Epidemiologie nádorových onemocnění

Transkript

1 Epidemiologie nádorových onemocnění 10 milionů nových onemocnění ročně S prodlužováním lidského věku výskyt nádorových onemocnění narůstá V České republice druhé nejčastější onemocnění po kardiovaskulárních chorobách (výskyt i úmrtnost) Nejzávažnější nádorové choroby v naší populaci: bronchogenní karcinom karcinom prsu karcinomy tlustého střeva karcinomy rekta karcinomy žaludku 40% všech vznikajících onemocnění jsou nádory, 60% všech úmrtí je na nádorové onemocnění

2 Výskyt nádorových onemocnění závislost na věku Pravděpodobnost onemocnění nádorem ve věku 75 let 100x vyšší než v dětském věku Pravděpodobnost úmrtí na nádorové onemocnění od dětství do stáří zvýšení více než 200x Muži i ženy obdobná pravděpodobnost výskytu maligního nádoru Vyšší úmrtnost mužů častější výskyt bronchogenního karcinomu - vyšší úmrtnost než na nejčastěji se vyskytující karcinom prsu u žen

3 Pravděpodobnost vzniku nádoru a úmrtí podle věku Věk Pravděpodobnost vzniku nádoru Pravděpodobnost úmrtí na nádor <20 1/9000 1/ /900 1/ /100 1/140 Vysoký nárůst různých nádorových onemocnění u stárnoucích osob je vysvětlitelný: a) zvýšeným výskytem a kumulací mutací v somatických buňkách b) snížením funkce imunitního systému imunosenescence Po osmdesátém roce stagnace výskytu s výjimkou nádoru prostaty

4 Věk a biologie nádorového onemocnění Dlouhodobé působení kancerogenů ze životního prostředí Kumulativní účinek kancerogenních faktorů Kumulativní účinek endogenních procesů tvorba adduktů DNA, hypometylace DNA, genetická nestabilita DNA Biologické chování některých nádorů se mění s věkem Zhoršující se prognóza s postupujícím věkem např. : akutní myeloidní leukemie (zvýšená resistence k terapii vyšší exprese genu MDR-1), lymfom non-hodginova typu (výšená koncentrace sérového IL-6), epitelové nádory vaječníků Pomalejší vývoj nádoru: karcinom prsu u diferencovaných karcinomů bohatých na hormonální receptory

5 Vznik, růst a šíření nádoru Buňka neodpovídá na fyziologické regulační podněty Klonální proliferace, invazivní růst, metastazování Doba od vzniku první nádorové buňky do vzniku klinicky prokazatelného nádoru bývá dlouhá měsíce, roky Vývoj od primárního ložiska do diseminovaného maligního procesu týdny, maximálně několik měsíců Generalizace Subklinický růst Klinická detekce měsíce

6 Kancerogenní faktory fyzikální: ionizující záření (gama, rtg, částice) - 82% ionizujícího záření přírodní zdroje: radon, kosmické záření a záření z půdního podloží, záření uvnitř organismu vznikající při metabolických procesech - člověkem tvořené záření rtg přístroje, isotopy v lékařské diagnostice, minimální dopad - radiační spad (0.3%), recyklace jaderného odpadu (0.1%) chemické: polycyklické aromatické uhlovodíky, nitrosaminy a aromatické aminy, chlorované uhlovodíky, mykotoxiny, těžké kovy (kadmium, chrom, nikl, arsen, rtuť) chemické kancerogeny - významný podíl přirozených chemických kancerogenů z metabolických procesů (nitrosoaminy, nitrosoamidy), kouření, nevhodná skladba a příprava stravy -ze znečištěného životního prostředí menší než z metabolitů virové: RNA a DNA transformující viry spontánní mutace: frekvence spontánních mutací nízká, ale stálá, nezávislá na změnách vnějšího prostředí - reparační mechanismy - schopnost reparovat mutace s věkem klesá vzrůstající výskyt nádorů ve stáří - vrozená neschopnost reparovat mutace

7 Diagnostika a prevence nádorů Cílené vyšetření nádorové ložisko od 0.5 mm = 10 6 buněk Nádory menší než 1 cm časné formy Pravděpodobnost založení metastáz 20% Nádor 1 cm 10 9 buněk, pravděpodobnost vzdálených metastáz = 30% Většina nádorů v časném stadiu vývoje roste bez klinických příznaků Většina pacientů - v době diagnózy alespoň jedno metastatické ložisko Prevence a skríning Rodinná anamnéza, genealogická analýza Rodinný výskyt nádorů stejného typu Rodinný výskyt nádorů různého typu Familiární syndromy s přednádorovými změnami Familiární nádory bez jednoznačných přednádorových změn Nádorové onemocnění v rodině nad 65 let spíše sporadická forma výskytu Při preventivních prohlídkách vyšetření tukového metabolismu (potenciální ohrožení nádorovým onemocněním)

8 Diagnostika a prevence nádorových onemocnění Osobní anamnéza rizikové faktory Vrozené malformace (např. Downův syndrom) Poruchy imunity, dlouhodobá imunosupresivní léčba (leukemie, lymfomy) Chronická nenádorová onemocnění (ulcerózní kolitida, polycystóza ledvin, chronická hepatitida B ) Dlouhodobé podávání některých léků např. estrogenů, steroidních anabolik, imunosupresiv kouření alkohol skladba stravy, příjem tekutin, stolice profesionální exposice kancerogenům gynekologická anamnéza u žen riziko karcinomu prsu, endometria, ovarií

9 Léčba nádorových onemocnění chirurgická léčba nejčastější základní přístup při léčbě solidních nádorů - uzlinových metastáz - léčba není systémová radioterapie -určována citlivostí, velikostí a lokalizací nádoru -zevní záření / brachyterapie (zavedení zářiče přímo do nádorového ložiska) -celotělové ozáření u pacientů s hematologickými malignitami (paliativní účel nebo imunosuprese před transplantací) -léčba není systémová hormonální léčba -nádorové buňky neničí, zastavuje jen proliferaci -dlouhodobá -závislá na přítomnosti hormonálních receptorů (nádory prsu, endometria, prostaty) -u hematologických malignit kortikosteroidy -složitost vzájemných vztahů nežádoucí účinky

10 Chemoterapie nádorových onemocnění Vývoj nového léku vyšetření účinnosti, nežádoucích účinků klinickým zkouškám předchází stanovení farmakodynamických, farmakokinetických a toxikologických vlastností nových látek (a) stanovení bezpečné startovací dávky a následujícího dávkovacího plánu anebo maximálně tolerované dávky pro člověka (b) určení cílových orgánů toxicity a reverzibility toxicity (c) stanovení poškození genetického materiálu (genotoxicity) (d) určení parametrů klinického monitorování rutinně prováděné testy genotoxické studie - genotoxické sloučeniny poškozují genetický materiál buněk léky užívané při chemoterapii mívají genotoxické účinky (cytostatika) chemoterapie působí jako mutagenní faktor zastavuje další růst nádoru narušuje syntézu DNA v nádorových buňkách nebo inhibuje buněčné dělení V klinické praxi výhody léku musí převážit riziko jeho vedlejších účinků

11 Chemoterapie nádorových onemocnění chemoterapie - se například analogy bází 5-fluorouracil a cytosin arabinosid (ara-c). chemomutageny - sloučeniny, které chemicky modifikují báze - tím mění jejich schopnosti párování vyvolávají mutace i za podmínek, kdy se nukleová kyselina nereplikuje: kyselina dusitá, hydrogensiřičitan, hydroxylamin, alkylační látky, cisplatina interkalární činidla mají schopnost vmezeřit se v dsdna mezi dva sousední nukleotidy, po interkalaci a následné fotoreaktivaci dlouhovlnným ultrafialovým zářením se vytvářejí adiční molekulární sloučeniny addukty přes 5,6-dvojnou vazbu thyminu produkty kovalentních reakcí sloučenin s DNA (DNA addukty) jsou prekursorovým poškozením, jež předchází mutacím posunové mutace, delece, substituce replikačních chyby při DNA syntéze v DNA addukčních místech Indukované mutace vedou k zániku nádorových buněk např. apoptózou

12 Chemoterapie nádorových onemocnění Antimetabolity mohou se do nukleové kyseliny inkorporovat během replikace zástava elongace nukleové kyseliny narušení syntézy DNA Metotrexát, fluoropyrimidiny (např. 5-fluorouracil, gemcitabin) Gemcitabim příznivý profil nežádoucích účinků, možná monoterapie Nejvyšší účinek u karcinomů slinivky břišní, nemalobuněčných karcinomů plic, karcinomu močového měchýře a prsu Alkylační látky - pevná vazba s molekulou DNA denaturace DNA (např. mitomycin C) /nemožnost replikace Inhibitory topoizomeráz topoizomerázy kontrolují tří-dimenzionální strukturu DNA, průběh replikace, brání vzniku zlomů nežádoucí účinek např. myelotoxicita, průjem inhibitor topoizomerázy I Topotekan léčba karcinomů vaječníků Irinotekan léčba metastazující kolorektální karcinom Inhibitory topoizomerázy II Etopozid lymfomy non-hodgkinova typu, malobuněčné karcinomy plic, karcinom ovárií

13 Chemoterapie nádorových onemocnění - pokračování Vinka-alkaloidy inhibice mitózy, neurotoxicita Karcinom prsu, nemalobuněčné karcinomy plic Antracykliny (rotinádorová antibiotika) a antracenoidy interkalace (vmezeření)- nekovalentní vazba mezi DNA a cytostatikem inhibice replikace a transkripce Kardiotoxicita Taxany inhibice mitózy působení na mikrotubuly, vyšší toxicita snížení týdenní režim aplikace Paklitaxel léčba karcinomu vaječníku, prsu, plic Docetaxel Platinové deriváty Cisplatina - nefrotoxicita, vylučuje se tubulární sekrecí a akumuluje se v buňkách proximálního tubulu, poškozuje mitochondrie inhibuje ATPázu léčba solidních nádorů nádory vaječníků, plic, ORL oblasti, močového měchýře, germinálních nádorů

14 Imunitní systém a nádorová onemocnění Posílení imunitního systému jedince při léčbě nádorových onemocnění je jednou z podpůrných složek terapie Jedním z rozdílů fenotypu normálních a nádorových buněk je exprese membránových antigenů Změny 1) kvalitativní - vznik neoantigenů - specifických nádorových transplantačních antigenů (TSTA - pro tumor specifické transplantační antigeny) 2) kvantitativní změny v expresi antigenů vyskytujících se i v normálních buňkách zvýšení exprese určitých antigenů, podmíněné například multiplikací příslušného genu - snížená exprese až úplná ztráta exprese antigenů (například antigenů I. nebo II. třídy MHC).

15 Imunitní systém a nádorová onemocnění Neoantigeny - antigeny transplantačního typu Pokud jsou odlišné od transplantačních antigenů organizmu schopnost vyvolat imunologickou odezvu likvidace transformovaných buněk, zejména v počátku maligního procesu Únik transformovaných buněk mechanizmům imunitní kontroly - způsoben například ztrátou antigenních determinant v heterogenní populaci nádorových buněk nebo imunosupresí Imunosuprese: chemické kancerogeny, faktory fyzikální i biologické (HIV), stres, malnutrice, vliv nadměrného požívání alkoholu Imunologické reakce jedince závisí na genetické disposici, na věku a fyziologickém stavu jedince. Snížená imunologická reakce - při některých léčebných zákrocích (transplantace). Navozená imunosuprese i vrozená imunodeficience - vliv na zvýšený výskyt určitých nádorových onemocnění ve srovnání s jejich výskytem v populaci

16 Imunitní systém a nádorová onemocnění Exprese TSTA závisí na etiologickém agens transformujícím buňku TSTA jsou variabilní nejen u nádorů vyvolaných různými kancerogeny, ale i u jednotlivých nádorů vyvolaných týmž kancerogenem Heterogenita v antigenní výbavě TSTA mezi buňkami téhož nádoru Závisí také na době latence dlouhé latentní období modifikace antigenního fenotypu transformovaných buněk selekcí, klony buněk bez antigenních determinant Nádory virové etiologie vyvolané týmž virem většinou nesou shodné, dostatečně výrazné TSTA Virové TSTA mohou navodit imunologickou odezvu organizmu Zejména cytotoxickét lymfocyty likvidují transformované buňky

17 Antigenní markery a nádorová onemocnění Kvantitativně změněná exprese antigenů u nádorových buněk - diagnostický a prognostický marker na buněčném povrchu: antigeny I. a II. třídy MHC, CD molekuly z nádorových buněk uvolňovány do krevního oběhu: karcinoembryonální antigen - CEA, alfa-fetoprotein - AFP Zvýšené hodnoty CEA v krevním oběhu - nádory gastrointestinálního traktu Zvýšená hladina byla nalezena i u nenádorových chorobných procesů gastrointestinálního traktu. Alfa-fetoprotein - přítomný ve fetálních játrech, ve fetálním séru a nízké množství i v séru zdravých dospělých jedinců zvýšená hladina alfa-fetoproteinu v séru asociace s hepatomy, testikulárním teratomem Snížená exprese antigenů I. třídy - koreluje s agresivitou a invazivitou tumorů žaludku, ovaria, střeva, ledviny, prsu a pankreatu Stanovení exprese antigenů II. třídy MHC - u leukemií nepřítomnost znamená špatnou prognózu pro pacienta diferenciační antigeny CD antigeny - zpřesnění diagnózy a terapie u morfologicky nerozlišitelných hematologických malignit a lymfomů

18 Imunoterapie Imunitní odpověď jedince má vliv při vzniku a progresi maligního procesu Imunitní systém jedince může v počátečním stadiu nádorového onemocnění rozpoznat a eliminovat transformované buňky V protinádorové imunitě se zejména uplatňuje imunita transplantačního typu zprostředkovaná T lymfocyty Významá úloha cytokinů: interleukin IL-2, interferony, tumor nekrosis faktory (TNF alfa, TNF beta) NK buňky (přirození zabíječi) a LAK buňky (heterogenní populace aktivovaných buněk - lymfokiny aktivovaní zabíječi) Aktivita NK i LAK buněk není vázána na přítomnost molekul MHC Nádorovou tkáň infiltruje funkčně modifikovaná populace T buněk - tumor infiltrující lymfocyty (TIL) - izolované a namnožené in vitro po infuzi specificky likvidují nádorové buňky cytotoxickým efektem Dendritické buňky - antigen presentující buňky Specificky stimulované dendritické buňky ex vivo nádorovými antigeny, indukce maturace, nazpět se aplikují infusí Účinek specifický a netoxický Vybraná nádorová onemocnění - aplikace IL, interferonu alfa, beta

19 Nádorová onemocnění - imunoterapie Nádory s prokazatelnou virovou etiologií - v celosvětové lidské populaci přibližně 20% ze všech nádorových onemocnění Vypracovánípreventivních i terapeutických imunologických přístupů Preventivní přístup v endemických oblastech vakcinace: centrální Afrika - EBV; oblasti na jihu Číny - virus hepatitidy B Terapeutický přístup - imunizace proti neoantigenům nádorových buněk Určitá nádorová onemocnění - imunoterapie rekombinantními cytokiny: např. interleukin 2, interferon gama, GM-CSF granulocyte-macrophage colony stimulating factor, atp. Posílení buněčné imunitní reakce: terapie maligního melanomu, karcinomu děložního čípku, některých typů leukemií a předpokládá se využití při léčbě dalších vybraných nádorů. Závěr: TSTA může mít význam při spontánní likvidaci nádorových buněk imunologickými mechanismy na počátku maligního procesu, a jen výjimečně při rozvinutém onemocnění. Význam TSTA pro léčbu nádorových onemocnění je vysoce individuální.