy): benzpyren Nitrosoaminy ( dusičnany, dusitany) Akridinová barviva: akridinová oranž [FIG.] 24

Benzpyren Acridine orange 25

6. MECHANISMUS PŮSOBENÍ UV ZÁŘENÍ A IONIZUJÍCÍHO ZÁŘENÍ: UV záření: exitace atomů vzácné tautomerní formy bází nukleových kyselin, vznik thyminových dimerů [FIG.] Ionizující záření (X záření, gama záření): ionizace molekul reaktivní radikály ( dvouřetězcové zlomy DNA chromozomální translokace) [FIG.] [FIG.] [FIG.] 26

6. MECHANISMUS PŮSOBENÍ UV ZÁŘENÍ A IONIZUJÍCÍHO ZÁŘENÍ: UV záření: exitace atomů vzácné tautomerní formy bází nukleových kyselin, vznik thyminových dimerů [FIG.] Ionizující záření (X záření, gama záření): ionizace molekul reaktivní radikály ( dvouřetězcové zlomy DNA chromozomální translokace) [FIG.] [FIG.] [FIG.] 28

7. MECHANISMY PŮSOBENÍ VIRŮ: 1. Onkogenní RNA viry: retroviry (klasické onkogeny) Retroviry: Retroviry obsahující v genomu onkogen (virus Rausova sarkomu) Retroviry neobsahující v genomu onkogen (human T-cell lymphotropic virus HTLV-1) [FIG.] 2. Onkogenní DNA viry: onkogeny DNA virů (E6, E7 u papiloma virů) Papovaviry: Papilomaviry (lidský virus papilomu) [FIG.] Polyomaviry (SV40) Herpesviry (EBV) Hepadnaviry (virus hepatitidy B) ( Adenoviry) [FIG.] 32

8. MOŽNOSTI TERAPIE NÁDOROVÝCH ONEMOCNĚNÍ: Klasické přístupy: Místní terapie: chirurgický zásah, lokální ozařování (γ záření) Systémový přístup k terapii (v kombinaci s chirurgickým zásahem a ozařováním): chemoterapie Chemoterapie: Cytotoxické látky: cyklofosfamid, cisplatina, metotrexát, doxorubicin (interakce s DNA) Cytostatika: vinka alkaloidy (vinblastin, vinkristin), taxany (interakce s mitotickým vřeténkem). [FIG.] [FIG.] 38

cisplatina Cyklofosfamid Metotrexát Doxorubicin 39

vinblastin vinkristin 40

Použití cytokinů v terapii: Inhibitory proliferace a induktory apoptózy: interferony, TNF Podpůrné působení: IL-2, GM-CSF Použití monoklonálních protilátek v terapii: Inhibice proliferace Selektivní směrování: směrovaná léčiva [FIG.] Genová terapie: Inhibice exprese genu (RNA interference): inaktivace onkogenů Transfekce funkčního genu: aktivace tumor supresorových genů (p53) 41

Použití cytokinů v terapii: Inhibitory proliferace a induktory apoptózy: interferony, TNF Podpůrné působení: IL-2, GM-CSF Použití monoklonálních protilátek v terapii: Inhibice proliferace Selektivní směrování: směrovaná léčiva [FIG.] Genová terapie: Inhibice exprese genu (RNA interference): inaktivace onkogenů Transfekce funkčního genu: aktivace tumor supresorových genů (p53) 43

LITERATURA: Alberts B. et al.: Základy buněčné biologie. Espero Publishing. Ústí nad Labem, pp. 618-621, 1998 Alberts B. et al.: Essential Cell Biology. Garland Science. New York and London, pp. 717 729, 2010 44