Příloha č.2 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn.sukls66982/2012 a sukls66993/2012 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Piracetam AL 800 Piracetam AL 1200 potahované tablety SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Piracetam AL 800: Jedna potahovaná tableta obsahuje piracetamum 800 mg. Piracetam AL 1200: Jedna potahovaná tableta obsahuje piracetamum 1200 mg. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Potahovaná tableta Piracetam AL 800: oválné, světle žluté potahované tablety s půlicí rýhou. Tablety lze dělit na dvě stejné poloviny. Piracetam AL 1200: oválné, světle žluté, bikonvexní potahované tablety s půlicí rýhou na obou stranách. Tablety lze dělit na dvě stejné poloviny. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1. Terapeutické indikace K symptomatické léčbě chronických organických mozkových poruch v rámci komplexní léčby u syndromu demence, jsou-li hlavními příznaky poruchy paměti, poruchy koncentrace a myšlení, předčasná únavnost, nedostatek elánu a motivace, afektivní poruchy. K hlavní indikační skupině patří pacienti s demencí u Alzheimerovy nemoci (primárně/atroficko- degenerativní demence), s vaskulární demencí a jejich smíšené formy. K podpůrné léčbě následků mozkové ischemie (ischemického infarktu mozku); k podpůrné léčbě postkomočních syndromů s průvodními příznaky, jakými jsou závratě a bolesti hlavy (stavy po otřesu mozku); k léčbě kortikální myoklonie; k podpůrné léčbě dětí s vrozenou poruchou čtení (dyslexie), kterou nelze vysvětlit nedostatkem intelektu, omezeným nadáním, nedostatkem školního vzdělání nebo nevyhovujícími rodinnými a sociálními podmínkami. Strana 1 (celkem 10)
4.2. Dávkování a způsob podání Dávkování. Dávkování závisí na klinické manifestaci a závažnosti onemocnění a na odpovědi pacienta na léčbu. Při léčbě syndromů demence se u dospělých doporučuje následující dávkování: 3x denně 1 potahovaná tableta přípravku Piracetam AL 800 nebo 2x denně 1 potahovaná tableta přípravku Piracetam AL 1200 (což odpovídá 2,4 g piracetamu/den). Lékař může dávku zvýšit na 3x denně 2 potahované tablety přípravku Piracetam AL 800 nebo 2x denně 2 potahované tablety přípravku Piracetam AL 1200 (což odpovídá 4,8 g piracetamu/den). Při léčbě následků mozkové ischemie je doporučováno pro dospělé následující dávkování: Po počátečním podávání piracetamu ve vysokých dávkách v infuzi nebo i.v. injekci se obvykle po dvou týdnech přechází a používá 3x denně 1 potahovaná tableta přípravku Piracetam AL 800 nebo 2x denně 1 potahovaná tableta přípravku Piracetam AL 1200 (což odpovídá 2,4 g piracetamu). Dávku lze zvýšit na 3x denně 2 potahované tablety přípravku Piracetam AL 800 nebo 2x denně 2 potahované tablety přípravku Piracetam AL 1200 (což odpovídá 4,8 g piracetamu). Pro léčbu postkomočního syndromu u dospělých je doporučováno následující dávkování: 3x denně 1 potahovaná tableta přípravku Piracetam AL 800 nebo 2x denně 1 potahovaná tableta přípravku Piracetam AL 1200 (odpovídá 2,4 g piracetamu). Dávku lze zvýšit na 3x denně 2 potahované tablety přípravku Piracetam AL 800 nebo 2x denně 2 potahované tablety přípravku Piracetam AL 1200 (což odpovídá 4,8 g piracetamu). Při léčbě postanoxického myoklonálního syndromu se řídí dávkování těmito pokyny: Po počáteční vysoké dávce piracetamu v infuzi nebo i.v. injekci přechází v průběhu delšího časového rozmezí (7-14 dní) dávka přípravku Piracetam AL 800 nebo Piracetam AL 1200 postupně na redukované dávkování (2,4-4,8 g), které však musí být individuální. Po třech měsících je nutná kontrola, zda je ještě nadále indikována další léčba. Pro podpůrnou léčbu poruch čtení (dyslexie) u dětí a mladistvých je doporučováno následující dávkování: 2x denně 2 potahované tablety přípravku Piracetam AL 800 (což odpovídá 3,2 g piracetamu) nebo se podává 1 potahovaná tableta přípravku Piracetam AL 1200 2x denně a ½ potahované tablety 1x denně (což odpovídá 3,0 g piracetamu). Odpověď na podávání piracetamu nelze předpovědět, protože je u nemocných individuálně odlišná. Starší pacienti: Strana 2 (celkem 10)
U starších pacientů s poruchou renálních funkcí se doporučuje dávku upravit (viz Pacienti s poruchou funkce ledvin ). Při dlouhodobém podávání starším pacientům je třeba pravidelně kontrolovat clearance kreatininu, aby bylo možno v případě potřeby dávkování upravit. Pacienti s poruchou funkce jater Piracetam se v játrech nemetabolizuje. U pacientů, kteří trpí pouze jaterní insuficiencí, není třeba dávkování upravovat. Pacienti s poruchou funkce ledvin Protože se piracetam vylučuje výhradně ledvinami, mohou být jeho plazmatické hladiny u pacientů s renální insuficiencí zvýšeny. Denní dávka musí být individuálně upravena dle renálních funkcí. Výše dávky se stanovuje podle níže uvedené tabulky. K výpočtu dávky je třeba u pacienta nejprve stanovit clearance kreatininu (Clcr) v ml/min. Clcr v ml/min se vypočítá z naměřené hodnoty sérového kreatininu (mg/dl) podle následujícího vzorce: Clcr (ml/min) = [ 140- věk (roky)] x hmotnost (kg) 72 x kretinin v séru (mg/dl) (x 0,85 pro výpočet u žen) Skupina Clearance kreatininu (ml/min) Dávkování a četnost dávek Normální > 80 Obvyklá denní dávka, rozdělená do 2-3 dílčích dávek Mírná renální insuficience Středně těžká renální insuficience Těžká renální insuficience Renální onemocnění v terminálním stádiu 50-79 2/3 obvyklé denní dávky, rozdělená do 2-3 dílčích dávek 30-49 1/3 obvyklé denní dávky, rozdělená do 2 dílčích dávek < 30 1/6 obvyklé denní dávky, užitá najednou -- kontraindikováno Způsob podání Potahované tablety se užívají pokud možno při jídle nebo bezprostředně po něm a zapíjí se sklenicí tekutiny (např. vody). Délka léčby: Při podpůrné léčbě u syndromu demence je po 3 měsících podávání nutno znovu posoudit, zda je další podávání přípravku i nadále indikováno. Strana 3 (celkem 10)
Při podávání přípravku při podpůrné léčbě následků mozkové ischemie se délka léčení řídí klinickým obrazem a po 3 měsících podávání je opět doporučováno posoudit, zda je vhodné v léčbě přípravkem pokračovat. Podpůrná léčba postkomočního syndromu má trvat nejméně tři měsíce. U podpůrné léčby poruch čtení se doporučuje tento léčivý přípravek podávat po dobu tří měsíců. 4.3. Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku uvedenou v bodě 6.1. Pacienti s krvácením do mozku (např. hemoragickou mozkovou příhodou). Pacienti s těžkou renální insuficiencí v terminálním stadiu. Pacienti s Huntingtonovou chorobou. 4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití Pacienti s psychomotorickým neklidem smějí přípravek Piracetam AL užívat jen při dodržování všech nezbytných opatření. Účinky na agregaci trombocytů Vzhledem k tomu, že piracetam ovlivňuje agregaci krevních destiček, musí být podáván s opatrností pacientům s těžkým krvácením, pacientům, u kterých je riziko vzniku krvácení např. z důvodu vředové choroby gastrointestinální, u pacientů, kteří mají podstoupit rozsáhlejší operaci včetně zubních zákroků, u pacientů s poruchami homeostázy, u pacientů s hemoragickou cévní mozkovou příhodou v anamnéze a u pacientů, kteří užívají antikoagulancia nebo antiagregancia, včetně nízkých dávek kyseliny acetylsalicylové Renální insuficience Piracetam se vylučuje ledvinami, a proto je třeba v případě renální insuficience postupovat s opatrností (viz bod 4.2). Starší pacienti Při dlouhodobém podávání starším pacientům je třeba pravidelně kontrolovat clearance kreatininu, aby bylo možno v případě potřeby dávkování upravit (viz bod 4.2) Ukončení léčby Přípravek se nemá vysazovat rychle, neboť u některých pacientů s myoklonií může náhlé vysazení vyvolat myoklonické nebo generalizované záchvaty. U pacientů, kteří užívají antikonvulziva, je třeba tuto terapii zachovat i v případě, že podávání piracetamu vedlo k subjektivnímu zlepšení obtíží.. Strana 4 (celkem 10)
4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Interakce ovlivňující farmakokinetiku Pravděpodobnost, že by mohly lékové interakce ovlivnit farmakokinetiku piracetamu, je nízká, neboť přibližně 90% dávky piracetamu je vyloučeno močí v nezměněné formě. In vitro nemá piracetam v koncentracích 142, 426 a 1422 µg/ml inhibiční účinky na izoenzymy CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 a 4A9/11 lidského jaterního cytochromu P450. Při koncentracích piracetamu 1422 µg/ml byly pozorovány malé inhibiční účinky na CYP 2A6 (21%) a 3A4/5 (11%). Nicméně hodnoty inhibiční konstanty K i pro inhibici těchto dvou izoenzymů CYP pravděpodobně značně převyšují koncentraci 1422 µg/ml. Proto se metabolické interakce piracetamu s jinými léčivy pokládají za málo pravděpodobné. Hormony štítné žlázy Při souběžném podávání hormonů štítné žlázy (T3+T4) byly hlášeny případy zmatenosti, iritabilita a poruchy spánku. Acenokumarol V publikované jednostranně zaslepené studii s pacienty s těžkou rekurentní žilní trombózou nevedlo podávání piracetamu v dávce 9,6 g/den k nutnosti modifikovat dávku acenokumarolu potřebnou k dosažení INR 2,5 až 3,5, ale ve srovnání s účinky při podávání samotného acenokumarolu vedlo přidání piracetamu v dávce 9,6 g/den k významnému snížení agregace trombocytů, uvolňování β-tromboglobulinu, snížení hladin fibrinogenu a von Willebrandových faktorů (VIII : C; VIII : vw : Ag; VIII : vw : RCo) a ke snížení viskozity celé krve i plazmy. Antiepileptika Podávání piracetamu v dávkách 20 g /den po dobu vice než 4 týdnů pacientům s epilepsií, kteří dostávali stabilní dávky antiepileptik, nevedlo ke změně maximálních ani minimálních sérových hladin antiepileptik (karbamazepin, fenytoin, fenobarbiton, valproát). Stimulancia CNS /neuroleptika Účinky léčiv, která mají stimulační účinek na CNS, a neuroleptik mohou být zvýšené. Alkohol Souběžné podávání s alkoholem nevedlo ke zvýšení sérových hladin piracetamu ani alkoholu. 4.6. Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství Není dostatek zkušeností s použitím piracetamu u těhotných žen. Piracetam prochází placentární bariérou. V plazmě plodu bylo detekováno asi 70%-90% hodnot koncentrací v mateřské plazmě. Studie reprodukční toxicity na zvířatech neprokázaly ani teratogenní ani jiné embryotoxické vlastnosti piracetamu. Strana 5 (celkem 10)
V těhotenství by měl být Piracetam AL podáván pouze v jednoznačně nutných případech, kdy přínos léčby převyšuje rizika a klinický stav těhotné matky podávání piracetamu vyžaduje. Kojení Piracetam se vylučuje do mateřského mléka. Piracetam by proto neměl být kojícím ženám podáván, nebo pokud je podávání piracetamu nutné, má být kojení ukončeno. Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit podávání přípravku Piracetam AL 4.7. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Vzhledem k pozorovaným nežádoucím účinkům piracetamu nelze vyloučit možnost zhoršení schopnosti reagovat. Tuto možnost je třeba mít na paměti, pokud pacient řídí motorové vozidlo nebo obsluhuje stroje. 4.8. Nežádoucí účinky V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky uvedeny dle snižující se závažnosti. Pro vyjádření četnosti výskytu dále uvedených nežádoucích účinků je použito toto označení: Velmi časté: ( 1/10) Časté: ( 1/100; < 1/10) Méně časté: ( 1/1000; < 1/100) Vzácné: ( 1/10000; < 1/1000) Velmi vzácné: (< 10 000); včetně jednotlivých případů Není známo: (četnost nelze z dostupných údajů určit) Údaje získané po uvedení přípravku na trh nejsou dostatečné ke stanovení jejich incidence v populaci, která má být léčena. V závislosti na individuální senzitivitě a podané dávce se mohou objevit následující nežádoucí účinky: Třídy orgánových systémů Poruchy krve a lymfatického systému Časté Méně časté Vzácné Velmi vzácné Není známo hemoragická onemocnění Poruchy imunitního systému Psychiatrické poruchy nervozita, agresivita, poruchy spánku deprese alergické reakce, např. anafylaktická reakce, hypersenzitivita zvýšená psychomotorická aktivita, úzkost, stavy zmatenosti, Strana 6 (celkem 10)
Poruchy nervového systému Poruchy ucha a labyrintu Cévní poruchy Gastrointestinální poruchy hyperkineze somnolence snížení nebo zvýšení tlaku krve halucinace ataxie, poruchy rovnováhy, bolest hlavy, zhoršení epilepsie, insomnie vertigo bolest břicha, průjem, nauzea, zvracení Poruchy kůže a podkožní tkáně Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Vyšetření zvýšení hmotnosti astenie, zvýšení libida a sexuální dráždivosti zarudnutí kůže a pocity horka ataky zvýšené perspirace angioneurotický edém, dermatitida, pruritus, kopřivka U dospělých byly výše uvedené nežádoucí účinky hlášeny při podávání dávky cca 5 g piracetamu/ den. U dětí se srovnatelné nežádoucí účinky vyskytly při denní dávce 3 g piracetamu. 4.9. Předávkování Příznaky intoxikace V souvislosti s předávkováním nebyly hlášeny žádné další nežádoucí účinky než ty, které jsou uvedeny v bodě 4.8. Největším předávkováním, které bylo hlášeno, bylo perorální užití dávky 75g. Krvavý průjem s bolestí břicha byl pravděpodobně způsoben vysokou dávkou sorbitolu, obsaženým v užité lékové formě přípravku. Léčba intoxikace Při akutním předávkování lze žaludeční obsah vyprázdnit výplachem žaludku nebo navozením zvracení. Pro léčbu předávkování piracetamem není k dispozici žádné specifické antidotum. Strana 7 (celkem 10)
Léčba předávkování má být symptomatická a lze použít hemodialýzu. Dále se doporučují použít všeobecná léčebná opatření. Dialýzou lze odstranit 50-60% dávky piracetamu. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1. Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Jiná psychostimulancia a nootropika. ATC kód: N06BX03 Ve studiích na zvířatech vedlo podávání piracetamu ke zlepšení metabolizmu mozku stimulací oxidativní glykolýzy pentózafosfátovou metabolickou dráhou, zvýšením rychlosti přeměny ATP, zvýšením koncentrace camp v neuronech, stimulací adenylátkinázy, stimulací fosfolipidového metabolismu se zvýšením inkorporace 32 P do fosfatidylcholinu a fosfatidylinositolu, stimulací biosyntézy proteinů a syntézy nebo zvýšené přeměny cytochromu b5 během hypoxie. U starších zvířat vede podávání piracetamu ke zvýšení hustoty muskarinových receptorů a zvýšení obratu dopaminu. Tyto změny vedou ke zlepšení převodu impulzů a jejich předávání do různých oblastí mozku se zlepšením výkonnosti na EEG. EEG vyšetření prokázala zesílení alfa vlny se současným oslabením theta a delta vln. U pacientů s demencí zlepšuje piracetam schopnost učení a paměť. Piracetam také zlepšuje hemostatické a hemoreologické vlastnosti tím, že zvyšuje deformabilitu erytrocytů a snižuje jejich agregaci, snižuje viskozitu plazmy, snižuje vaskulární rezistenci a inhibuje agregaci trombocytů. 5.2. Farmakokinetické vlastnosti Absorpce Piracetam se po perorálním podání jednorázové dávky 800 mg rychle vstřebává a jeho relativní biologická dostupnost dosahuje 100%, jak vyplynulo ze srovnání s plochami pod křivkou (AUC) po intravenózním podání (800 mg jednorázově). Maximální plazmatická koncentrace C max je 15 až 19 µg/ml a je dosažená po 30 minutách (t max ). Plasmatický poločas je nezávislý na způsobu aplikace a činí 5,2 h (rozpětí 4,4 až 7,1 h), resp. 7,7 h v cerebrospinálním likvoru. Distribuce v organismu, biotransformace a eliminace z organismu Vazba na bílkoviny, zjištěná při in vitro studiích, byla v přibližně 15%. Distribuční objem je cca 0,6 l/kg. Celková plazmatická clearance je cca 120 ml/min. Metabolity piracetamu nebyly dosud prokázány. Při renální insuficienci je vylučování zpomaleno. Aby se předešlo kumulativnímu efektu je nutná redukce dávek podle hodnoty zbytkového dusíku a/nebo hodnot plasmatického kreatininu. 50-60% z dávky piracetamu je možné odstranit dialýzou. Strana 8 (celkem 10)
Piracetam prochází placentární bariérou a je prokazatelný v plazmě plodu i v plodové tekutině (43 pacientek, 2,4 resp. 6 g piracetamu 2 až 3 h před porodem). Koncentrace v plazmě plodu byla o 10-30% nižší než v plazmě matky. Nezávisle na výši dávek byl však plasmatický poločas u novorozenců 200 min a byl dvojnásobkem poločasu eliminace u matky (98 až 112 min). Piracetam se vylučuje do mateřského mléka. 5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Preklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu a reprodukční a vývojové toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1. Seznam pomocných látek Povidon, sodná sůl kroskarmelosy, magnesium-stearát, koloidní bezvodý oxid křemičitý, makrogol 6000, disperze methakrylátového kopolymeru E 30%, hypromelosa, dimetikonová emulze SE 4, oxid titaničitý (E171), žlutý oxid železitý (E172), 6.2. Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3. Doba použitelnosti 5 let 6.4. Uchovávání Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. 6.5. Druh obalu a obsah balení PVC/AL blistr, krabička PIRACETAM AL 800 Velikost balení: 30, 50, 60, 100 a 120 potahovaných tablet PIRACETAM AL 1200 Velikost balení: 30,60 a 120 potahovaných tablet Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku Žádné zvláštní požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Aliud Pharma GmbH Gottlieb-Daimler-Strasse 19 89150 Laichingen, Německo Strana 9 (celkem 10)
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) Piracetam AL 800: 06/678/92-C Piracetam AL 1200: 06/049/02-C 9. DATUM REGISTRACE/DATUM PRODLOUŽENÍ REGISTRACE Piracetam AL 800: 23. 9. 1992 / 31. 10. 2007 Piracetam AL 1200: 20. 02. 2002 / 31. 10. 2007 10. DATUM REVIZE TEXTU 25.7.2012 Strana 10 (celkem 10)