Příloha č. 3 k rozhodnutí o prodloužení registrace sp.zn. sukls110706/2010; sukls110701/2010; sukls110696/2010; sukls110689/2010; sukls77573/2011 a přílohy sp. zn. sukls241575-79/2009 1.NÁZEV PŘÍPRAVKU SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU Adolor 12 µg/h Adolor 25 µg/h Adolor 50 µg/h Adolor 75 µg/h Adolor 100 µg/h transdermální náplast 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Adolor 12 µg /h: jedna transdermální náplast s plochou aktivního povrchu 3,75 cm 2 fentanylum 2,063 mg a fentanyl uvolňuje rychlostí 12,5 mikrogramů za hodinu. Adolor 25 µg /h: jedna transdermální náplast s plochou aktivního povrchu 7,5 cm 2 fentanylum 4,125 mg a fentanyl uvolňuje rychlostí 25 mikrogramů za hodinu. Adolor 50 µg /h: jedna transdermální náplast s plochou aktivního povrchu 15 cm 2 fentanylum 8,25 mg a fentanyl uvolňuje rychlostí 50 mikrogramů za hodinu. Adolor 75 µg /h: jedna transdermální náplast s plochou aktivního povrchu 22,5 cm 2 fentanylum 12,375 mg a fentanyl uvolňuje rychlostí 75 mikrogramů za hodinu. Adolor 100 µg /h: jedna transdermální náplast s plochou aktivního povrchu 30 cm 2 fentanylum 16,5 mg a fentanyl uvolňuje rychlostí 100 mikrogramů za hodinu. obsahuje obsahuje obsahuje obsahuje obsahuje Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Transdermální náplast. Adolor 12 µg /h: průhledná bezbarvá náplast s modrým potiskem Fentanyl 12 µg /h. Adolor 25 µg /h: průhledná bezbarvá náplast s potiskem Fentanyl 25 µg /h. Adolor 50 µg /h: průhledná bezbarvá náplast s potiskem Fentanyl 50 µg /h. Adolor 75 µg /h: průhledná bezbarvá náplast s potiskem Fentanyl 75 µg /h. Adolor 100 µg /h: průhledná bezbarvá náplast s potiskem Fentanyl 100 µg /h. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 1
4.1 Terapeutické indikace Dospělí: Přípravek je indikován k tlumení silné chronické bolesti, kterou lze adekvátně zvládnout pouze opioidními analgetiky. Děti: Dlouhodobé tlumení silné chronické bolesti u dětí od 2 let užívajících opioidní léčbu. 4.2 Dávkování a způsob podání Dospělí: Dávkování je individuální, při stanovení dávky je třeba vzít v úvahu předchozí podávání opioidních analgetik a: možný rozvoj tolerance, současný celkový stav pacienta, podávané léky, a stupeň závažnosti onemocnění. Dávky fentanylu je zapotřebí určovat individuálně a pravidelně po každé aplikaci vyhodnocovat účinek. Pacienti poprvé léčení opioidy (pacienti opioid-naivní) Klinické zkušenosti s přípravkem Adolor jsou u pacientů opioid-naivních omezené. Pokud je léčba přípravkem Adolor u těchto pacientů považována za vhodnou, je doporučena nejdříve titrace nízkými dávkami krátce působících opioidů. Pro úvodní podávání jsou k dispozici a měly by být použity náplasti s uvolňováním 12,5 mikrogramů/hodinu. Pacienti mohou být převedeni na náplasti s uvolňováním 25 mikrogramů/hodinu. Dávka může být následně podle potřeby zvyšována nebo snižována, v závislosti na léčebné odpovědi a potřebě doplňkové analgesie, o 12 nebo 25 mikrogramů/hodinu, aby bylo dosaženo co nejnižší účinné dávky přípravku Adolor (viz také bod 4.4). U opioid-naivních starých nebo oslabených pacientů se nedoporučuje zahájit opioidní léčbu fentanylem, s ohledem na jejich známou citlivost na léčbu opioidy. V takových případech je vhodnější zahájit léčbu nízkými dávkami morfinu s okamžitým uvolňováním a předepsat fentanyl až po stanovení optimálního dávkování. Pacienti opioidy tolerující Úvodní dávka přípravku Adolor musí vycházet z potřeby opioidních analgetik v předešlých 24 hodinách. Přechod z jiných opioidů Při převádění z perorálních nebo parenterálních opioidů na transdermální léčbu fentanylem se má úvodní dávka stanovit následovně: 1. Určí se množství analgetik potřebných v posledních 24 hodinách. 2. Výsledné množství se pomocí tabulky č.1 přepočítá na odpovídající dávku perorálního morfinu. 3. Odpovídající dávka fentanylu se určí následovně: a) pomocí tabulky č.2 u pacientů, kteří vyžadují změnu opioidu (konverzní poměr perorálního morfinu k transdermálnímu fentanylu se rovná 150:1) b) pomocí tabulky č.3 pro pacienty na stabilní dobře tolerované opioidní léčbě (konverzní poměr perorálního morfinu k transdermálnímu fentanylu se rovná 100:1) Tabulka č. 1: Ekvianalgetická konverze účinnosti Všechny dávky uvedené v tabulce jsou analgetickým účinkem ekvivalentní dávce 10 mg morfinu podané parenterálně. 2
Léčivá látka Ekvianalgetické dávky (mg) Parenterálně / i.m. Perorálně Morfin 10 30-40 Hydromorfon 1,5 7,5 Oxykodon 10-15 20-30 Methadon 10 20 Levorfanol 2 4 Oxymorfin 1 10 (rektálně) Diamorfin 5 60 Pethidin 75 - Kodein - 200 Buprenorfin 0,4 0,8 (sublingválně) Ketobemidon 10 20-30 Tabulka č. 2: Doporučená dávka transdermálně podaného fentanylu stanovená podle perorální denní dávky morfinu 1 Perorální dávka morfinu (mg/24 h) Transdermálně uvolňovaný fentanyl (mikrogramy/h) < 90 25 90-134 37 135-224 50 225-314 75 315-404 100 405-494 125 495-584 150 585-674 175 675-764 200 765-854 225 855-944 250 945-1034 275 1035-1124 300 Pro pediatrické pacienty 2 30-44 12 45-134 25 1 V klinických studiích byla tato rozmezí denních dávek morfinu použita jako základ pro přechod na transdermální náplasti fentanylu. 2 Přechod na dávky ve formě transdermální náplasti fentanylu vyšší než 25 mikrogramů/hodinu je stejný pro dospělé i pediatrické pacienty. Tabulka č. 3: Doporučená úvodní dávka transdermálního fentanylu stanovená podle perorální denní dávky morfinu (pro pacienty na stabilní a dobře tolerované opioidní léčbě) 3
Perorální dávka morfinu (mg/24 h) Transdermálně uvolňovaný fentanyl (mikrogramy/h) < 60 12,5 60-89 25 90-149 50 150-209 75 210-269 100 270-329 125 330-389 150 390-449 175 450-509 200 510-569 225 570-629 250 630-689 275 690-749 300 Kombinací několika transdermálních náplastí lze docílit i dávky fentanylu převyšující 100 mikrogramů/h. Předchozí analgetická léčba musí být ukončována postupně od doby první aplikace náplasti až do dosažení analgetické účinnosti přípravkem Adolor. U pacientů opioid-naivních i u pacientů opioidy tolerujících, musí být počáteční zhodnocení analgetického účinku přípravku Adolor provedeno až po 24 hodinovém působení náplasti, jelikož do té doby postupně stoupají sérové koncentrace fentanylu. Titrace dávky a udržovací terapie Náplast se má měnit každých 72 hodin. Dávka by měla být titrována individuálně až k dosažení analgetické účinnosti.v případě, že dojde k výraznému poklesu analgetického účinku dříve než po 48-72 hodinách po aplikaci, může být potřebné vyměnit náplast po 48 hodinách. Jestliže ke konci úvodního aplikačního období není analgezie dostatečná, může se dávka po třech dnech zvýšit, až do dosažení žádoucího účinku u konkrétního pacienta. Pokud je nutná úprava dávky, z dávky 25 μg/hod až do dávky 75 μg/hod je nutné postupovat v následujících titračních krocích: 25 μg/hod, 37 μg/hod, 50 μg/hod, 62 μg/hod a 75 μg/hod. K dalším úpravám dochází obyčejně po přírůstcích 25 µg/h, i když je třeba uvážit doplňkovou potřebu analgezie (perorální morfin 90 mg/kg Adolor 25 μg/hod,) a stav bolesti u pacienta. Kdosažení požadované dávky je možné použít více náplastí Adolor. Pacienti mohou vyžadovat pravidelné přídatné dávky krátkodobě působících analgetik při náhlém zhoršení bolesti. Pokud je dávka fentanylu vyšší než 300 µg/h, je třeba zvážit doplňkové nebo alternativní metody analgezie. Abstinenční příznaky (viz bod 4.8) byly hlášeny po převedení dlouhodobé léčby morfinem na fentanyl podávaný transdermálně i při přiměřené analgetické účinnosti. Projevy abstinenčních příznaků se doporučují léčit krátkodobě působícím morfinem v nízkých dávkách. Abstinenční příznaky se mohou vyskytnout také u některých pacientů po přechodu z transdermálního fentanylu na jiné opioidy nebo při úpravě dávek. Ukončení léčby Pokud je potřeba léčbu náplastí Adolor přerušit, jakékoliv nahrazování jinými opioidy má být postupné, začínající nízkou dávkou, která se pomalu zvyšuje. Důvodem je postupný pokles hladiny fentanylu po odstranění náplasti skonečným poločasem v rozsahu 13 až 25 hodin. Obecně platí zásada, že přerušení opioidní analgezie má být postupné, aby nedošlo k rozvoji abstinenčních příznaků. 4
Použití u starších pacientů Údaje ze studií s intravenózně podaným fentanylem naznačují, že u starších pacientů může být snížená clearance, prodloužený poločas a starší pacienti mohou být k léku citlivější než pacienti mladší. Studie přípravku Adolor u starších pacientů prokázaly, že se farmakokinetika fentanylu u starších významně neliší od farmakokintiky u mladších pacientů, ačkoli sérové koncentrace mají tendenci být vyšší. Starší, kachektičtí nebo oslabení pacienti musejí být pečlivě kontrolováni z hlediska příznaků toxicity fentanylu a nutnosti snížit dávkování. U velmi starých nebo slabých pacientů, z důvodu jejich neznámé citlivosti na léčbu opioidy, se nedoporučuje zahajovat léčbu přípravkem Adolor. V těchto případech se doporučuje zahájit léčbu nízkými dávkami morfinu s okamžitým uvolňováním a přípravek Adolor předepsat až po stanovení optimální dávkování. Pediatrická populace Děti od 16 let: Dávkování jako u dospělých pacientů. Děti ve věku 2 až 16 let: Transdermální náplast Adolor by se měla používat pouze u pediatrických pacientů tolerujících opioidy (ve věku 2 až 16 let), kteří již dostávali dávky ekvivalentní alespoň 30 mg perorálního morfinu denně. K převedení pediatrických pacientů z perorálních opioidů na transdermální náplast Adolor slouží Tabulka 2. Doporučená dávka transdermálně podaného fentanylu stanovená podle perorální denní dávky morfinu. Pro děti, které dostávají více než 90 mg perorálního morfinu denně, jsou v současné době k dispozici pouze omezené informace z klinických studií. V pediatrických studiích byly požadované dávky transdermální náplasti s fentanylem počítány konzervativně: 30 mg až 44 mg perorálního morfinu denně nebo jeho ekvivalentní dávka opioidu byly nahrazeny jednou transdermální náplastí fentanylu 12 g/h. Je třeba poznamenat, že tento převodový rozpis pro děti platí pouze pro přechod z perorálního morfinu (nebo jeho ekvivalentu) na transdermální fentanyl. Tento převodový vztah by se nemohl použít pro převod z transdermálních náplastí s fentanylem na jiné opioidy, jelikož by mohlo dojít k předávkování. Analgetický účinek první náplasti Adolor nebude během prvních 24 h optimální. Proto by měl pacient během prvních 12 hodin po přechodu na transdermální fentanylovou náplast dostávat dřívější pravidelnou dávku analgetik. V příštích 12 hodinách by tato analgetika měla být podána podle klinické potřeby. Jelikož se vrcholových hladin fentanylu dosahuje po 12 až 24 hodinách léčby, je třeba sledovat pediatrické pacienty ohledně nežádoucích účinků, které mohou zahrnovat hypoventilaci, po dobu alespoň 48 hodin po zahájení léčby transdermální náplastí Adolor nebo po vzestupné titraci dávky (viz též bod 4.4). Titrace dávky a udržovací léčba Pokud je analgetický účinek transdermální náplasti Adolor nedostatečný, je třeba podávat k doplnění morfin nebo jiný krátkodobě působící opioid. V závislosti na potřebě tohoto přídavného analgetika a stavu bolesti dítěte lze rozhodnout o zvýšení dávkování. Úpravy dávek by se měly provádět po krocích 12,5 g/h. Způsob podávání Transdermální podání. Náplast Adolor musí být aplikována na nepodrážděnou a neozářenou kůži, na hladký povrch trupu nebo rameno. 5
Použití u dětí U malých dětí se pro aplikaci náplasti preferuje horní část zad, aby se omezily možné snahy dítěte odstranit náplast. Nejsou k dispozici údaje o bezpečnosti a farmakokinetice při aplikaci na jinou část těla. U všech pacientů Je třeba vybrat neochlupenou část pokožky. Pokud to není možné, ochlupení musí být před aplikací ostříháno (ne oholeno). Pokud je nutné místo aplikace náplasti Adolor nejdříve umýt, musí být použita voda. Mýdla, oleje, mléka a jiné čistící prostředky by mohly kůži podráždit nebo změnit její vlastnosti a proto nesmějí být použity. Pokožka musí být před aplikací náplasti úplně suchá. Náplasti je nutné před použitím zkontrolovat. Náplasti, které jsou rozříznuté, rozdělené nebo jakkoli poškozené nesmějí být použity. Náplast Adolor musí být použita okamžitě po vyjmutí ze sáčku. Je třeba vyvarovat se doteku s lepivou části náplasti. Po odstranění obou částí ochranné fólie je třeba pevně přitlačit dlaní náplast na pokožku po dobu přibližně 30 vteřin a přesvědčit se, zda je kontakt úplný, zvláště u okrajů. Potom je nutné umýt ruce čistou vodou. Vzhledem k tomu, že je náplast chráněna vnější vodotěsnou vrstvou, je možné se s ní i sprchovat. Někdy může být zapotřebí i dodatečné přilepení náplasti. Náplast Adolor je nutné nosit nepřetržitě po dobu 72 hodin. Novou náplast je třeba po odstranění předchozí náplasti aplikovat na jiné místo kůže. Na stejné místo lze aplikovat náplast po uplynutí několika dnů. Potřebu kontinuální léčby je nutné v pravidelných intervalech přehodnocovat. 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku. Akutní nebo pooperační bolest, protože při krátkodobém použití není možná titrace dávky. Závažná dechová deprese Těžké poškození centrálního nervového systému. 4.4 Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití Vzhledem k možné závažné až život ohrožující hypoventilaci nesmí být přípravek Adolor použit při léčbě akutní nebo pooperační bolesti, protože při krátkodobém použití není možná titrace dávky. Pacienti, u nichž se vyskytly závažné nežádoucí účinky, musejí být monitorováni ještě 24 hodin po odstranění náplasti Adolor, protože sérové koncentrace fentanylu klesají postupně a k jejich snížení na polovinu dochází po 17 (rozsah 13 22) hodinách (viz bod 5.2). Přípravek Adolor musí být uchováván mimo dosah a dohled dětí, a to před použitím i po jeho použití. Přípravek se smí použít pouze jako součást integrované léčby bolesti v případech, kdy je pacient přiměřeně vyšetřen a vyhodnocen po stránce medicínské, sociální a psychologické. Léčbu fentanylem může zahájit pouze zkušený lékař seznámený s farmakokinetikou fentanylových transdermálních náplastí a rizikem těžké hypoventilace. U opioid-naivních pacientů se nedoporučuje zahajovat léčbu dávkami nad 12 μg/hod. Užití vyšších počátečních dávek bylo u takových pacientů velmi vzácně spojeno s významnou respirační depresí a/nebo úmrtím. 6
Při chronické nenádorové bolesti může být výhodnější zahájit léčbu silným opioidem s krátkodobým působením (například morfin) a předepsat fentanylovou transdermální náplast až po stanovení účinnosti a optimálního dávkování silného opioidu. Transdermální náplast by se neměla stříhat, protože nejsou údaje o kvalitě, účinnosti a bezpečnosti takto rozdělených náplastí. Pokud jsou potřeba dávky vyšší než 500 mg morfinového ekvivalentu, doporučuje se přehodnocení opioidní léčby. Prudký vzestup bolesti Studie prokázaly, že téměř všichni pacienti i přes léčbu fentanylovými náplastmi vyžadují doplňující léčbu silnými, rychle se uvolňujícími přípravky ke zvládnutí náhlého zesílení bolesti. Dechový útlum Tak jako u všech silných opioidů mohou pocítit někteří pacienti léčení fentanylem dechový útlum a z důvodu tohoto účinku musí být sledováni. Respirační útlum může pokračovat i po sejmutí náplasti. Výskyt útlumu stoupá s dávkou fentanylu (viz bod 4.9). Látky působící na CNS mohou dechový útlum zhoršovat (viz bod 4.5). Chronické onemocnění plic U pacientů s chronickou obstrukční nebo jinou chorobou plic může mít fentanyl ještě závažnější nežádoucí účinky. U těchto pacientů mohou opioidy zpomalit rytmus dýchání a zvýšit odpor dýchacích cest. Léková závislost a potenciál pro zneužití Po opakovaném podávání opioidů se může vyvinout tolerance a psychická i fyzická závislost. Iatrogenní závislost po použití opioidů je vzácná. U pacientůs anamnézou lékového zneužívání/alkoholové závislosti je vyšší riziko vývoje závislosti a zneužití opioidní léčby. Pacienti se zvýšeným rizikem zneužití opioidů mohou být přiměřeně léčeni formami s modifikovaným uvolňováním opioidů, přesto je třeba tyto pacienty kontrolovat z hlediska známek nesprávného používání, zneužívání a závislosti. Zneužívání nebo záměrně špatné používání přípravku Adolor může vést k předávkování a/nebo smrti. Zvýšený nitrolební tlak Fentanyl by se měl užívat opatrně u pacientů, kteří mohou být zvláště citliví na intrakraniální účinky CO 2,, například pacienti se zvýšeným intrakraniálním tlakem, sníženým vědomím nebo v bezvědomí. Přípravek Adolor musí být používán s opatrností u pacientů s mozkovými tumory. Srdeční onemocnění Fentanyl může vyvolat bradykardii a musí být proto používán se zvýšenou opatrností u pacientů s bradyarytmií. Opioidy mohou způsobit hypotenzi, zejména u pacientů s akutní hypovolémií. Výchozí symptomatická hypotenze a/nebo hypovolémie musejí být zkorigovány před zahájením léčby fentanylovými náplastmi. Porucha funkce jater Fentanyl se v játrech metabolizuje na inaktivní metabolity, takže pacienti s onemocněním jater mohou mít jeho vylučování prodloužené. Pokud je přípravek Adolor podáván pacientům s poruchou funkce jater, je třeba je pečlivě kontrolovat z hlediska příznaků fentanylové toxicity a dávky Adoloru v případě potřeby snížit (viz bod 5.2). Porucha funkce ledvin Ledvinami se v nezměněné formě vylučuje méně než 10 % fentanylu a na rozdíl od morfinu nejsou známy aktivní metabolity vylučované ledvinami. Pokud jsou pacienti s poškozením ledvin léčeni 7
náplastmi s fentanylem, je zapotřebí pečlivě sledovat projevy toxicity fentanylu a v případě potřeby snížit dávkování (viz bod 5.2). Pacienti s horečkou/ aplikace vnějšího tepla Farmakokinetický model naznačuje, že sérové koncentrace fentanylu se zvyšují přibližně o jednu třetinu, pokud teplota kůže vzroste na 40 C. Pacienty s horečkou je proto třeba sledovat ve vztahu k možným opioidním nežádoucím účinkům a v případě potřeby je nutné přizpůsobit dávkování. Existuje možnost na teplotě závislého zvýšeného uvolnění fentanylu způsobujícího předávkování a smrt. Klinické farmakologické studie provedené na zdravých dobrovolnících prokázaly, že aplikace tepla přes fentanylovou transdermální náplast zvyšuje střední AUC hodnoty fentanylu o 120% a střední Cmax o 61%. Všichni pacienti musejí být poučeni, aby místo s náplastí chránili před přímými vnějšími tepelnými zdroji jako jsou nahřívací podložky, elektrické deky, vyhřívané vodní postele, ohřívací nebo opalovací lampy, intenzivní slunění, ohřívací láhve, dlouhé koupele v horké vodě, saunování a horké vířivé koupele. Interakce s jinými léčivými přípravky Současné podávání inhibitorů cytochromu CYP 3A4 (například ritonaviru, ketokonazolu, itrakonazolu, troleandomycinu, klaritromycinu, nelfinaviru, nefazodonu, verapamilu, diltiazemu a amiodaronu) s přípravkem Adolor může vést ke zvýšení plazmatických koncentrací fentanylu. To může zesílit nebo prodloužit terapeutický účinek, ale i nežádoucí účinky, což může zapříčinit těžký dechový útlum. V takových případech je potřebná zvýšená péče a pečlivé pozorování pacienta. Proto se nedoporučuje současné podávání transdermálního fentanylu a inhibitorů cytochromu CYP 3A4, pokud pacient není pečlivě sledován. Pacienti, zejména ti, užívající přípravek Adolor a inhibitory CYP 3A4, musejí být sledování kvůli příznakům respirační deprese a dávkování musí být v případě potřeby upraveno. Starší pacienti Údaje ze studií s intravenózně aplikovaným fentanylem naznačují, že u starších pacientů může být snížená clearance a prodloužený eliminační poločas. Navíc mohou být citlivější k účinné látce než mladší pacienti. Starší pacienti by měli být pečlivě sledováni kvůli příznakům fentanylové toxicity a v případě potřeby by se měla snížit dávka (viz bod 5.2). Použití u dětí Přípravek Adolor by se neměl užívat u pediatrických pacientů, kteří dosud nepřišli do styku s opioidy (viz bod 4.2). Je zde možnost závažné nebo život ohrožující hypoventilace bez ohledu na podanou dávku transdermálního fentanylu. Transdermální fentanyl nebyl studován u dětí mladších dvou let. Přípravek Adolor by se měl užívat pouze u dětí od 2 let a starších, které tolerují opioidy (viz bod 4.2). Přípravek Adolor by se neměl užívat u dětí mladších dvou let. Pro ochranu proti náhodnému požití dětmi je nutná opatrnost při volbě místa aplikace transdermální fentanylové náplasti (viz bod 6.6) a je třeba pečlivě sledovat přilnutí náplasti. Kojení S ohledem na skutečnost, že se fentanyl vylučuje do mateřského mléka, je potřeba v průběhu léčby fentanylem kojení přerušit (viz také bod 4.6). Pacienti s myasthenia gravis Mohou se vyskytnout neepileptické (myo)klonické reakce. Při léčbě pacientů s myasthenia gravis je potřeba zvýšená opatrnost. 8
Současné užívání smíšených agonistů/antagonistů Současné podávání buprenorfinu, nalbufinu nebo pentazocinu se nedoporučuje (viz také bod 4.5). Odstranění náplasti Po použití zůstává v transdermální náplasti ještě značné reziduum léčivé látky. Po odstranění proto musejí být použité náplasti pevně přeloženy na polovinu, lepicí vrstvou dovnitř, lepicí vrstva musí být celá překryta. Potom musejí být náplasti bezpečně zlikvidovány mimo dosah dětí, podle pokynů v příbalové informaci přípravku. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Současné podávání jiných přípravků s tlumivým vlivem na CNS, včetně opioidů, sedativ, hypnotik, celkových anestetik, fenothiazinů, trankvilizérů, myorelaxancií, sedativních antihistaminik a alkoholických nápojů, může vyvolat další tlumivé účinky: hypoventilaci, hypotenzi i hlubokou sedaci, kóma až smrt. Proto užití jakéhokoliv z těchto přípravků současně s přípravkem Adolor vyžaduje zvláštní pozornost a sledování pacienta. Fentanyl, léčivá látka s vysokou clearance, se rychle a extenzivně metabolizuje, zejména prostřednictvím CYP3A4. Současné podávání inhibitorů cytochromu CYP 3A4 (například ritonaviru, ketokonazolu, itrakonazolu, flukonazolu, vorikonazolu, troleandomycinu, klaritromycinu, nelfinaviru, nefazodonu, verapamilu, diltiazemu a amiodaronu) s přípravkem Adolor může vést ke zvýšení plazmatických koncentrací fentanylu. To může zesílit nebo prodloužit terapeutický účinek, ale i nežádoucí účinky, což může zapříčinit těžký dechový útlum. V takových případech je potřebná zvýšená péče a pečlivé pozorování pacienta. Proto se nedoporučuje současné podávání transdermálního fentanylu a inhibitorů cytochromu CYP 3A4, pokud pacient není pečlivě sledován (viz také bod 4.4). Inhibitory monoaminooxidázy (IMAO( Přípravek Adolor není doporučen u pacientů vyžadujících současnou léčbu inhibitory monoaminooxidázy. Byly hlášeny závažné a nepředvídatelné interakce s IMAO, zahrnující zesílení opiátového účinku nebo zesílení serotoninergních účinků. Proto by se přípravek Adolor neměl podávat dříve než za 14 dní po ukončení léčby inhibitory MAO. Současné užívání smíšených agonistů/antagonistů Současné podávání buprenorfinu, nalbufinu nebo pentazocinu se nedoporučuje. Mají vysokou afinitu k opioidním receptorům s relativně nízkou vnitřní aktivitou, a tak částečně antagonizují analgetický účinek fentanylu a mohou navodit abstinenční příznaky u pacientů užívajících opioidy (viz také bod 4.4). 4.6 Těhotenství a kojení Bezpečnost podávání fentanylu v průběhu těhotenství nebyla stanovena. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známé. Z tohoto důvodu by tento přípravek neměl být během těhotenství podáván, pokud to není nezbytně nutné. Dlouhodobá léčba tímto přípravkem během těhotenství může vést k výskytu abstinenčních příznaků u novorozence. Fentanyl není doporučeno používat během porodu a ani těsně po něm (včetně porodu císařským řezem), prochází placentou a může způsobit respirační depresi u novorozence. Fentanyl je vylučován do mateřského mléka a může způsobit sedaci a respirační depresi u kojence. Pacientky by proto neměly kojit v průběhu podávání a nejméně 72 hodin po vysazení přípravku Adolor (viz také bod 4.4). 9
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Fentanyl má silný vliv na schopnost řídit motorová vozidla a obsluhovat stroje. Toto působení lze očekávat zejména na počátku léčby, po jakékoliv změně dávkování, stejně jako ve spojení s alkoholem anebo anxiolytiky. Pacienti stabilizovaní na určité dávce se nemusí nevyhnutně omezovat. Pacienti by se měli poradit s lékařem, zda smí řídit nebo obsluhovat stroje. 4.8 Nežádoucí účinky Bezpečnost fentanylových náplastí byla hodnocena u 1 854 subjektů zařazených do 11 klinických studií (dvojitě zaslepené s fentanylovými náplastmi [placebo nebo aktivní kontrola] a/nebo otevřené s fentanylovými náplastmi [bez kontroly nebo aktivní kontrola] zaměřených na utlumení chronické maligní nebo nemaligní bolesti. Tyto subjekty užily alespoň 1 dávku ve formě náplasti s fentanylem pro získání bezpečnostních dat. Na základě souhrnných bezpečnostních dat z těchto klinických studií byly nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky nevolnost (35,7%), zvracení (23,2%), zácpa (23,1%), ospalost (15,0%), závratě (13,1%) a bolest hlavy (11,8%). Níže jsou shrnuty nežádoucí účinky fentanylových náplastí z těchto studií spolu s nežádoucími účinky hlášenými po uvedení na trh. Nežádoucí účinky jsou klasifikovány následovně: Velmi časté: > 1/10; časté: > 1/100 až <1/10; méně časté: > 1/1 000 až <1/100; vzácné: > 1/10 000 až <1/1 000; velmi vzácné: < 1/10 000, není známo (z dostupných údajů nelze určit). Třídy orgánových systémů Poruchy imunitního systému Poruchy metabolismu a výživy Psychiatrické poruchy Poruchy nervového systému Poruchy oka Poruchy ucha a labyrintu Velmi časté Časté Méně časté Vzácné Velmi vzácné Somnolence, závratě, bolest hlavy Hypersensiti vita Anorexie Insomnie, deprese, úzkost, stavy zmatenosti, halucinace Třes, parestézie Konjuktivitida Vertigo Neklid, desorientace, euforická nálada Hypoestézie, křeče(včetně klonických křečí a grand mal křečí), amnézie, poruchy řeči Mióza, amblyopie Není známo Anafylaktický šok, anafylaktická reakce, anafylaktoidní reakce 10
Gastrointestiná lní poruchy Poruchy kůže a podkožní tkáně Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Poruchy ledvin a močových cest Poruchy reprodukčního systému a prsu Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Nevolnost, zvracení, zácpa Průjem, sucho v ústech, bolest břicha, bolest horní části břicha dyspepsie Srdeční Palpitace, Bradykardie, Arytmie poruchy tachykardie cyanóza Cévní poruchy Hypertenze Hypotenze Vazodilata ce Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Dyspnoe, zívání, rýma Respirační deprese, respirační tíseň Apnoe, Hypoventilace Hyperhydróza, svědění, vyrážka, erytém Svalové křeče Urinární retence Únava, periferní otoky, asténie, malátnost, pocit chladu Ileus Ekzém, alergická dermatitida, kožní poruchy, dermatitida, kontaktní dermatitida Svalové záškuby Erektilní dysfunkce, sexuální dysfunkce Reakce v místě aplikace, chřipce podobné příznaky, pocity změny tělesné teploty, přecitlivělost v místě aplikace, syndrom příznaků z vysazení Subileus, škytání Dermatitida v místě aplikace, ekzém v místě aplikace Bolestivé nadýmání Oligurie, cystalgie Bradypnoe Tak jako u jiných opioidních analgetik se při opakovaném užívání může vyvinout tolerance, fyzická a psychická závislost (viz bod 4.4). 11
Abstinenční příznaky (jako je nevolnost, zvracení, průjem, úzkost a třes) se mohou vyskytovat u některých pacientů při přestupu z předchozího opioidního analgetika na přípravek Adolor nebo při náhlém ukončení léčby (viz bod 4.2). Velmi vzácně byl u novorozenců hlášen neonatální abstinenční syndrom, pokud byla matka chronicky léčena fentanylovými náplastmi během těhotenství (viz bod 4.6). Pediatričtí pacienti Profil nežádoucích účinků u dětí a dospívajících léčených transdermálními fentanylovými náplastmi je podobný profilu u dospělých. V pediatrické populaci nebylo zjištěno žádné riziko kromě toho, které lze očekávat při užívání opioidů pro ulehčení bolesti v souvislosti se závažnou chorobou. U dětí ve věku od 2 let nebylo pozorováno žádné specifické riziko v souvislosti s používáním transdermálního fentanylu, pokud byl použit podle instrukcí. Velmi častými nežádoucími účinky uváděnými v pediatrických klinických studiích byly horečka, zvracení a nevolnost. 4.9 Předávkování Příznaky Předávkování fentanylem se projevuje vystupňováním jeho farmakologických účinků, například letargií, kómatem, útlumem dýchání včetně Cheynova-Stokesova dýchání a/nebo cyanózou. Další příznaky mohou být hypotermie, snížený svalový tonus, bradykardie, hypotenze. Příznaky toxicity jsou výrazná sedace, ataxie, mióza, křeče a útlum dýchání, které je hlavním příznakem. Léčba Zvládnutí dechového útlumu vyžaduje okamžitá opatření, včetně odstranění náplasti Adolor a fyzickou nebo verbální stimulaci pacienta. Poté lze podat specifického antagonistu, například naloxon. Respirační deprese v důsledku předávkování může přetrvat dobu působení opioidního antagonisty. Intervaly mezi i.v. dávkami antagonisty musejí být pečlivě voleny vzhledem k možnosti renarkotizace po odstranění náplasti. Může být nutné opakované podávání nebo kontinuální infuze naloxonu. Zvrat narkotického účinku může způsobit akutní nástup bolesti a uvolnění katecholaminů. Pro dospělé se doporučuje úvodní dávka 0,4 2 mg naloxon hydrochloridu i.v. Pokud je to potřeba, stejná dávka se může podat každé 2 nebo 3 minuty, nebo jako kontinuální infúze 2 mg v 500 ml izotonického roztoku chloridu sodného 0,9% nebo roztoku glukózy 5%. Rychlost infúze by měla být nastavena podle předchozích bolusových injekcí a individuální odpovědi pacienta. Pokud není možné intravenózní podání, naloxon hydrochlorid se může podat intramuskulárně nebo subkutánně. Po intramuskulárním nebo subkutánním podaní bude nástup účinku v porovnání s intravenózním podáním pomalejší. Intramuskulární podání bude mít v porovnání s intravenózním podáním prodloužený účinek. Útlum dýchaní jako důsledek předávkovaní může přetrvávat déle než účinek opioidního antagonisty. Odvrácení narkotického účinku může způsobit akutní bolest a uvolnění katecholaminů. Pokud to klinický stav pacienta vyžaduje, je vhodná léčba na oddělení intenzívní péče. V případě závažné nebo přetrvávající hypotenze je třeba uvážit, zda není vyvolaná hypovolémií, a stav pacienta upravit parenterálním podáním dostatečného objemu tekutin. Pokud to klinický stav vyžaduje, musí se zajistit a udržovat průchodnost dýchacích cest, oropharyngeálně nebo endotracheální intubací, kyslíková terapie a asistované nebo kontrolované dýchání, pokud je nutné. Musí být udržována adekvátní tělesná teplota a příjem tekutin. Pokud se objeví závažná nebo přetrvávající hypotenze, musí být uvážena hypovolémie, a stav musí být napraven vhodným parenterálním podáním tekutin. 12
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Analgetika, opioidy, deriváty fenylpiperidinu ATC kód: N02AB03 Fentanyl je opioidní analgetikum, které má afinitu hlavně k µ-receptorům. Jeho hlavními terapeutickými účinky jsou analgezie a sedace. Minimálně účinná koncentrace fentanylu v séru u pacientů, kteří dosud opioidy neužívali, kolísá v rozmezí 0,3 a 1,5 ng/ml; zvýšený výskyt nežádoucích účinků je pozorován, přesáhnou-li sérové hladiny 2 ng/ml. Nejnižší účinná koncentrace fentanylu i koncentrace způsobující nežádoucí účinky roste s rozvojem tolerance. Sklon k rozvoji tolerance je vysoce individuální. Pediatričtí pacienti Bezpečnost transdermálního fentanylu v náplasti se hodnotila ve třech otevřených studiích u 293 pediatrických pacientů s chronickou bolestí ve věku 2 roky až 18 let, z čehož 66 dětí bylo ve věkové skupině 2 až 6 let. V těchto studiích byla dávka 30 mg až 45 mg perorálního morfinu nahrazena jednou transdermální náplastí fentanylu 12 g/h. Zahajovací dávka 25 g/h a vyšší dávky byly použity u 181 pacientů, kteří byli předtím na denní dávce opioidů odpovídající alespoň 45 mg perorálního morfinu. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Po aplikaci je fentanyl kontinuálně vstřebáván přes kůži, a to po dobu 72 hodin. Vdůsledku polymerové matrix a difuze fentanylu vrstvami kůže zůstává rychlost uvolňování relativně konstantní. Absorpce Po první aplikaci fentanylové náplasti sérové koncentrace postupně narůstají, většinou se stabilizují po 12 až 24 hodinách od aplikace, a poté zůstanou relativně konstantní po zbytek 72hodinového aplikačního intervalu. Dosažené sérové koncentrace fentanylu jsou úměrné velikosti náplasti. Z praktických důvodů se v průběhu druhé 72 hodinové aplikace rovnovážný stav docílí a udržuje pomocí následných aplikací náplasti o stejné velikosti. Distribuce Vazba fentanylu na plazmatické bílkoviny je 84%. Biotransformace Fentanyl je primárně metabolizován v játrech prostřednictvím CYP3A4. Hlavní metabolit, norfentanyl, není aktivní. Eliminace Po ukončení léčby fentanylovou náplastí se sérové koncentrace pomalu snižují, klesají přibližně o 50% v průběhu 13-22 hodin u dospělých nebo 22-25 hodin u dětí. Pokračující absorpce fentanylu z kůže vede k pomalejší eliminaci z těla než po intravenózní infúzi. Přibližně 75% fentanylu se vylučuje močí převážně ve formě metabolitů, méně než 10% se vylučuje v nezměněné formě. Přibližně 9 % dávky je vylučováno ve stolici, vesměs jako metabolity. 13
Farmakokinetika u speciálních skupin Clearance vztažená k jednotce tělesné hmotnosti (l/h/kg) je u pediatrických pacientů o 82 % větší ve skupině dětí od 2 do 5 let a o 25 % větší ve skupině dětí od 6 do 10 let ve srovnání s dětmi od 11 do 16 let, které mají pravděpodobně stejnou clearance jako dospělí. Tyto nálezy byly brány v úvahu při stanovení dávkových doporučení pro pediatrické pacienty. U starších a oslabených pacientů může být clearance snížena a terminální poločas prodloužen. U pacientů s postižením ledvin nebo jater může být clearance fentanylu ovlivněna z důvodu změn plazmatických bílkovin a metabolické clearance, což může vést ke zvýšené sérové koncentraci (viz body 4.2 a 4.4). 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti In vitro fentanyl vykazuje, jako ostatní opioidní analgetika, mutagenní účinky v kultuře savčích buněk pouze v cytotoxických koncentracích a po metabolické aktivaci. Fentanyl nevykazuje mutagenitu při testech in vivo na hlodavcích a bakteriálních vzorcích. Nebyly provedeny dlouhodobé studie na zvířatech studující tumorogenní potenciál fentanylu. Některé testy na samicích potkanů prokázaly sníženou fertilitu a embryonální mortalitu. Tyto nálezy souvisely s maternální toxicitou, ne s přímým účinkem léku na vývoj embrya. Teratogenní účinky nebyly prokázány. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Adhezívní vrstva: adhezívní polyakrylátová fólie Krycí vrstva: polypropylénová fólie, modrý inkoust Vrstva uvolňující léčivou látku: silikonizovaná pegoterátová fólie 100 µm 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti 3 roky 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. 6.5 Druh obalu a velikost balení Každá náplast je uložená v samostatném sáčku. Složení sáčků: složená fólie z následujících vrstev (od vnější k vnitřní): potahovaný Kraft papír, LDPE fólie, hliníková fólie, termoplastický etylen-metakrylátový kopolymer nebo Sáčky chráněné proti otevření dětmi ze složené fólie obsahující následující vrstvy (od vnější k vnitřní): PET fólie, lepidlo, hliníková fólie, lepidlo, ionomérová fólie Velikost balení: 1, 3, 4, 5, 8, 10, 16 a 20 transdermálních náplastí. 14
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním V bodu 4.2 je popsán způsob použití náplasti. Nejsou k dispozici žádné bezpečnostní a farmakokinetické údaje pro jiná místa aplikace. Po použití zůstává v transdermální náplasti ještě značné množství fentanylu. Použité transdermální náplasti, z hlediska bezpečnosti a ochrany životního prostředí, je třeba složit lepicí vrstvou dovnitř a bezpečně zlikvidovat nebo dle možnosti vrátit do lékárny. Veškeré nepoužitelné léčivé přípravky je třeba bezpečně zlikvidovat nebo vrátit do lékárny. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Stada Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18 61118 Bed Vilbel Německo 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/(A) Adolor 12 µg/h: 65/775/09-C Adolor 25 µg/h: 65/776/09-C Adolor 50 µg/h: 65/777/09-C Adolor 75 µg/h: 65/778/09-C Adolor 100 µg/h: 65/779/09-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 11.11.2009/17.2.2011 10. DATUM REVIZE TEXTU 22.6.2011 15