Kapitoly. z kardiologie pro praktické lékaře. z obsahu. Co by měl praktický lékař vědět o trimetazidinu? Sekundární hypertenze

Kapitoly Ročník 4 Číslo 3/2012 z kardiologie pro praktické lékaře P o d p o ř e n o e d u k a č n í m g r a n t e m s p o l e č n o s t i T e v a z obsahu Co by měl praktický lékař vědět o trimetazidinu? Sekundární hypertenze Přehled nových antitrombotik Projekt FIAKR: analýza výsledků po jednom roce Jaký alkohol je pro naše zdraví nejlepší

Trimetazidin Teva retard 35 mg Efektivní dlouhodobá léčba anginy pectoris bez doplatku } Signifikantně snižuje anginózní bolesti se souvisejícím snížením dávky užívaných nitrátů 1) } Předchází dysfunkci skupin buněk myokardu během ischémie 1) } Zvyšuje koronární rezervu (od 15 dnů užívání signifikantně prodlužuje čas do objevení se ischémie způsobené cvičením) 1) } Nesnižuje aktivitu srdečního svalu nebo pokles arteriálního tlaku 1) S lehkým srdcem zvládnete víc Zkrácená informace o přípravku TRIMETAZIDIN TEVA RETARD 35 mg tablety s prodlouženým uvolňováním Účinná látka: trimetazidini dihydrochloridum Indikace: dlouh odobá léčba ischemické choroby srdeční - prevence záchvatů anginy pectoris v kombinaci s jinými přípravky. Kontraindikace: hypersenzitivi ta na trimetazidin nebo pomocné látky přípravku. Trimetazidin nesmí užívat pacienti s vážným onemocněním ledvin (s clearance kreatininu nižší než 15 ml/min) nebo vážnou jaterní insuficiencí. Zvláštní upozornění: u pacientů se střední renální insu ficiencí (clearance kreatininu nad 15 ml/min) je třeba odpovídajícím způsobem snížit dávku. Interakce: dosud nebyly pozorovány žádné interakce s jinými léky nebo potravina mi. Těhotenství a kojení: trimetazidin by neměl být užíván během těhotenství, pokud to ne ní nezbytně nutné. Během období kojení by neměl být trimetazidin užíván. Nežádoucí účinky: často se může objevit bolest hlavy. Jiné nežádoucí účinky byly zaznamenány vzácně (nausea, vomi tus, gastralgie) nebo velmi vzácně (parkinsonismus). Dávkování a způsob podání: obvyklá dávka je 35 mg 2-krát denně, 1 tableta ráno a 1 tableta večer v průběhu jídla, zapije se sklenicí vody. Trimetazidin se nedoporučuje podávat dětem a mladistvým do 18 let věku. Podmínky pro uchovávání: při teplotě do 30 C. Velikost balení: 20, 60 nebo 120 tablet s prodlouženým uvolňováním. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. Držitel rozhodnutí o registraci: Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o., Praha, Česká republika Registrační číslo: 83/908/10-C Datum registrace/ poslední revize textu: 18. 11. 2010/ 7. 9. 2011 Před předepsáním léku se seznamte se Souhrnem údajů o přípravku. Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis. Hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Reference: 1) SPC Trimetazidin Teva retard 35 mg, 9/2011 Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o., Sokolovská 651/136A, 180 00 Praha 8 Tel. +420 251 007 101, www.teva.cz

Kapitoly z kardiologie pro praktické lékaře Kap Kardiol 2012; 4 (3): 81 120 Redakční rada Předseda Prof. MUDr. Jaromír Hradec, CSc., 3. interní klinika 1. LF UK a VFN, Praha Členové Prof. MUDr. Renata Cífková, CSc., Centrum kardiovaskulární prevence 1. LF UK a TN, Praha, II. interní klinika kardiologie a angiologie 1. LF UK a VFN, Praha Prof. MUDr. Richard Češka, CSc., vedoucí Centra preventivní kardiologie, 3. interní klinika 1. LF UK a VFN, Praha MUDr. Otto Herber, praktický lékař, Kralupy nad Vltavou, Ústav všeobecného lékařství 1. LF UK Prof. MUDr. Milan Šamánek, DrSc., vedoucí vědecký pracovník Kardiocentrum, FN v Motole, Praha Vydavatel: Obsah Co by měl praktický lékař vědět o trimetazidinu?... 82 J. Hradec Sekundární hypertenze: stručný přehled a nejčastější formy... 89 J. Widimský jr. Přehled nových antitrombotik... 94 J. Kvasnička Projekt FIAKR Analýza výsledků z okresu Mladá Boleslav po jednom roce... 101 R. Cífková, J. Hradec, J. Švihovec, S. Býma, V. Lánská Jaký alkohol je pro naše zdraví nejlepší...105 M. Šamánek, Z. Urbanová Zobrazovací Metody Využití magnetické rezonance v kardiologii... 110 M. Mašek, M. Vaněčková, A. Burgetová, P. Kuchynka, T. Paleček Na Moráni 5, 128 00 Praha 2 IČ: 26158299 Tel.: 224 916 916; fax: 224 922 436 e mail: mt@tribune www.tribune.cz Periodicita: vychází 4 ročně Šéfredaktorka: Bc. Jitka Štěrbová sterbova@tribune.cz Redakce: Mgr. Dagmar Lipovská Grafická úprava a zlom: Zdeněk Staňka, Radka Pojkarová, David Weil 2012 MEDICAL TRIBUNE CZ, s. r. o. Žádná část tohoto časopisu nesmí být kopí ro vána ani rozmnožována za účelem dalšího rozšiřo vání v jaké koli formě či jakýmkoli způ so bem bez písemného souhlasu vlastníka autorských práv. Vydavatel nenese odpovědnost za údaje a ná zory autorů jednotlivých článků nebo inzerce. Současně si vyhrazuje právo na drobné stylistické úpravy uveřej ňo vaných příspěvků. Registrováno pod číslem MK ČR E 18770 ISSN 1803 7542 Podpořeno edukačním grantem společnosti www.teva.cz Vydáno v Praze dne 26. 9. 2012 Kasuistiky Restriktivní kardiomyopatie na podkladě AL amyloidózy...112 T. Paleček, J. Horák, P. Kuchynka, M. Mašek AV reentry tachykardie v těhotenství... 114 J. Housová, P. Štěpánek, E. Edmunds Z Historie Kardiologie Srdce na baterky K 50. výročí implantace prvního pacemakeru u nás...117 F. Houdek TOP MEDICAL STORIES 2011...120 M. Šamánek Z literatury: Biodegradační stenty jsou bezpečné i pro koronární tepny /88/ Diagnóza karcinomu výrazně zvyšuje počet sebevražd a kardiovaskulárních úmrtí /93/ Pijáci velkého množství kávy mají nižší mortalitu /116/ Na obálce tohoto čísla Těžká asymetrická hypertrofie septa komor se dvěma ložisky neischemické fibrózy ve středním segmentu anterosepta a dále v oblasti hinge point inferosepta K uveřejnění poskytl MUDr. Martin Mašek, Ph.D., z Radiodiagnostické kliniky 1. LF UK a VFN v Praze

Co by měl praktický lékař vědět o trimetazidinu? Jaromír Hradec III. interní klinika 1. LF UK a VFN, Praha Souhrn Trimetazidin (TMZ) je prvním klinicky používaným představitelem relativně nové skupiny antianginózních léčiv tzv. metabolických modulátorů. Selektivně blokuje jeden z klíčových enzymů β oxidace mastných kyselin 3 ketoacyl CoA thiolázu (3 CAT). Přesunem získávání energie z β oxidace mastných kyselin k aerobní glykolýze vede k účinnějšímu využívání zbytkového kyslíku v ischemickém myokardu a udržení tvorby makroergních fosfátů. Výhodou TMZ je, že na rozdíl od klasických anti anginózních léčiv vůbec neovlivňuje hemodynamické parametry. Trimetazidin má výrazné antianginózní a antiischemické účinky, které jsou srovnatelné s klasickými antianginózními léčivy (beta blokátory, blokátory kalciových kanálů a dlouhodobě působícími nitráty). V kombinaci s klasickými, hemodynamicky působícími antianginózními léky je jeho účinek aditivní. Klinicky se TMZ používá především v kardiologii k dlouhodobé profylaktické léčbě anginy pectoris, ať již v monoterapii, nebo v kombinaci s klasickými hemodynamicky působícími antianginózními léky. V letošním roce přehodnotila Evropská léková agentura poměr účinnosti a bezpečnosti TMZ a doporučila, aby se používal až jako antianginózní lék druhé volby, buď v kombinaci, nebo při intoleranci klasických antianginózních léčiv. Toto doporučení EMA nemění stávající klinickou praxi v ČR, protože je v souladu s již platným indikačním omezením SÚKL i doporučeným postupem České kardiologické společnosti. V méně významných nekardiologických indikacích, např. v otorinolaryngologii při adjuvantní léčbě tinnitu a vertiga nebo v oftalmologii při léčbě poruch zraku vaskulární etiologie, by se TMZ neměl používat vůbec. V těchto nekardiologických indikacích ale TMZ nebyl a není v ČR registrován. (Kap Kardiol 2012; 4: 82 88) Klíčová slova angina pectoris antianginózní léčba inhibitory 3 CAT trimetazidin Úvod Trimetazidin (TMZ) se řadí mezi látky, které se někdy také nazývají metabolické modulátory. Trimetazidin má cytoprotektivní účinek na buňky různých tkání a orgánů vůči důsledkům hypoxie a ischémie. Zabraňuje poklesu intracelulární koncentrace ATP, a tak zajišťuje správnou funkci iontových pump, transmembránového sodíko draslíkového proudu a pomáhá zachovávat buněčnou homeostázu. Tyto účinky jsou zřetelné zejména v myokardu. Trimetazidin nemá žádné přímé hemodynamické ani vazoaktivní účinky. Podstatou cytoprotektivního účinku TMZ je selektivní inhibice 3 ketoacyl CoA thiolázy (3 CAT) klíčového enzymu β oxidace mastných kyselin. Výsledkem toho je na jedné straně parciální inhibice oxidace mastných kyselin a na druhé straně stimulace oxidace glukózy (obr. 1). Při ischémii myokardu je omezen přísun kyslíku a v kardiomyocytech klesá oxidační fosforylace se snížením tvorby vysoce energetických fosfátů (ATP a kreatinfosfátu) a současným hromaděním protonů a vznikem intracelulární acidózy. Je inhibována aerobní glykolýza a hlavním energetickým substrátem se stávají mastné kyseliny. Beta oxidace mastných kyselin je však pro ischemický myokard energeticky nevýhodná, protože spotřebovává na výrobu jedné molekuly ATP více kyslíku než aerobní oxidace glukózy. Trimetazidin β oxidaci mastných kyselin částečně inhibuje a stimuluje oxidaci glukózy. To má za následek účinnější využití kyslíku při tvorbě makroergních fosfátů, ale také snížení intracelulární acidózy, ochranu buňky před přetížením vápníkovými ionty a poškozením volnými kyslíkovými radikály. Zvýšení celkové utilizace 82 Kapitoly z kardiologie pro praktické lékaře 2012;4(3)

Glukóza Glykolýza Metabolický cytoprotektivní účinek Oxidace sacharidů Mitochondrie Kontrakční vlastnosti glukózy v myokardu TMZ bylo experimentálně potvrzeno studiemi myokardiálního metabolismu používajícími 18 FDG pozitronovou emisní tomografii (PET). Bylo rovněž prokázáno, že TMZ má protektivní účinek na buněčnou membránu zvýšenou utilizací mastných kyselin pro tvorbu fosfolipidů, což má za následek jejich sníženou dostupnost pro tvorbu energie. Trimetazidin tak zvyšuje odolnost buněk k poškození vyvolanému ischémií a reperfuzí. 1 Trimetazidin díky svému specifickému metabolickému mechanismu účinku vykazuje zřetelný antianginózní a antiischemický účinek. Optimalizace metabolismu myokardu změnou preferencí energetických substrátů z mastných kyselin na glukózu, k níž po TMZ dochází, se stala novým a účinným přístupem v léčbě stabilní anginy pectoris. Účinky trimetazidinu Kardiovaskulární systém Trimetazidin Acetyl CoA ATP Volné mastné kyseliny β oxidace Ochrana buněčné membrány Cytosol Obr. 1 Mechanismus metabolického účinku trimetazidinu na kardiomyocyty při ischémii. Trimetazidin inhibuje β oxidaci volných mastných kyselin a stimuluje glykolýzu, čímž se při stejné nabídce kyslíku vytvoří více molekul makroergních fosfátů (ATP) Ischémie myokardu a následná reperfuze vedou k poškození myokardiálních buněk, jehož stupeň je přímo úměrný tíži a trvání ischémie. Snížením přísunu kyslíku do buněk dochází k poklesu oxidačního metabolismu, což má za následek sníženou produkci makroergních fosfátů (ATP a kreatinfosfátu) a hromadění protonů. Po reperfuzi dochází v ischemické oblasti k intracelulární akumulaci vápníkových iontů, úniku draslíku z buněk, infiltraci myokardu neutrofily a trombocyty, následnému uvolnění cytokinů, proteolytických enzymů a tvorbě volných kyslíkových radikálů. Antiischemické a protektivní účinky TMZ byly demonstrovány na různých experimentálních modelech in vitro i in vivo. Zdá se, že TMZ zvyšuje obrat fosfolipidů v buněčné membráně a při hypoxii buněčnou membránu stabilizuje. Trimetazidin při studiích na zvířatech neovlivňuje v širokém rozmezí dávek žádné elektrofyziologické ani hemodynamické parametry. To potvrdily i četné klinické studie u lidí. Jedním z klíčových mechanismů, jímž TMZ vede ke kardioprotekci, je pravděpodobně omezení akumulace vodíkových kationtů H +, odpovědných za rozvoj intracelulární acidózy při ischémii. Zároveň TMZ při acidóze snižuje intracelulární akumulaci iontů Na + a Ca 2+, aniž ovlivňuje funkci iontových kanálů v buněčné membráně. Mitigace acidózy a intracelulárních iontových změn je tím větší, čím těžší je ischémie. Trimetazidinem navozená ochrana před buněčnou acidózou a iontovými změnami při ischémii/reperfuzi je na zvířecích modelech izolovaného perfundovaného srdce doprovázena významně rychlejším zotavením komorové funkce. Na různých zvířecích modelech ischémie a reperfuze izolovaného perfundovaného srdce zlepšují již nízké koncentrace TMZ obnovení intracelulárních zásob ATP při reperfuzi. Je to doprovázeno rychlejší a lepší obnovou funkce levé komory. Sluchový systém Ischémie navozená cévními poruchami, jako je hypertenze, hypotenze a otok, je hlavní příčinou kochleovestibulární dysfunkce periferního původu. Bylo prokázáno, že TMZ snižuje intenzitu, trvání a frekvenci vertiga a zřetelně zlepšuje kochleovestibulární dysfunkci spojenou s Ménièrovou chorobou. O vlastním mechanismu účinku TMZ je však známo málo. Léčba TMZ (2,5 mg/kg per os) může částečně chránit sluchový orgán před ischémií a jejími důsledky, především deplecí ATP. Protektivní účinek TMZ proti ischémií navozené kochleovestibulární dysfunkci je pravděpodobně výsledkem kombinace mitigování tvorby volných kyslíkových radikálů a stabilizujícího účinku na buněčnou membránu nebo modulování transmembránových iontových proudů. Zrakový systém Trimetazidin má také některé příznivé účinky při zrakové dysfunkci. Retina, bohatá na nenasycené mastné kyseliny, je velmi citlivá na poškození volnými kyslíkovými radikály. Trimetazidin, který působí protektivně proti účinkům volných kyslíkových radikálů, by tak mohl chránit před poškozením retiny. Zatím se to však nepodařilo prokázat. Trimetazidin také urychluje normalizaci nitroočního tlaku na zvířecích modelech glaukomu. Předpokládá se, že by mohl usnadňovat odtok nitrooční tekutiny. Protože však TMZ nemá žádné hemodynamické účinky, jsou k objasnění mechanismu tohoto účinku nutné další studie. Stručné farmakokinetické údaje Trimetazidin se vyrábí a distribuuje ve dvou farmakokinetických formách buď jako 20mg tablety s okamžitým uvolňováním (IR immediate release), nebo jako 35mg tablety s prodlouženým uvolňováním (MR modified J. Hradec Co by měl praktický lékař vědět o trimetazidinu? 83

release). V klinické praxi se dnes používají takřka výhradně přípravky retardované. Lék se po perorální aplikaci rychle vstřebává z trávicího traktu a maximální plazmatické koncentrace (c max ) dosahuje za 1 2 hodiny. Současný příjem potravy vstřebávání léku neovlivňuje. Biologická dostupnost perorálně podaného TMZ je vysoká (89 97 %). Vazba na plazmatické bílkoviny je relativně nízká (16 %). Riziko interference s jinými podávanými léky, které mají vysokou vazbu na plazmatické bílkoviny, je proto omezené. Trimetazidin je v organismu jen minimálně metabolizován. Většina podané látky (87 %) je vylučována močí v nezměněné podobě, zbytek se vylučuje stolicí. Biologický poločas eliminace (6 h) vyžaduje podávat TMZ IR třikrát denně. Biologický poločas TMZ MR je delší a bioekvivalentní dávkování je dvakrát denně. Při renálním selhání (GF 35 90 ml/min) dochází ke snížení renální clearance TMZ zhruba na polovinu, s odpovídajícím vzestupem c max a prodloužením biologického eliminačního poločasu ze šesti na 13 hodin. Proto je třeba při renálním selhání redukovat podávanou dávku TMZ přibližně na polovinu. Vzhledem k tomu, že TMZ se vylučuje převážně ledvinami, ovlivňuje jaterní selhání hodnoty c max stejně jako vylučování léku jen minimálně, a není proto třeba redukovat podávanou dávku. Věk ovlivňuje farmakokinetické vlastnosti TMZ jen minimálně, a proto není potřeba u starších nemocných dávku léku redukovat. U TMZ nejsou známy žádné lékové interakce ani interakce s jídlem. Trimetazidin se může kombinovat s heparinem, nízkomolekulárními hepariny, perorálními antikoagulancii, hypolipidemiky, kyselinou acetylsalicylovou, beta blokátory, blokátory kalciových kanálů, digitalisem i jinými léky. 1 Klinické zkušenosti Trimetazidin byl poprvé zaregistrován ve Francii v roce 1978 a uveden na trh v roce 1980. Byla s ním provedena řada klinických studií, jichž se zúčastnilo přibližně 20 000 nemocných (u 10 000 z nich byl TMZ podáván intravenózně). Trimetazidin MR tbl. 35 mg byl registrován až v roce 2000. Hlavní léčebné indikace TMZ jsou v kardiologii. Jako adjuvantní symptomatická léčba se používá také v otorinolaryngologii a oftalmologii. V České republice je TMZ registrován pouze v kardiologické indikaci. Léčba stabilní anginy pectoris a prevence ischémie myokardu Jednou z cenných vlastností TMZ je to, že neovlivňuje hemo dynamické parametry. To bylo opakovaně potvrzeno dvojitě zaslepenými randomizovanými akutními hemodynamickými studiemi po intravenózním podání TMZ u nemocných s ischemickou chorobou srdeční, kteří byli katetrizováni. Trimetazidin neovlivnil srdeční frekvenci, krevní tlak, tlak v zaklínění plicnice, plnicí tlak levé komory, srdeční index, systémovou cévní rezistenci ani plicní cévní rezistenci. Také v mnoha klinických studiích s chronickou perorální léčbou TMZ nebylo pozorováno ovlivnění žádného z hemodynamických ukazatelů. Trimetazidin má akutní antiischemické účinky prokazatelné při zátěžovém EKG testu již po jednotlivé perorální dávce. Chronické antianginózní a antiischemické účinky TMZ byly testovány ergometrickými studiemi dvojitě zaslepeně v monoterapii proti placebu i proti referenčním lékům nifedipinu a propranololu. Výsledky dosud provedených kontrolovaných klinických studií prokázaly, že TMZ má srovnatelnou účinnost s klasickými, hemodynamicky působícími antianginózními léky. Obě placebem kontrolované studie potvrdily u nemocných se stabilní anginou pectoris příznivý účinek TMZ na toleranci zátěže beze změn hemodynamických ukazatelů po 15 a 30 dnech léčby. Při porovnání TMZ v dávce 3 20 mg s nifedipinem 40 mg denně ve třech dávkách (20 10 10) ve dvojitě zaslepené studii s uspořádáním cross over u 39 mužů s námahovou anginou pectoris vykazovaly obě látky významný a srovnatelný antianginózní a antiischemický účinek hodnocený ergometricky. Dvojprodukt (součin srdeční frekvence a systolického krevního tlaku) při stejné zátěži významně klesl po nifedipinu a zůstal nezměněn po TMZ. To naznačuje odlišné mechanismy antiischemického účinku obou látek. Trimetazidin byl lépe tolerován než nifedipin. Porovnání TMZ v dávce 20 mg třikrát denně s propranololem 40 mg třikrát denně bylo provedeno ve tři měsíce trvající dvojitě zaslepené paralelní multicentrické studii TEMS (Trimetazidine European Multicenter Study) u 149 nemocných se stabilní námahovou anginou pectoris. 2 Obě látky snížily srovnatelně počet anginózních záchvatů/týden a při ergometrii prodloužily celkovou dobu tolerované zátěže i čas do dosažení depresí úseků ST o 1 mm. Celkovou ischemickou zátěž, hodnocenou ambulantním monitorováním EKG, snížil ve studii TEMS TMZ dokonce statisticky významně více než propranolol. Také cirkadiánní ischemický profil byl znatelně více redukován při TMZ, zvláště v časných ranních hodinách. Při podávání TMZ byl ale poloviční výskyt nežádoucích účinků, které vedly k přerušení léčby, než při propranololu. Dvojprodukt opět nebyl TMZ ovlivněn, ale snížil se významně jak v klidu, tak i na vrcholu zátěže po propranololu (p < 0,001). Důležité jsou výsledky klinických studií, které prokázaly, že antianginózní účinek TMZ je aditivní k účinku klasických, hemodynamicky působících léčiv. Ve třech menších studiích byl TMZ testován v kombinaci s blokátorem kalciových kanálů a ve dvou studiích s beta blokátorem. V randomizované, dvojitě zaslepené a placebem kontrolované studii u 64 mužů se stabilní anginou pectoris, která byla nedostatečně kontrolována monoterapií diltiazemem (3 60 mg denně), vedlo přidání TMZ proti placebu ke snížení frekvence anginózních záchvatů o 41 % a k prodloužení času do objevení se depresí úseků ST o 1 mm na EKG při ergometrii o 38 %. Podobné 84 Kapitoly z kardiologie pro praktické lékaře 2012;4(3)

výsledky přinesla i studie u 67 nemocných s pozitivním zátěžovým testem, v níž kombinace TMZ s diltiazemem významně zlepšila toleranci zátěže a prodloužila čas do objevení se EKG známek ischémie myokardu proti samotnému diltiazemu (obr. 2). 3 V jiné malé ergometrické studii byl TMZ přidán k nifedipinu (v celkové denní dávce 40 mg). Přidání TMZ zvýšilo proti samotnému nifedipinu celkovou tolerovanou zátěž o 31 %, významně zvýšilo zátěž do objevení se depresí úseků ST o 1 mm, snížilo počet anginózních záchvatů i spotřebu nitroglycerinu. Největší z provedených dvojitě zaslepených a placebem kontrolovaných ergometrických studií byla polská studie TRIMPOL 2, která testovala účinnost TMZ u 426 nemocných s perzistující námahovou anginou pectoris a pozitivním zátěžovým testem i přes monoterapii metoprololem v dávce 100 mg denně (2 50 mg). 4 Při srovnání se samotným metoprololem zlepšilo přidání TMZ významně toleranci zátěže při ergometrii a elektrokardiografické projevy ischémie myokardu (čas do dosažení depresí úseků ST 1 mm, čas do objevení se anginy pectoris, maximální deprese úseků ST) i její klinickou symptomatologii (počet anginózních záchvatů za týden, spotřebu nitroglycerinu i tíži anginy). V České a Slovenské republice byly s TMZ provedeny dvě multicentrické klinické studie fáze IV. Obě byly bohužel otevřené, což poněkud snižuje jejich validitu. Studie TRIKET (TRImetazidin v Kombinaci s Existující Terapií) hodnotila antianginózní a antiischemickou účinnost a snášenlivost TMZ v kombinaci se současnou monoterapií některým z klasických hemodynamicky působících antianginózních léčiv. 5 Studie se zúčastnilo 320 nemocných se stabilní námahovou anginou pectoris, jejichž klinická symptomatologie nebyla dostatečně kontrolována konvenční monoterapií a kteří měli současně pozitivní zátěžové EKG. I tato studie potvrdila výrazné aditivní antianginózní a antiischemické účinky TMZ přidaného ke stávající monoterapii konvenčními antianginózními léky. Přidání TMZ prodloužilo průměrnou dobu zátěže při ergometrii o 1 minutu (tj. o 12 %), celková vykonaná práce se zvýšila v průměru o 21 %, průměrný čas do objevení se stenokardie při zátěžovém testu se po 12 týdnech léčby prodloužil takřka o 4 minuty (tj. o 54 %) Čas do depresí ST 1 mm (s) 300 250 200 150 100 50 0 vstupní léčba Diltiazem + placebo Diltiazem + trimetazidin Obr. 2 V kontrolované klinické studii vedla kombinace trimetazidinu a diltiazemu ke statisticky významnému prodloužení času do vzniku depresí ST o 1 mm při ergometrii ve srovnání s monoterapií diltiazemem 3 a průměrná doba do objevení se depresí úseků ST 1 mm o 2,5 minuty (tj. o 37 %) (obr. 3 a 4). Studie také potvrdila naprostou hemodynamickou neutralitu TMZ. Trimetazidin byl nemocnými velmi dobře snášen. Nežádoucí účinky se objevily jen u 6,8 % nemocných a byly vesměs mírné a nezávažné. Jen u čtyř nemocných (1,25 %) vedly k přerušení léčby. 300 vstupní Druhá česká a slovenská multicentrická studie (studie TIGER) měla vstupní prakticky totožné uspořádání jako stu 250 300 léčba die TRIKET, 200 250 léčba ale zařazeno do ní bylo 120 seniorů ve věku 65 86 150 200 let (průměr 70 ± 4 roky). 6 Její výsledky ukázaly, že i u starších nemocných se stabilní námahovou anginou pectoris, která není dobře kontrolována ani kombi 100 150 nací 50 100 klasických hemodynamicky působících antianginózních léčiv, 0 50 zlepšuje přidání TMZ významně jak klinickou Diltiazem + placebo Diltiazem + trimetazidin symptomatologii, 0 tak toleranci zátěže, to vše při velmi dobré snášenlivosti. Diltiazem + placebo Diltiazem + trimetazidin Metaanalýza 12 randomizovaných, dvojitě zaslepených a kontrolovaných klinických studií léčby TMZ, ať již v monoterapii nebo v kombinaci s klasickými antianginózními Čas do depresí ST 1 mm (s) Čas do depresí ST 1 mm (s) 4 3 4,0 * *p < 0,001 n = 320 *p < 0,001 n = 320 2 1,6 1 1,2 1,6 1 1,2 0 Záchvaty AP/týden Spotřeba NTG/týden 0 Záchvaty AP/týden Spotřeba NTG/týden Obr. 3 Studie TRIKET: přidání trimetazidinu ke stávající antianginózní léčbě významně snížilo počet záchvatů anginy pectoris i spotřebu nitroglycerinu 5 AP angina pectoris; NTG nitroglycerin Celková tolerovaná zátěž Celková tolerovaná zátěž 4 3 2 50 000 40 000 30 000 20 000 50 000 40 000 30 000 20 000 4,0 32 366 Výchozí 32 366 Výchozí p < 0,001 39 302 12. týden 2,9 výchozí 12. týden výchozí 12. týden * + 21,4 % + 21,4 % n = 320 Obr. 4 Studie TRIKET: přidání trimetazidinu ke stávající antianginózní léčbě vedlo k významnému zvýšení celkové tolerované zátěže 5 Ws watsekundy * p < 0,001 39 302 12. týden 2,9 * n = 320 *p < 0,001 J. Hradec Co by měl praktický lékař vědět n = 320o trimetazidinu? výchozí 12. týden 85 4 4,0

léky, ukázala, že TMZ u nemocných se stabilní anginou pectoris významně snižuje počet anginózních záchvatů, při ergometrii prodlužuje čas do objevení se depresí úseků ST na EKG o 1 mm a zvyšuje celkovou tolerovanou zátěž (tab. 1). 7 Nedávno publikovaná jiná metaanalýza, tentokráte 11 randomizovaných kontrolovaných klinických studií léčby nemocných se stabilní anginou pectoris TMZ, ukázala, že TMZ u těchto nemocných zlepšuje parametry funkce levé srdeční komory hodnocené echokardiograficky nebo radionuklidovou angiografií ejekční frakce se významně zvýšila v průměru o 7 % a systolický objem levé komory se významně snížil v průměru o 11,6 ml. 8 Kardioprotekce Kardiprotektivní účinky TMZ byly v klinických studiích zkoušeny v různých klinických situacích při chronické ischemické chorobě srdeční, těžké ischemické kardiomyopatii, hibernovaném myokardu, PTCA, chirurgické revaskularizaci myokardu a akutním infarktu myokardu. Výsledky většiny těchto studií byly nadějné a prokázaly mírné zlepšení funkce levé komory, jejich hlavním limitem však je malý počet nemocných v nich. S TMZ byla také provedena velká mortalitní studie u nemocných s akutním IM EMIP FR study. 9 Intravenózně podávaný TMZ (iniciální bolus 40 mg následovaný kontinuální infuzí 60 mg/24 h po dobu 48 hodin) byl porovnáván s placebem u 19 725 nemocných, kteří byli hospitalizováni pro akutní IM do 24 hodin od začátku příznaků. Nemocní byli rozděleni na dvě poskupiny ty, kteří byli léčeni trombolýzou, a ty, kteří trombolýzu nedostali. Primárním ukazatelem účinnosti byla 35denní mortalita. V podskupině nemocných, kteří byli léčeni trombolýzou, neměl TMZ žádný efekt. V podskupině nemocných, kteří nebyli trombolyzováni, snížil TMZ ve srovnání s placebem mortalitu z 15,1 % na 13,3 % (p = 0,027). Místo trimetazidinu v léčbě stabilní anginy pectoris V současné době se v léčbě ischémie myokardu, ať již němé nebo pod klinickým obrazem anginy pectoris, používají tři skupiny konvenčních antianginózních léčiv dlouhodobě Tab. 1 Antianginózní a antiischemická účinnost trimetazidinu u stabilní anginy pectoris v monoterapii i v kombinaci s jinými antianginózními léky metaanalýza 12 randomizovaných, dvojitě zaslepených kontrolovaných klinických studií 7 Hodnocený parametr Účinnost (změna v %) Statistická významnost Počet anginózních záchvatů/týden 29,4 p < 0,0001 Čas do deprese úseku ST o 1 mm +23,1 p < 0,002 Celková tolerovaná zátěž +16,6 p = 0,02 Trvání maximální zátěže +12,5 p < 0,1 účinkující nitráty (především iso sorbid dinitrát a isosorbid mononitrát) a jim příbuzný molsidomin, beta blokátory a blokátory kalciových kanálů. Všechny snižují myokardiální spotřebu kyslíku ovlivněním hemodynamických parametrů. Beta blokátory snižují srdeční frekvenci, krevní tlak a inotropní stav myokardu. Dlouhodobě působící nitráty, molsidomin, blokátory kalciových kanálů, ale také aktivátory draslíkových kanálů (nicorandil), které nejsou u nás registrovány, působí jako venózní nebo arteriální vazodilatancia. Verapamil a diltiazem navíc ještě snižují srdeční frekvenci a inotropní stav myokardu podobným způsobem jako beta blokátory. Snížení myokardiální spotřeby kyslíku těmito hemodynamickými účinky má mnohem větší klinický význam než zvýšení dodávky kyslíku dilatací koronárních tepen, např. nitráty. Přestože u nemocných s anginou pectoris nebyly provedeny žádné mortalitní studie antianginózní léčby, z výsledků sekundárně preventivních studií s beta blokátory u nemocných po prodělaném infarktu myokardu lze předpokládat, že beta blokátory jako jediná skupina antianginózních léčiv příznivě ovlivní kromě symptomů také mortalitu. Proto by měly být beta blokátory u nemocných s anginou pectoris antianginózními léky první volby, samozřejmě nejsou li přítomny kontraindikace. V případě kontraindikací se jako alternativa nabízí buď bradykardizující blokátory kalciových kanálů (verapamil nebo diltiazem), nebo nověji při sinusovém rytmu také blokátor kanálů I f buněk sinusového uzlu ivabradin. Je li dostatečnou denní dávkou beta blokátoru dosaženo maximálního hemodynamického účinku, a anginózní potíže nemocného nejsou přesto dostatečně kontrolovány, pak přidání dalšího léku s podobným mechanismem účinku zvětšuje antianginózní efekt již jen zanedbatelně. Netoleruje li nemocný plnou denní dávku beta blokátoru (např. pro extrémní bradykardii nebo hypotenzi), pak může být kombinace různých antianginózních léčiv (např. beta blokátor s amlodipinem) účinnější, protože monoterapií se nedosáhne maximálního ovlivnění hemodynamických parametrů. S příchodem metabolických modulátorů se otevřela další cesta, jak příznivě ovlivnit ischémii myokardu látkami, které zasahují do metabolismu kardiomyocytů, aniž by měly hemodynamické účinky. U nás je jedinou látkou z této skupiny, která je registrována a již řadu let úspěšně k léčbě anginy pectoris používána, trimetazidin. Je ho samozřejmě možné používat v monoterapii i jako lék první volby. Jeho antianginózní a antiischemické účinky jsou dostatečně prokázány. Vzhledem k jeho vyšší ceně ve srovnání s konvenčními hemodynamicky působícími léky by to ale nebylo ekonomicky výhodné. Jeho místo je především v kombinační léčbě nemocných s anginou pectoris, jejichž klinické symptomy nejsou dostatečně kontrolovány monoterapií konvenčními antianginózními léky. Přidání metabolicky účinkujícího TMZ k existující léčbě je racionálnější než přidání další hemodynamicky působící látky. Účinnost takovýchto kombinací byla prokázána celou řadou kontrolovaných klinických 86 Kapitoly z kardiologie pro praktické lékaře 2012;4(3)

studií, jejichž výsledky jsou shrnuty výše. Další skupinou nemocných s anginou pectoris, pro které je TMZ svojí hemodynamickou neutralitou neocenitelným přínosem, jsou ti, kteří mají kontraindikace konvenčních hemodynamicky působících antianginózních léků (např. hypotenzi) nebo tyto léky netolerují nebo netolerují jejich dostatečnou denní dávku (opět nejčastěji pro hypotenzi, ale také např. pro bradykardii). A konečně, léčebný prospěch lze očekávat od kombinace TMZ s konvenčními antianginózními léky u nemocných s těžkou anginou pectoris při anatomickém nálezu na věnčitých tepnách, který nelze korigovat koronární angioplastikou ani chirurgicky. Indikace Jedinou registrovanou indikací TMZ v ČR je dlouhodobá profylaktická léčba anginy pectoris. Může být předepisován všemi lékaři bez ohledu na specializaci, tedy i praktickými lékaři. Aby mohl být hrazen z veřejného zdravotního pojištění, musí být respektováno indikační omezení, jehož znění je podle SÚKL následující: Trimetazidin je indikován u nemocných s anginou pectoris, u nichž nevedla monoterapie nebo kombinace beta blokátorů s blokátory kalciového kanálu či s nitráty k uspokojivé kontrole výskytu stenokardií, nebo u nemocných, u kterých nelze beta blokátory nebo vazodilatancia použít. 10 Toto indikační omezení je v souladu s doporučením České kardiologické společnosti pro diagnostiku a léčbu stabilní anginy pectoris (obr. 5). 11 Trimetazidin není určen k akutní léčbě anginózních záchvatů. Stejně tak není indikován k léčbě akutních koronárních syndromů nestabilní anginy pectoris a akutního infarktu myokardu. Neměl by být podáván v předhospitalizační fázi ani v prvních 24 hodinách akutního koronárního syndromu. Nedávné omezení indikací trimetazidinu Evropskou lékovou agenturou Evropská léková agentura (EMA) v letošním roce přezkoumávala účinnost a bezpečnost léčivých přípravků obsahujících TMZ. Důvodem k tomu byly na jedné straně vážné pochybnosti o účinnosti TMZ zejména v nekardiologických indikacích (otorinolaryngologických a oftalmologických) a na straně druhé ojedinělá hlášení výskytu nežádoucích účinků, jako jsou parkinsonské příznaky, syndrom neklidných nohou, tremor a nestabilní chůze. Přestože nežádoucí účinky obvykle zcela vymizely do čtyř měsíců po ukončení léčby, byly uvedeny nové kontraindikace a doporučení, jak snížit riziko. Dne 22. června 2012 vydala EMA oficiální stanovisko, ve kterém doporučila omezení indikací pro léčivé přípravky obsahující TMZ. U nemocných se stabilní anginou pectoris by měl být TMZ používán až jako léčba druhé volby. V nekardiologických indikacích nejsou přínosy léčby TMZ dostatečně prokázány a nepřevyšují možná rizika léčby. 12 Toto Všichni ASA, statin, inhibitor ACE nebo alternativně telmisartan, subling. NTG Nemocní s AP Kontraindikace beta blokátorů Ano Bradykardizující BKK nebo ivabradin Stále symptomatický? Přidat trimetazidin nebo ISMN Stále symptomatický? PCI Obr. 5 Algoritmus léčby stabilní anginy pectoris podle Doporučení České kardiologické společnosti 10 AP angina pectoris; ACE angiotensin konvertující enzym; ASA kyselina acetylsalicylová; BB beta blokátor; BKK blokátor kalciových kanálů; ISMN isosorbid mononitrát; NTG nitroglycerin; PCI perkutánní koronární intervence; CABG chirurgická koronární revaskularizace (z angl. coronary artery bypass grafting) doporučení EMA nemění stávající klinickou praxi v ČR, protože je v souladu s již platným indikačním omezením SÚKL i doporučeným postupem České kardiologické společnosti viz výše. V nekardiologických indikacích, v nichž převažují rizika nad přínosy, není TMZ v ČR registrován. Jedná se o podávání TMZ nemocným s tinnitem, vertigem a poškozením vizu. Pokud lékaři používají TMZ v těchto indikacích off label, měli by na základě nového přehodnocení poměru přínosů a rizik přehodnotit další léčbu svých pacientů. Nežádoucí účinky a kontraindikace Ne Beta blokátor Přidat dihydropyridinový BKK nebo trimetazidin nebo ISMN CABG Trimetazidin je obecně velmi dobře snášen. Nežádoucí účinky jsou vzácné a nezávažné. V celkem 60 klinických studiích bylo perorálním TMZ v denní dávce 40 60 mg léčeno přibližně 10 000 nemocných. Nežádoucí účinky byly hlášeny u 3,87 % z nich. Nejčastěji se vyskytovaly gastrointestinální potíže pocit žaludečního diskomfortu, nausea a zvracení. Co do četnosti následovaly bolesti hlavy a závratě. V placebem kontrolovaných studiích se výskyt nežádoucích účinků charakterem ani incidencí neodlišoval od placeba. Léčivé přípravky s obsahem TMZ by neměly být předepisovány pacientům s Parkinsonovou nemocí, parkinsonskými příznaky, třesem, syndromem neklidných nohou J. Hradec Co by měl praktický lékař vědět o trimetazidinu? 87

nebo jinými příznaky poruch hybnosti, ani pacientům se závažným renálním selháním. 12 U pacientů s mírnou renální insuficiencí a u starších nemocných by měl být TMZ předepisován s opatrností a mělo by být zváženo snížení dávky. Trimetazidin by měl být vysazen, pokud se objeví poruchy hybnosti. U těchto nemocných by již neměl být znovu podáván. Pokud parkinsonské příznaky přetrvávají déle než čtyři měsíce po vysazení TMZ, je třeba to konzultovat s neurologem. 12 Literatura 1. Hradec J. Trimetazidinum. Lékový profil. Remedia 2003;13:68 75. 2. Detry JM, Sellier P, Pennaforte S, et al. Trimetazidine: a new concept in the treatment of angina. Comparison with propranolol in patients with stable angina. Trimetazidine European Multicenter Study (TEMS) Group. Br J Clin Pharmacol 1994;37:279 288. 3. Levy S, Group of South of France Investigators. Combination therapy of trimetazidine with diltiazem in patients with coronary artery disease. Am J Cardiol 1995;76:12B 16B. 4. Szwed H, Sadowski Z, Elikowski W, et al. Combination treatment in stable effort angina using trimetazidine and metoprolol. Results of a randomized, double blind, multicentre study (TRIMPOL II). Eur Heart J 2001;22:2267 2274. 5. Hradec J, Filipová S. TRIKET I a II (TRImetazidin v Kombinaci s Existující Terapií). Výsledky české a slovenské multicentrické studie u 320 nemocných se stabilní námahovou anginou pectoris. Cor Vasa 2001;43:436 442. 6. Kölbel F, Bada V. Studie TIGER. Účinnost a snášenlivost trimetazidinu u geriatrických nemocných s námahovou anginou pectoris. Cor Vasa 2002;44:325 330. 7. Marzilli M, Klein WW. Efficacy and tolerability of trimetazidine in stable angina: a meta analysis of randomized, double blind controlled trials. Coron Artery Dis 2003;14:171 179. 8. Hu B, Li W, Chen T, Guo J. Evaluation of trimetazidine in angina pectoris by echocardiography and radionuclide angiography: a meta analysis of randomized, controlled trials. Clin Cardiol 2011;34:395 400. 9. The EMIP FR Group. Effect of 48h intravenous trimetazidine on shortand long term outcomes of patients with acute myocardial infarction, with and without thrombolytic therapy. Eur Heart J 2000;21:1537 1546. 10. SPC léčivého přípravku Preductal. http://www.sukl.cz/modules/medication/search.php. 11. Hradec J, Bultas J, Želízko M. Stabilní angina pectoris. Doporučený diagnostický a léčebný postup České kardiologické společnosti. Cor Vasa 2010;52:543 561. 12. SÚKL. Trimetazidin omezení indikace u pacientů se stabilní anginou pectoris na léčbu druhé volby. Farmakovigilance 2012;5:2 3. Adresa pro korespondenci Prof. MUDr. Jaromír Hradec, CSc. III. interní klinika 1. LF UK a VFN, U nemocnice 1, 128 08 Praha 2, e mail: jhradec@vfn.cz Biodegradační stenty jsou bezpečné i pro koronární tepny Biodegradační stenty jsou vyrobeny z poly l mléčné kyseliny a dosud se používaly v Evropské unii a Turecku pouze při léčení periferních arterií. V dlouhodobé studii, která byla publikována 16. dubna v časopise Circulation, bylo prokázáno, že biodegradační stenty lze bezpečně použít také při stentování koronárních arterií, protože během tří let z koronárních arterií zcela zmizí. Studie byla provedena u 50 japonských pacientů, jimž bylo implantováno 84 biodegradačních stentů typu Igaki Tamai. Po desetiletém sledování nebyl počet závažných komplikací po těchto stentech větší než po použití kovových stentů. Celkem šlo o jedno srdeční úmrtí a čtyři akutní infarkty myokardu, z nichž dva měly vztah k léčenému onemocnění a dva nebyly na léčbě infarktu závislé. Dva pacienti zemřeli na cévní mozkovou příhodu, dva na karcinom plic a dva další na pneumonii a chronickou obstrukční plicní nemoc. Přežívání během desetiletého sledování bez úmrtí bylo zaznamenáno u 87 % pacientů, bez úmrtí na srdeční příčinu v 98 % případů a bez nepříznivé srdeční příhody v 50 %. Pouze ve dvou případech došlo k trombóze stentu, z toho jednou byla způsobena kovovým stentem zavedeným v okolí. Tento nález vyvolal oprávněnou pozornost. Někteří komentátoři se domnívají, že nové biodegradační stenty jsou významným obohacením tohoto instrumentária. Zdá se, že už z této studie lze říci, že jsou bezpečné. Otázkou je, jak dlouho vydrží funkční, jestli se ani po delší době nebudou ucpávat. Biodegradační stenty, k jejichž konstrukci byl použit obilný škrob, nezanechají v arterii žádné zbytky, zatímco kovové stenty mohou být po delší době příčinou ucpání arterie. Někteří komentátoři se však domnívají, že tyto stenty nenahradí lékové stenty (drug eluting stent). Na závěr autoři konstatují, že přes malou nerandomizovanou kohortu v této studii je bezpečné použití biodegradačních stentů krokem vpřed, protože omezí počet sraženin na koronárním stentu. Nishio S, et al. Long term (>10 years) clinical outcomes of first in man biodegradable poly l lactic acid coronary stents: Igaki Tamai Stents. Circulation 2012;125:2343 2353. MŠ 88 Kapitoly z kardiologie pro praktické lékaře 2012;4(3)

Sekundární hypertenze: stručný přehled a nejčastější formy Jiří Widimský jr. III. interní klinika 1. LF UK a VFN, Praha Souhrn Arteriální hypertenze je nejčastějším onemocněním kardiovaskulárního systému. Zhruba u 10 % pacientů můžeme prokázat sekundární příčinu hypertenze. Na sekundární hypertenzi bychom měli pomýšlet u všech pacientů s rezistentní hypertenzí, u pacientů s náhlým zhoršením kontroly hypertenze a u pacientů se specifickými laboratorními nebo klinickými příznaky. Řadu forem sekundární hypertenze lze vyléčit specifickými terapeutickými postupy. Na tomto místě uvádíme stručný přehled s uvedením nejčastějších forem. Nemocní s podezřením na sekundární hypertenzi by měli být vyšetřeni ve specializovaných centrech. (Kap Kardiol 2012; 4: 89 93) Klíčová slova sekundární hypertenze renovaskulární hypertenze primární hyperaldosteronismus obstrukční spánková apnoe Úvod Sekundární (symptomatické) hypertenze jsou takovými formami vysokého krevního tlaku, kde lze diagnostikovat (a často i odstranit) konkrétní vyvolávající příčinu. Sekundární hypertenze tvoří 5 10 % všech forem hypertenze. Výskyt sekundární hypertenze je vyšší u těžké hypertenze, zvláště v dětském a juvenilním věku. Odlišení sekundární hypertenze od esenciální formy je důležité pro možnost specifické léčby, která může vést od odstranitelných příčin (např. primární aldosteronismus, feochromocytom, některé formy renovaskulární hypertenze) k trvalému vyléčení anebo alespoň k významnému zlepšení kontroly hypertenze. 1 3 Sekundární formy hypertenze jsou navíc doprovázeny mnohdy těžkou arteriální hypertenzí s řadou metabolických a orgánových komplikací. Mezi nejčastější formy sekundární hypertenze patří renální hypertenze (zejména renovaskulární), endokrinní hypertenze u primárního hyperaldosteronismu a hypertenze u syndromu spánkové apnoe. Jednotlivé formy jsou uvedeny v tab. 1. Kdy pomýšlet na sekundární hypertenzi? Na možnost sekundární hypertenze pomýšlíme v případech shrnutých v tab. 2. S ohledem na rozsah a komplexní charakter problematiky v podrobnostech odkazujeme na příslušnou specifickou literaturu. 1 3 Pacienty s podezřením na sekundární etiologii hypertenze je nejvhodnější vyšetřovat ve specializovaných centrech (Centra excellence Evropské společnosti pro hypertenzi). Jedním z největších je centrum ve Všeobecné fakultní nemocnici (VFN) v Praze. Nejčastější formy sekundární hypertenze Nejčastější formy tvoří primární aldosteronismus s prevalencí v rozmezí 5 11 % a dále syndrom spánkové apnoe a renovaskulární hypertenze. Antihypertenzní účinek specifické léčby je však u syndromu spánkové apnoe a renovaskulární hypertenze obvykle menší v porovnání s primárním aldosteronismem. Primární hyperaldosteronismus (synonymum primární aldosteronismus) Primární hyperaldosteronismus (PH) je nejčastější příčinou nejen endokrinní, ale i sekundární hypertenze. Jde o onemocnění vyvolané autonomní nadprodukcí mineralokortikoidů (aldo steronu) kůrou nadledvin s vysokými koncentracemi aldosteronu, potlačeným reninem a arteriální hypertenzí (klasifikace viz tab. 3). V neselektované populaci hypertoniků se vyskytuje asi v 5 10 %! Zhruba u poloviny nemocných je klinický obraz primárního hyperaldosteronismu kromě hypertenze velmi J. Widimský Sekundarni hypertenze: stručný přehled a nejčastější formy 89

Tab. 1 Příčiny sekundární hypertenze A. Renální onemocnění: Renální parenchymatózní hypertenze: Nejčastější formy: diabetická nefropatie, chronické tubulointersticiální nefritidy, polycystická choroba ledvin Renovaskulární hypertenze B. Endokrinní hypertenze: Nejčastější forma: primární hyperaldosteronismus Další formy: hyperkortisolismus (Cushingův syndrom), feochromocytom, primární hyperparatyreóza?, akromegalie?, hypertyreóza? C. Hypertenze v těhotenství (gestační hypertenze, preklampsie) D. Hypertenze spojená se syndromem spánkové apnoe E. Hypertenze vyvolaná léky, včetně hypertenze po transplantaci orgánů F. Koarktace aorty G. Neurogenní příčiny? Výskyt hypertenze je u těchto stavů méně častý, vztah k hormonální nadprodukci je sporný. chudý, takže se PH u těchto osob může maskovat za esenciální hypertenzi (tab. 4). Chvostkův a Trousseaův příznak může být vyjádřen v případě těžké hypokalémie a metabolické alkalózy. Výskyt periferních otoků je vzácný. Primární hyperaldosteronismus vede často k orgánovým komplikacím typu hypertrofie levé srdeční komory a cévnímu poškození, které může být vysvětleno fibroproliferativním působením aldosteronu. Častější je i výskyt arytmií (zejména fibrilace síní), cévních mozkových příhod a infarktů myokardu. Diagnostické přístupy a) Laboratorní Za základní diagnostické vyšetření je považován nález snížené plazmatické reninové aktivity (PRA) či plazmatického reninu, zvýšení plazmatického (ev. močového) Tab. 2 Nejčastější markery možné sekundární hypertenze Těžká hypertenze Hypertenze rezistentní na léčbu (TK > 140/90 mm Hg při podávání nejméně trojkombinace antihypertenziv včetně diuretik) Epizodická hypertenze Hypertenze se specifickými laboratorními (např. hypokalémie, zvýšení kreatininu, proteinurie apod.) nebo morfologickými (např. zvětšení nadledvin/y, zmenšení velikosti jedné ledviny, polycystóza ledvin apod.) nálezy Hypertenze + diabetes mellitus s/nebo i bez obezity (Cushingův sy, feochromocytom, akromegalie) Hypertenze + specifický nález při fyzikálním vyšetření: např. centrální obezita + červenofialové strie: susp. Cushingův sy Tab. 3 Klasifikace primárního hyperaldosteronismu Forma Výskyt (v %) Idiopatický hyperaldosteronismus 50 60 % (bilaterální hyperplazie) Unilaterální aldosteron produkující adenom 35 40 % (Connův sy) Unilaterální hyperplazie 5 8 % Dexamethason supresibilní vzácný hyperaldosteronismus Familiární hyperaldosteronismus typu I velmi vzácný Familiární hyperaldosteronismus typu II vzácný Familiární hyperaldosteronismus typu III velmi vzácný Karcinom kůry nadledvin vzácný aldosteronu a zvýšení poměru aldosteron/renin nad 40 50 (vyjádřený v ng/100 ml nebo ng/ml/h) v séru (tab. 5). Stanovení aldosteronu, plazmatické reninové aktivity, reninu a jejich poměru je potenciálně ovlivněno celou řadou vlivů, jako je denní doba, poloha nemocného, věk, stupeň renálního poškození, koncentrace draslíku v séru či menstruační cyklus. Navíc se stanovením aldosteronu i reninu může interferovat celá řada léčiv, zejména antihypertenziva, nesteroidní antirevmatika a hormonální anti koncepce. Podrobnosti přesahují rámec této kapitoly. b) Morfologická diagnostika Sonografie nadledvin je u primárního hyperaldosteronismu s ohledem na malou velikost adenomů/hyperplazií téměř bezcenná. Průměrná velikost adenomů/hyperplazií je totiž jen 0,5 1 cm. Přesnější je CT nadledvin, které je levnější a zcela srovnatelné s MR. Za nejcitlivější metodu, která může přesně odlišit unilaterální od bilaterální nadprodukce aldosteronu se pokládá na zkušených pracovištích katetrizace nadledvin se separovanými odběry aldosteronu (PA) a kortisolu (PF). Poměr PA/PF zleva, zprava a z vena cava caudalis je při selektivní katetrizaci určující pro určení typu nadprodukce. Tab. 4 Klinické známky primárního hyperaldosteronismu Arteriální hypertenze (ve 100 % případů): středně těžká až těžká, mnohdy rezistentní na léčbu, častější subklinické orgánové poškození, arytmie, kardiovaskulární příhody Neuromuskulární příznaky (cca v 30 % jen u těžších případů spojených s významnou hypokalémií): svalová únava, obrny až paralýzy Hypokalémie, zvýšená kaliuréza, metabolická alkalóza, hypernatrémie (tyto příznaky se objevují cca u 50 60 %, převážně u těžších forem) Mírná polyurie (převážně u těžších forem spojených s hypokalémií) 90 Kapitoly z kardiologie pro praktické lékaře 2012;4(3)

Tab. 5 Laboratorní diagnostika primárního hyperaldosteronismu Základní: plazmatická reninová aktivita (PRA)/renin: snížení plazmatický aldosteron (PA), močový aldosteron (UA): zvýšení poměr PA/PRA nebo PA/renin: zvýšený (hodnoty závisí na použitých jednotkách) Speciální testy: konfirmační supresní testy: PA a PRA/renin před a po infuzi NaCl PA a PRA/renin před a po čtyřdenním podávání fludrocortisonu PA a PRA/renin před a po podání captoprilu stimulační: PA, renin a PRA vleže a po 2 3hodinové stimulaci chůzí Genetické vyšetření: PCR potvrzení chimerického genu u suspekce na DSH DSH dexamethason supresibilní hyperaldosteronismus V diferenciální diagnostice je nutno pomýšlet i na zvětšení nadledvin jiné etiologie, včetně jiných endokrinních tumorů, hyperplazie či afunkčního zvětšení nadledvin často náhodně zachycených (incidentalomy). Kromě možnosti sekundárního hyperaldosteronismu (zvýšení jak PRA nebo reninu, tak i PA) je vhodné zvažovat i jiné mineralokortikoidně podmíněné hypertenze, jako je vzácná nadprodukce 11 deoxykortikosteronu v důsledku hyper tenzní formy vrozené adrenální hyperplazie. Lid dleův syndrom je vzácná vrozená porucha renálních tubulů spojená se zvýšeným vstřebáváním Na +, retencí natria, hypokalémií, potlačeným reninem a aldosteronem. Syndrom zdánlivého nadbytku mineralokortikoidů je rovněž velmi vzácná familiární porucha spojená s deficitem 11β hydro xysteroidní dehydrogenázy s následnou poruchou konverze kortisolu na kortison a zvýšenou aktivací mineralokortikoidních receptorů. Prognóza PH je dobrá s výjimkou vzácného karcinomu produkujícího aldosteron. Při včasné terapii je možné zabránit vzniku těžké hypertenze s rozvojem orgánových komplikací a u jednostranné nadprodukce lze dosáhnout operací trvalého vyléčení. Léčebné přístupy Léčba PH je závislá na klasifikaci jednotlivých typů, resp. typu nadprodukce aldosteronu. U jednostranné nadprodukce (adenom, méně často hyperplazie, vzácně karcinom) je indikována laparoskopická adrenal ektomie. Před operací je vhodné normalizovat krevní tlak, a event. přítomnou hypokalémii podáváním antagonisty aldosteronových receptorů spironolaktonu v dávce 50 75 mg/den po dobu alespoň čtyř týdnů. U většiny nemocných spironolakton samotný nestačí a je třeba ho kombinovat s malou dávkou hydrochlorothiazidu či blokátory kalciových kanálů. U dexamethason supresibilního hyperaldosteronismu se podává malá dávka dexamethasonu, event. i malá dávka spironolaktonu. V případě oboustranné nadprodukce (idiopatický hyperaldosteronismus, familiární formy PH) se provádí dlouhodobá, celoživotní léčba spironolaktonem, event. podávaným v kombinaci s thiazidovými diuretiky a/nebo blokátory kalciových kanálů. Dlouhodobé podávání spironolaktonu vede relativně často ke vzniku nežádoucích účinků (gynekomastie, gynekodynie, poruchy potence u mužů, poruchy menstruace u žen, dyspeptické potíže). Alternativou spironolaktonu může být v případě jeho intolerance eplerenon, nový selektivní blokátor mineralokortikoidních receptorů. Tato látka nemá antiandrogenní ani agonistický účinek na progesteron. Problémem eplerenonu je v současné době poměrně vysoká finanční spoluúčast pacienta. Další alternativou farmakologické léčby PH může být v případě intolerance spironolaktonu i amilorid ve vyšších dávkách (třikrát denně). Renovaskulární hypertenze Renovaskulární hypertenze (RVH) je definována jako zvýšení krevního tlaku v důsledku hemodynamicky významné stenózy renální tepny nebo tepen. Za hemodynamicky významnou stenózu pokládáme 70% zúžení a. renalis nebo více než 50% zúžení cévního lumen s poststenotickou dilatací. Prevalence renovaskulární hypertenze je asi 2 3 %. 4,5 Renovaskulární hypertenze, renovaskulární onemocnění, ischemická nefropatie: Renovaskulární hypertenze je způsobena zvýšením krevního tlaku v důsledku renální ischémie při hemodynamicky významné stenóze renální tepny (viz výše). Renovaskulární onemocnění (RVO) znamená pouze nález jakékoli stenózy renální tepny. RVO tak v případě mírnějšího cévního postižení (viz definice hemodynamicky významné stenózy) nemusí vést ke zvýšení krevního tlaku. Je logické, že RVO je mnohem častější v klinické praxi než samotná RVH. Arteriografie provedená u normotoniků odhalila určitý stupeň stenózy renální arterie u 32 % z 303 pacientů a u 67 % ze 193 hypertoniků. Prevalence RVO narůstá s věkem, takže podle některých zpráv je přítomno až u 50 % normotenzních osob starších než 60 let! Ischemická nefropatie je definována jako renální dysfunkce v důsledku ledvinné ischémie, nejčastěji na podkladě bilaterální stenózy renální tepny. Ukazuje se, že nález stenózy renální tepny ještě nemusí ukazovat na příčinu hypertenze, randomizované studie aktivní (dilatace stenózy) versus konzervativní přístup zatím přesvědčivě neprokázaly jednoznačné zlepšení hodnot TK ani renálních funkcí ve prospěch aktivního přístupu. Nejčastější příčinou stenózy a. renalis je ve více než 90 % ateroskleróza, vyskytuje se častěji u starších pacientů, kuřáků či u pacientů s prokázanou ischemickou chorobou dolních končetin (ICHDK). J. Widimský Sekundarni hypertenze: stručný přehled a nejčastější formy 91

Zbylých 10 % tvoří fibromuskulární dysplazie vyskytující se častěji u dětí a žen mladších než 50 let. Postihuje převážně distální část kmene renální tepny a často i její větve. Rozeznáváme tři typy fibromuskulární dysplazie. V případě hemodynamicky významné stenózy renální tepny dochází k rozvoji ischémie ledviny s následnou aktivací systému RAA se systémovou vazokonstrikcí, retencí sodíku a vody. Déletrvající stenóza může vést až k rozvoji hypertenzní nefropatie v druhostranné ledvině. Diagnostika Užitečné bývá doplerovské vyšetření renálních tepen. Alternativně lze rovněž provést captoprilovou scintigrafii, která však selhává u bilaterálních stenóz. V případě pozitivity těchto vyšetření využíváme CT nebo MR angiografii, avšak za zlatý standard je považována angiografie renálních tepen s možností intervence. Základní algoritmus postupu při podezření na renovaskulární hypertenzi dle Evropské společnosti pro hypertenzi 6 je uveden na obr. 1. Za základní screeningové vyšetření se pokládá doplerovské vyšetření renálních tepen. Léčba Cíle terapie jsou následující: 1. normalizace hypertenze či alespoň zlepšení její kontroly; 2. zachování renálních funkcí, prevence jejich poškození. Používají se tři léčebné přístupy: medikamentózní, perkutánní transluminální renální angioplastika (PTRA) se zavedením stentů nebo bez jejich zavedení a chirurgická léčba (aortorenální bypass, ev. i náhrada aorty). Chirurgické řešení se však provádí jen ve výjimečných případech spojených i se současným výkonem na aortě. Farmakoterapie se opírá o použití inhibitorů ACE/blokátorů AT 1 receptorů pro angiotensin II, event. Podezření na renovaskulární hypertenzi Dopplerovské vyšetření renálních tepen pozitivní CT angio či MR pozitivní Renální arteriografie negativní Opakovat stejné vyšetření za 4 m. Obr. 1 Algoritmus postupu při podezření na renovaskulární hypertenzi ESH Scientific Newsletter 2007;8(5). v kombinaci s diuretiky. Podávání blokátorů RAS může zejména u bilaterálních stenóz vést k alteraci renálních funkcí a k hyperkalémii, a proto je třeba monitorovat plazmatické koncentrace kreatininu. U bilaterálních renálních stenóz je proto podávání blokátorů RAS kontraindikováno. V současnosti neexistuje přesvědčivý důkaz o výhodách PTRA u aterosklerotických lézí ve srovnání s farmakoterapií. Přesto však PTRA, zejména s použitím stentů, může oddálit rozvoj renálního selhání a v některých případech i zlepšit kontrolu hypertenze. U fibromuskulárních lézí se provádí PTRA i bez stentů a úspěšnost v léčbě hypertenze je mnohem vyšší než u aterosklerotických lézí a dosahuje asi 50 %. U nemocných s aterosklerotickými lézemi po provedení PTRA je vhodné podávat antiagregační a hypolipidemickou léčbu (statiny) ke snížení rizika restenózy. Syndrom spánkové apnoe Syndrom spánkové apnoe je charakterizován opakovaným přerušením dýchání během spánku způsobeným kolapsem horních cest dýchacích. Je častý u pacientů s rezistentní hypertenzí a vyskytuje se častěji u mužů než u žen. Intermitentní hypoxie a vyšší rezistence horních cest dýchacích indukují zvýšenou sympatickou aktivitu, ta vede ke zvýšení krevního tlaku, a to zvýšením srdečního výdeje a periferní rezistence a také zvýšenou retencí tekutin. 7 Na diagnózu bychom měli pomýšlet u lidí s dokumentovanými apnoickými pauzami, rušivým chrápáním, u obézních a u lidí s výraznou denní únavností nebo usínáním. Diagnostikuje se ve spánkové laboratoři pomocí polysomnografie. Diagnóza je potvrzena, je li index apnoe hypopnoe větší než 5 (počet apnoických pauz a hypopnoí za hodinu spánku) a pacient trpí nadměrným denním spánkem nebo jsou li přítomny alespoň dva z následujících symptomů: dusivé nebo lapavé dechy ve spánku, opakované probouzení se ze spánku, neosvěžující spánek, denní únava, porucha koncentrace (a dané poruchy nelze vysvětlit jinými příčinami). 8 Proto bychom neměli zapomínat na anamnézu kvality spánku u pacientů s rezistentní hypertenzí, u obézních a u pacientů s vyššími hodnotami TK v nočních hodinách. V terapii se uplatňuje úprava životního stylu redukce hmotnosti, chirurgická korekce v oblasti měkkého patra a dýchání kontinuálním přetlakem (CPAP). Závěr Na sekundární hypertenzi bychom měli pomýšlet u všech pacientů s rezistentní hypertenzí, u pacientů s náhlým zhoršením kontroly hypertenze a u pacientů se specifickými laboratorními nebo klinickými příznaky. Řadu forem sekundární hypertenze lze vyléčit specifickými terapeutickými postupy. Mezi nejčastější formy patří primární aldosteronismus, renovaskulární hypertenze a syndrom spánkové apnoe. Nemocní s podezřením na sekundární hypertenzi by měli být vyšetřeni ve specializovaných centrech. 92 Kapitoly z kardiologie pro praktické lékaře 2012;4(3)

Základní literatura 1. Widimský J jr. Sekundární hypertenze, 2003, str. 1 214, Triton, Praha 2. Widimský J, et al. Hypertenze. Praha: Triton, 2007. 450 s. 3. Marek J, et al. Endokrinní hypertenze, Praha: Galén, 2004. 203 s. 4. Mancia G, Grassi G, Kjeldsen S (eds). Manual of Hypertension of the European Society of Hypertension. London: Informa UK Ltd., 2008. 384 p. 5. Kaplan N. Clinical Hypertension. 10th ed. Lippincott Williams & Wilkins, 2009:1 460. 6. Diagnosis and treatment of renovascular hypertension. ESH Newsletter 2007;8:5. 7. Calhoun DA, Jones D, Textor S, et al. Resistant hypertension: diagnosis, evaluation, and treatment: a scientific statement from the American Heart Association Professional Education Committee of the Council for High Blood Pressure Research. Circulation 2008;117:e510 526. 8. Somers VK, White DP, Amin R, et al. Sleep apnea and cardiovascular disease: an American Heart Association/American College of Cardiology Foundation Scientific Statement from the American Heart Association Council for High Blood Pressure Research Professional Education Committee, Council on Clinical Cardiology, Stroke Council, and Council on Cardiovascular Nursing in Collaboration with the National Heart, Lung, and Blood Institute National Center on Sleep Disorders Research (National Institutes of Health). Circulation 2008;118:1080 1111. Adresa pro korespondenci Prof. MUDr. Jiří Widimský jr., CSc. III. interní klinika 1. LF UK a VFN, U Nemocnice 1, 128 08 Praha 2, e-mail: jwidi@lf1.cuni.cz Prof. MUDr. Jiří Widimský jr., CSc. Promoval na LF UK v Praze v roce 1981. Od roku 1982 pracuje na III. interní klinice 1. LF UK a VFN v Praze, kde od roku 1998 působí ve funkci vedoucího Centra pro výzkum, diagnostiku a léčbu hypertenze. Atestace z vnitřního lékařství I. stupně složil v roce 1984, II. stupně v roce 1990 a atestaci z kardiologie v roce 1998. V oboru vnitřní lékařství se habilitoval v roce 1997 prací Vybrané hormonální působky v regulaci krevního tlaku, v roce 2004 byl jmenován profesorem. Publikoval na 170 prací, třetinu z nich v impaktovaných časopisech. Je členem redakční rady časopisů Kidney and Blood Pressure Research, Blood Pressure a Farmakologie a šéfredaktor české verze Journal of Hypertension. V současnosti zastává funkci prvního místopředsedy výboru České internistické společnosti, místopředsedy výboru České společnosti pro hypertenzi a sekretáře European Working Group on Endocrine Hypertension ESH, dále je členem International a European Society of Hypertension a České kardiologické společnosti. Diagnóza karcinomu výrazně zvyšuje počet sebevražd a kardiovaskulárních úmrtí Článek z dubna tohoto roku v časopisu New England Journal of Medicine mi připomněl nedávnou bolestnou událost, kterou jsem zažil u svého spolužáka, lékaře. Začalo to tím, že si podle něj při malém úrazu zlomil klíční kost a narazil hrudník. Při dalším vyšetření bylo zjištěno, že nejde o úraz, ale o zhoubný nádor. Realisticky říkal, že mu zbývá asi pět let života a že si je musí užít. Místo toho se ocitl na koronární jednotce s infarktem myokardu a za pár dní od sdělení diagnózy nádoru zemřel na srdeční selhání. Přitom neměl před osudným oznámením diagnózy žádné kardiální problémy. K podobnému závěru, že po sdělení diagnózy karcinomu do týdne umírá daleko větší počet osob na kardiovaskulární chorobu nebo sebevraždou, dospěli švédští vědci. Ti vyhledali v registru úmrtí v posledních 15 letech do roku 2006 mezi více než šesti miliony obyvatel osoby, které spáchaly sebevraždu nebo zemřely na kardiovaskulární onemocnění v prvním týdnu po sdělení diagnózy karcinomu. Během tohoto prvního týdne po sdělení diagnózy spáchalo sebevraždu 12,6krát (RR 12,6; 95% CI 8,6 17,8) více osob s karcinomem než bez něj. Stejná skupina pacientů zemřela v prvním týdne po diagnóze karcinomu 5,6krát (RR 5,6; 95% CI 5,2 5,9) častěji na kardiovaskulární příhodu než osoby bez karcinomu. Zvýšená tendence ke kardiovaskulární komplikaci pokračuje přibližně po šest měsíců od oznámení diagnózy karcinomu a tendence k sebevraždě dokonce po celý rok. Nejvyšší riziko sebevraždy bylo nalezeno u nejrizikovějších typů karcinomu, např. při plicním karcinomu bylo 12,3krát vyšší než u osob bez karcinomů, zatímco u kožních nádorů se zvýšilo pouze 1,4krát. U kardiovaskulárních onemocnění tomu bylo přibližně stejně. Nebezpečí bylo větší u mladších osob než u seniorů. Osoby mladší než 55 let měly 11,9krát vyšší riziko kardiovaskulárního úmrtí, ale senioři mezi 65 a 74 lety měli riziko pouze 5,2krát vyšší. Autoři uvádějí, že oznámení diagnózy karcinomu je značně stresující a může vyvolat jak kardiovaskulární komplikaci, tak vyšší počet sebevražd. Pro tuto příčinu, a nikoli pro delší a neúspěšné léčení karcinomu, svědčí skutečnost, že počet kardiovaskulárních komplikací a sebevražd je nejvyšší brzy po oznámení diagnózy, a tento počet se postupně zmenšuje. Počet sebevražd byl zvýšen zejména u osob, které měly již dříve psychiatrické problémy. Pro příčinu nárůstu obou rizik, kterou by měl být psychický stres, se vyslovilo několik komentátorů. Domnívám se, že u nás, natož v jižněji položených zemích, nemusí být situace stejná jako v chladném Švédsku, kde je více tmy než slunečního jasu. Přitom mě napadá, jestli to opatrné sdělování stresující diagnózy, které bylo zvykem v našich poměrech, oproti otevřenému a okamžitému sdělení nepříznivé diagnózy, jak je zvykem v Americe, není přece jen výhodnější. Fang F, et al. Suicide and cardiovascular death after a cancer diagnosis. N Engl J Med 2012;366:1310 1318. MŠ J. Widimský Sekundarni hypertenze: stručný přehled a nejčastější formy 93

Nová antikoagulancia Kdy je dnes již možné nahradit warfarin? Jan Kvasnička Trombotické centrum, Ústav lékařské biochemie a laboratorní diagnostiky 1. LF UK a VFN, Praha Souhrn Dnes je již možné použít nová antikoagulancia v celé řadě indikací. V ČR jsou zatím k dispozici přímý inhibitor trombinu dabigatran etexilát a přímé inhibitory aktivovaného faktoru Xa rivaroxaban a apixaban. Všechny tři přípravky jsou již v perorální formě podání schváleny k použití při prevenci tromboembolické příhody po ortopedických operacích totální náhradě kyčelního a kolenního kloubu. Další indikací nových antikoagulancií je prevence kardioembolické cévní mozkové příhody nebo systémové embolizace u nemocných s nevalvulární fibrilací síní (dabigatran etexilát a rivaroxaban) a dále i léčba žilní trombózy (rivaroxaban). V přehledovém článku jsou probrány nejen údaje o jejich farmakokinetice a farmakodynamice, ale také o některých odlišnostech v jejich účinku, o nichž by indikující lékař měl být informován. (Kap Kardiol 2012; 4: 94 100) Klíčová slova dabigatran rivaroxaban apixaban prevence po ortopedických operacích fibrilace síní vývoj léčby Úvod Látky snižující krevní srážení nazýváme antikoagulancii. Přes možné riziko krvácení patří v klinické medicíně stále k základním, široce používaným léčivům. Indikaci k léčbě antikoagulancii, výběr přípravku, jejich dávku, perio perační léčebný postup a doporučovanou délku léčby na podkladě dostupných údajů z kontrolovaných klinických studií komplexně shrnují v pořadí již 9. doporučení ACCP (American College of Chest Physicians) publikované v únoru 2012 1 a nově i doporučení našich odborných společností České kardiologické společnosti (www.kardio cz.cz), České ortopedické společnosti a České společnosti pro trombózu a hemostázu ČLS JEP (www.csth.cz). Účinek antikoagulancií je obecně zaměřen na inhibici tvorby trombinu v různých etapách koagulační kaskády, v případě dabigatran etexilátu se jeho účinek inhibuje přímo. V některých indikacích se antikoagulancia ještě kombinují s protidestičkovými léky, což sice zvyšuje jejich antitrombotický účinek, ale zároveň zvyšuje možné riziko krvácení. Antikoagulancia můžeme podle jejich zaměření, způsobu výroby a způsobu inhibice koagulace dělit do čtyř skupin, z nichž některé přípravky z prvních dvou skupin se v klinické medicíně používají již déle než 70 let: 1. Heparin a jeho deriváty tj. nefrakcionovaný standardní heparin a tzv. nízkomolekulární hepariny (LMWH, z angl. low molecular weight heparin), např. enoxaparin (Clexane), dalteparin (Fragmin), nadroparin (Fraxiparine), bemiparin (Zibor), a dále víceméně selektivně působící inhibitor aktivovaného faktoru Xa, syntetický pentasacharid fondaparinux (Arixtra), aplikované injekčně i.v. nebo s.c. 2. Kumarinové přípravky (antagonisté vitaminu K), používané per os; u nás je to nyní jen warfarin (Warfarin a Lawarin). 3. Přímé přirozené inhibitory trombinu hirudin a jemu podobné látky (např. bivalirudin), s injekční nebo perorální formou podání, které jsou podávány jen na specializovaných pracovištích. 4. Nové perorální přípravky povolené u nás k použití v posledních čtyřech letech přímé inhibitory faktoru Xa rivaroxaban (Xarelto) a apixaban (Eliquis) a přímý inhibitor trombinu dabigatran etexilát (Pradaxa). Jejich účinek v různých úsecích koagulační kaskády je schematicky uveden na obr. 1. Látky v prvních dvou skupinách lze označit za tzv. nepřímé inhibitory koagulačních faktorů, neboť ke svému anti koagulačnímu účinku potřebují buď kofaktor antitrombin (heparin, LMWH či pentasacharid), nebo v případě warfarinu indukují tvorbu neúčinných koagulačních 94 Kapitoly z kardiologie pro praktické lékaře 2012;4(3)

Zahájení koagulace Propagace Účinek trombinu Obr. 1. Schéma zásahu nových antikoagulancií do systému hemokoagulace TF tkáňový faktor faktorů (P.I.V.K.A. protein induced by vitamin K absence). Látky ve třetí a čtvrté skupině řadíme mezi přímé inhibitory koagulačních faktorů nebo trombinu, protože ke své aktivitě nepotřebují kofaktory a v místě koagulační kaskády působí selektivně. Předpokládá se, že tato nová antikoagulancia budou v budoucnu postupně nahrazovat ta starší hlavně z důvodů omezené výroby heparinů, které se stále vyrábějí ze zvířecí tkáně. Warfarin se zase řadu let umisťuje stále na prvém místě léků s nežádoucími účinky a s komplikacemi vyžadujícími hospitalizaci, zejména u starších osob. 2 Přímé inhibitory faktoru Xa Rivaroxaban X Fibrinogen Tento přípravek je v ČR registrován od 30. 9. 2008. Jde o přímý selektivní inhibitor faktoru Xa s rychlým nástupem účinku. Faktor Xa působí v katalýze konverze protrombinu na trombin. Aktivace faktoru X je společným bodem vnitřní i vnější cesty koagulační kaskády. Na rozdíl od trombinu není faktor Xa zapojen do antitrombotického systému směřujícího k aktivaci proteinu C a S. Jako optimální pro profylaxi tromboembolické nemoci po ortopedických operacích totální náhrady kyčelního nebo kolenního kloubu byla ve studiích odvozena standardní dávka 10 mg jednou denně. První dávka se podává 6 10 hodin po operaci, pokud byla ověřena krevní srážlivost. Délka léčby závisí na individuálním riziku žilní tromboembolie u pacienta, které je dáno typem operace. U pacientů absolvujících velkou operaci kyčle se doporučuje užívání po dobu pěti týdnů. U pacientů absolvujících velkou operaci kolena doporučujeme užívání po dobu dvou týdnů. Vynechá li pacient dávku, musí ji užít hned, jakmile to zjistí a následující den pak pokračovat jednou Va TF/VIIa VIIIa Xa II IIa IXa Fibrin IX apixaban rivaroxaban dabigatran etexilát tabletou denně jako předtím. Rivaroxaban lze užívat nezávisle na jídle, na rozdíl od warfarinu není nutno dávkování měnit a upravovat podle laboratorního monitorování. Biologická dostupnost po perorálním podání odpovídá 60 80 %. Při fibrilaci síní a léčbě hluboké žilní trombózy je použito tablet s vyšší koncentrací (15 mg a 20 mg), ty se pak již mají užívat s jídlem. Zhruba dvě třetiny podaného množství látky podléhají metabolické přeměně v játrech za vzniku neaktivních metabolitů, zbylá jedna třetina je vylučována ledvinami v aktivní formě. Kontraindikace jeho podání tedy nastává až při těžké poruše funkce ledvin (clearance kreatininu [Cr CL ] < 15 ml/min) nebo při závažné jaterní nedostatečnosti s koagulopatií a krvácením. Jinak lze lék s opatrností použít i při lehčích formách uvedených poruch, např. při hodnotách Cr CL 15 30 ml/min nebo v případě jaterní poruchy typu Child Pugh B. Při indikaci vyšších dávek, to je při fibrilaci síní a léčbě hluboké žilní trombózy, je přípravek kontraindikován u pacientů s jaterním onemocněním, které je spojeno s koagulopatií a klinicky relevantním rizikem krvácení, včetně cirhotických pacientů se závažností Child Pugh B a C. Jeho indikace není omezena ani věkem ani hmotností nemocného. Rivaroxaban také nemá klinicky významnější interakce se současně podávanými léky, při použití protidestičkových léků je však třeba opatrnosti. Při dávkách 15 mg a 20 mg se jeho použití nedoporučuje u pacientů současně léčených systémovými azolovými antimykotiky (ketoconazolem aj.) nebo inhibitory proteáz (k léčbě HIV). Postupovat opatrně se doporučuje také tehdy, jsou li pacienti současně léčeni přípravky ovlivňujícími krevní srážlivost, např. nesteroidními antirevmatiky (NSA), kyselinou acetylsalicylovou, inhibitory agregace trombocytů nebo jinými antitrombotiky. U pacientů s rizikem vředové gastrointestinální choroby lze zvážit vhodnou profylaktickou léčbu. Nevýhodou je neznalost anti dota, při krvácení je třeba počkat až jeho účinek pomine, poločas přípravku je 7 11 hodin. 3 Při dodržování doporučeného dávkování vyzkoušeného v provedených klinických studiích nemusí být rivaroxaban při léčbě laboratorně kontrolován. Pokud je však třeba, lze ke sledování ovlivnění koagulace použít protrombinový čas (PT), který je tímto přípravkem ovlivňován úměrně k dávce. Z reagencií se k provedení tohoto testu doporučuje Neoplastin (Diagnostica Stago, Asnières, Francie), který ukazuje velmi dobrou korelaci mezi výsledky testu a plazmatickými koncentracemi rivaroxabanu (hodnota R = 0,98). Jiné reagenty mohou přinést jiné výsledky. Hodnotu PT je však bez kalibrátorů nutno odečíst během několika sekund, protože INR (mezinárodní normalizovaný poměr) je kalibrován a validován pouze pro kumariny, a nelze jej s přiměřenou přesností využívat pro jiná antikoagulancia. Aktivita anti faktoru Xa je sice rivaroxabanem ovlivněna také, ale žádný kalibrační standard není opět k dispozici. 4 Nově byly provedeny studie, které sice u zdravých osob nebo u myší po podání koncentrátu protrombinového komplexu dokázaly snížit navozené patologické hodnoty koagulačních testů (PT nebo APTT, TE gramu), 5 ale J. Kvasnička Nová antikoagulancia 95

krvácení nezabránily. V pokuse s myší k tomu nedošlo ani po podání rekombinantního aktivovaného faktoru VII. 6 Další nově schválenou indikací rivaroxabanu v Evropě (včetně ČR) je jeho podání při prevenci cévní mozkové příhody a systémové embolizace u dospělých pacientů s nevalvulární fibrilací síní s jedním nebo více rizikovými faktory, jako je městnavé srdeční selhání, hypertenze, věk 75 let a vyšší, diabetes mellitus, prodělaná cévní mozková příhoda nebo transitorní ischemická ataka. Vychází se zde z výsledků studie ROCKET AF, která prokázala non inferioritu rivaroxabanu v dávce 20 mg jedenkrát denně v porovnání s léčbou warfarinem (při intention to treat analýze), resp. superioritu rivaroxabanu (on treatment analýza). Výskyt krvácivých komplikací byl celkově srovnatelný, méně závažná krvácení byla častější, ale ta závažná, zejména intrakraniální, byla naopak méně častá. 7 Je li renální insuficience střední (Cr Cl 30 49 ml/min), je nutno použít nižší dávkování 15 mg denně. Rivaroxaban není v této indikaci vhodný k tzv. trojité antitrombotické léčbě, to je u nemocných s fibrilací síní, kteří podstoupili PCI a mají zaveden stent v koronární tepně. Zde je zatím doporučena pouze kombinace warfarinu (INR 2,0 2,5) spolu s clopidogrelem 75 mg a kyselinou acetylsalicylovou 100 mg denně, s délkou podávání dle typu stentu. 1,8 Další u nás schválenou indikací rivaroxabanu je léčba hluboké žilní trombózy a prevence recidivující hluboké žilní trombózy a plicní embolie po akutní hluboké žilní trombóze u dospělých. Vychází se zde z výsledků studie EINSTEIN a EINSTEIN EXTENSION. U pacientů se závažnou formou hluboké žilní trombózy mělo 2,1 % (36 z 1 731) pacientů léčených rivaroxabanem buď recidivu hluboké žilní trombózy, nebo plicní embolii, ve srovnání s 3 % (51 z 1 718) pacientů, kteří užívali antagonisty vitaminu K (při INR 2,0 3,0). 9 Při léčbě plicní embolie se v nejnovější studii opět jasně ukázalo, že rivaroxaban nemá horší účinek než warfarin, respektive byla opět prokázána jeho non inferiorita (p = 0,003). V rivaroxabanové studii došlo k 2,1% výskytu recidivy plicní embolie, u warfarinu v 1,8 % (hazard ratio 1,12; 95% interval spolehlivosti [IS] 0,75 1,68). Rovněž bezpečnost rivaroxabanu zde byla statisticky vyhodnocena jako shodná (p = 0,23). Závažná krvácení se však ve skupině pacientů léčených rivaroxabanem vyskytovala méně často (1,1 % versus 2,2 %; p = 0,003). 10 Zatím ale podle stávajícího SPC není rivaroxaban indikován k léčbě akutní plicní embolie. Dávkování rivaroxabanu je v obou dalších povolených indikacích vyšší než při profylaxi TEN v ortopedii. Pokud se používá k prevenci cévní mozkové příhody nebo systémové embolizace u pacientů s nevalvulární fibrilací síní, činí doporučená dávka rivaroxabanu 20 mg (event. 15 mg) jednou denně. Léčba tímto přípravkem by zde měla pokračovat za předpokladu, že její přínos převyšuje riziko krvácení. Tablety se užívají spolu s jídlem. Pokud se rivaroxaban používá k léčbě hluboké žilní trombózy nebo jejího opětovného výskytu včetně prevence plicní embolie, činí doporučená úvodní dávka 15 mg dvakrát denně po dobu prvních tří týdnů, poté následuje dávka 20 mg jednou denně. Obecně také platí že rivaroxaban nelze podávat těhotným ani dětem, respektive mladistvým mladším než 18 let. Další praktické rady podle SPC 4 Převod z antagonistů vitaminu K (VKA) na rivaroxaban: U pacientů léčených pro prevenci cévní mozkové příhody a systémové embolizace by měly být antagonisté vitaminu K vysazeny a léčba rivaroxabanem by měla být zahájena při hodnotě INR 3,0. U pacientů léčených pro hlubokou žilní trombózu a prevenci recidivující hluboké žilní trombózy a plicní embolie by měla být léčba antagonisty vitaminu K přerušena a podávání rivaroxabanu by mělo být zahájeno při hodnotě INR 2,5. Při převodu pacientů z anta gonistů vitaminu K na rivaroxaban budou po užití přípravku Xarelto hodnoty INR falešně zvýšeny. Převod z rivaroxabanu na antagonisty vitaminu K: U pacientů, kteří jsou převáděni z rivaroxabanu na warfarin, by měl být tento antagonista podáván současně, dokud není hodnota INR 2,0. Po dobu prvních dvou dnů fáze převodu by mělo být použito standardní úvodní dávkování warfarinu s následným dávkováním na základě testování INR. Během doby, kdy pacienti užívají jak rivaroxaban, tak warfarin, by nemělo být prováděno testování INR dříve než 24 hodin po předchozí dávce, ale před další dávkou rivaroxabanu. Jakmile je rivaroxaban vysazen, může být testování INR spolehlivě provedeno minimálně 24 hodin po poslední dávce. Převod z parenterálních antikoagulačních přípravků na rivaroxaban: U pacientů, kteří užívají parenterální antikoagulační přípravek, by měla být léčba rivaroxabanem zahájena 0 2 hodiny před dalším plánovaným podáním parenterálního přípravku (např. nízkomolekulárního heparinu) nebo v době vysazení kontinuálně podávaného parenterálního přípravku (např. intravenózního nefrakciovaného heparinu). Převod z rivaroxabanu na parenterální antikoagulační přípravky: Podejte první dávku parenterálního antikoagulačního přípravku v době, kdy by měla být užita další dávka rivaroxabanu. Neuroaxiální intervence a punkce při léčbě rivaroxabanem: Pokud je u pacienta provedena anestezie (spinální či epidurální anestezie) nebo spinální, resp. epidurální punkce, hrozí riziko vývoje epidurálního či spinálního hematomu, který může vyústit v dlouhodobou nebo trvalou paralýzu. Pacienty je proto třeba často monitorovat, zda nejeví známky a příznaky neurologického poškození (např. necitlivost nebo slabost dolních končetin, dysfunkce střev nebo močového měchýře). Před neuroaxiální inter vencí lékař zváží potenciální přínos a riziko u pacientů na antikoagulační terapii i u pacientů, u nichž hodlá toto ošetření provést v rámci tromboprofylaxe. Epidurální katétr se neodstraňuje dříve než 18 hodin po posledním podání rivaroxabanu. Další dávka rivaroxabanu se nepodává dříve než 6 hodin po vyjmutí katétru. Dojde li k traumatické punkci, podávání rivaroxabanu se odloží o 24 hodin. 96 Kapitoly z kardiologie pro praktické lékaře 2012;4(3)

Krvácení při léčbě a doporučený postup: Dodržováním uvedených zásad lze riziko možného krvácení snížit na minimum. Pokud však ke krvácivým komplikacím dojde, mělo by být podle SPC 4 podání další dávky rivaroxabanu odloženo nebo by měla být léčba ukončena. Vhodná je okamžitá hospitalizace při větším krvácení. Léčba by měla být individuální podle závažnosti a lokalizace krvácení. Podle potřeby by mohla být použita vhodná symptomatická léčba, jako je mechanická komprese (např. u závažné epistaxe), chirurgická hemostáza se zajištěním kontroly krvácení, náhradou tekutin a zajištěním hemodynamické podpory, krevní deriváty (erytrocyty nebo čerstvá zmražená plazma, v závislosti na související anémii nebo koagulopatii) nebo trombocyty. Pokud krvácení nelze kontrolovat výše uvedenými opatřeními, lze zvážit podávání specifické prokoagulační reverzní látky, jako je koncentrát protrombinového komplexu, aktivovaný koncentrát protrombinového komplexu nebo rekombinantní faktor VIIa (r FVIIa). Vzhledem k vysoké vazbě na plazmatické proteiny se u rivaroxabanu neočekává možnost odstranění dialýzou. Apixaban Apixaban je další, vysoce selektivní reverzibilní inhibitor faktoru Xa (FXa), který je v ČR zatím registrován v indikaci prevence žilních tromboembolických příhod u dospělých pacientů, kteří podstoupili elektivní náhradu kyčelního nebo kolenního kloubu v dávce 2,5 mg dvakrát denně. 11 Apixaban má malou molekulu s významným antitrombotickým účinkem. Interakce s cytochromem P450 je minimální. Jeho biologický poločas je 10 14 h, maximální koncentrace dosahuje po 3 4 hodinách, nemá žádnou interakci s jídlem. Není to prolék a nemá aktivní metabolity. Je metabolizován více játry jako rivaroxaban, méně je vylučován ledvinami. Jeho kontraindikace jsou velmi podobné rivaroxabanu, zejména ve vztahu k jaterní nebo ledvinové dysfunkci. Pacienti se zvýšenými jaterními enzymy ALT/AST nad dvojnásobek normy laboratoře (ULN) nebo se zvýšeným celkovým bilirubinem ( 1,5krát ULN) byli z klinických studií vyřazeni. Proto se apixaban musí v těchto případech podávat opatrně. Před zahájením léčby je třeba zkontrolovat hodnoty ALT. Apixaban se podává dvakrát denně v dávce 2,5 mg, přičemž první dávka může být použita za 12 24 hodin po operaci. Antidotum ani zde neexistuje. Předávkování apixabanem tedy může způsobit vyšší riziko krvácení. V případě výskytu hemoragických komplikací musí být léčba přerušena a zjištěn zdroj krvácení. Mělo by se zvážit zahájení vhodné léčby, např. chirurgická zástava krvácení nebo transfuze mražené plazmy. Postup by měl být asi stejný jako u rivaroxabanu. V důsledku inhibice FXa prodlužuje apixaban testy srážlivosti, jako je například protrombinový čas (PT), INR a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aptt). Při očekávané léčebné dávce byly zaznamenány malé změny těchto testů srážení, které jsou však velmi variabilní. Tyto testy se proto nedoporučují ke zhodnocení farmakodynamických účinků apixabanu. Apixaban však také vykazuje inhibici FXa, která je zřejmá ze snížení enzymatické aktivity FXa v mnoha komerčních anti FXa soupravách. Výsledky mezi jednotlivými soupravami se ale mohou lišit. Přípravek nelze opět podávat těhotným ani dětem, respektive mladistvým mladším než 18 let. V této věkové skupině nejsou s apixabanem žádné klinické zkušenosti. 11 Zdá se však, že půjde o relativně bezpečný přípravek. Proběhla s ním již celá řada studií v rámci klinického programu EXPANSE (60 000 pacientů ve 45 zemích světa) a na základě dobrých výsledků apixabanu proti nízkomolekulárnímu heparinu enoxaparinu (studie ADVANCE 1 3) v ortopedii byla schválena i jeho nynější indikace. Další studií s kladným výsledkem pro apixaban je již dokončená studie ARISTOTLE (Apixaban for Reduction in Stroke and Other Thrombotic Events in Atrial Fibrillation), v níž byl porovnáván apixaban s warfarinem. Apixaban zde redukoval roční výskyt ischemické cévní mozkové příhody nebo systémové embolizace o 21 % (1,27 % oproti 1,6 % při warfarinizaci/1 rok; hazard ratio = 0,79; 95% IS 0,66 0,95; p < 0,001). Apixaban byl u nemocných s nevalvulární fibrilací srdečních síní také výrazně lepší ve svém profylaktickém účinku než kyselina acetylsalicylová. Dle výsledků studie AVERROES (prevence iktu a embolie u pacientů s nevalvulární fibrilací síní, kde není indikován warfarin) bylo dosažené hazard ratio jen 0,45 (p < 0,001). 12 Další zajímavé výsledky se nyní očekávají od studie zaměřené na léčbu hluboké žilní trombózy a plicní embolie AMPLIFY (první týden apixaban v dávce 10 mg dvakrát denně, pak 5 mg dvakrát denně), opět v porovnání s warfarinem, a také od pokračování této studie (AMPLIFY EXT) po 6 12 měsících, zde již jen proti placebu. 12 Přímý inhibitor trombinu Dabigatran etexilát Tento přípravek je prvním novým antikoagulanciem, které bylo již 27. 3. 2008 schváleno Evropskou komisí k léčebnému použití. V současnosti je také jediným dostupným perorálním přímým reverzibilním inhibitorem trombinu na trhu. Jde o prolék dabigatran etexilát, který je až v organismu esterázami metabolizován na aktivní substanci dabigatran. Tato substance má rychlý nástup účinku (1 4 h) s poměrně dlouhou dobou působení s poločasem 12 17 h. 13 Vyrábí se v dávkování 75 mg, 110 mg a 150 mg. Nemá interakci zprostředkovanou izoenzymy cytochromu P450, proto je jeho interakce s léky minimální; v prevenci cévní mozkové příhody (CMP) u nemocných s fibrilací síní je nutno snížit dávku pouze při současném podávání s verapamilem. Kontraindikací použití dabigatranu 14 je mimo krvácivé stavy i porucha funkce jater nebo jaterní onemocnění s očekávaným dopadem na přežití. Z léčby proto mají být vyloučeni pacienti, u nichž byly hodnoty jaterních enzymů zvýšeny nad dvojnásobek horní hranice J. Kvasnička Nová antikoagulancia 97

normálních hodnot laboratoře. Kontraindikací je dále i souběžná léčba systémově podávaným ketoconazolem, cyklosporinem, itraconazolem nebo tacrolimem. Protože je tento přípravek převážně vylučován ledvinami (80 %), je třeba před zahájením léčby zhodnotit u každého pacienta funkci ledvin podle clearance kreatininu. Z léčby dabigatranem pak mají být vyloučeni všichni nemocní s těžkou poruchou ledvin s nálezem Cr CL < 30 ml/min. Kontrola Cr Cl by měla probíhat i během léčby, zejména u nemocných, u nichž lze zhoršení ledvin očekávat (např. při hypovolémii, dehydrataci, při souběžné léčbě nefrotoxickými léky). Kontrola Cr CL by měla být jednou ročně při léčbě provedena i u osob starších 75 let a u pacientů s poruchou funkce ledvin. 14 Hepatální toxicitu, kterou projevoval jeho předchůdce, přímý inhibitor trombinu ximelagatran (stažený proto výrobcem z trhu), však dabigatran nemá. Účinnost dabigatranu při prevenci tromboembolické nemoci (TEN) byla porovnávána s enoxaparinem v programu REVOLUTION. Dabigatran zde měl při primární prevenci TEN po totální náhradě kolenního nebo kyčelního kloubu srovnatelný účinek s LMWH enoxaparinem. Na základě těchto klinických studií je dabigatran indikován v prevenci žilního tromboembolismu po elektivní náhradě kolenního a kyčelního kloubu. 14 Doporučená dávka je 220 mg jednou denně, resp. v určitých případech redukovaná dávka 150 mg jednou denně. Perorální léčbu je třeba zahájit během 1 4 hodin po ukončení operace podáním jedné tobolky, poté je nutno pokračovat dvěma tobolkami jednou denně po celkovou dobu 10 dní (po elektivní náhradě kolenního kloubu) a 28 35 dní (po elektivní náhradě kyčelního kloubu), pokud nejsou krvácivé komplikace a je zabezpečena hemostáza. 14 S přípravkem proběhly i další studie. Studie RE COVER byla zaměřena na léčbu akutního žilního tromboembolismu. Dabigatran v dávce 150 mg dvakrát denně měl statisticky prokázanou non inferioritu oproti warfarinu. Po šestiměsíční léčbě došlo u dabigatranové skupině k 2,4% výskytu recidivy TEN, u warfarinu v 2,1 % (p < 0,001 pro non inferioritu). Při léčbě warfarinem však bylo pozorováno více všech druhů krvácení. Na léčbu žilní tromboembolie jsou zaměřeny další studie, např. RE MEDY (po předchozí léčbě warfarinem). Nynější nejrozšířenější indikací dabigatranu je však profylaxe tromboembolických cévních mozkových příhod a systémové embolizace u nemocných s fibrilací síní. Vychází se zde z velmi dobrých výsledků studie RE LY, 15 která byla provedena u více než 18 000 pacientů s fibrilací síní. Byl zde porovnán účinek dvou dávek dabigatranu (110 mg nebo 150 mg dvakrát denně) s warfarinem. Dabigatran v dávce 150 mg dvakrát denně byl jako jediné z nových antikoagulancií účinnější v prevenci CMP a systémové embolizace ve srovnání s dobře kontrolovaným warfarinem. Ve srovnání s warfarinem dále snižuje krvácivé CMP, úmrtí z vaskulárních příčin, intrakraniální krvácení a celkového krvácení. Výskyt závažného krvácení byl u této dávky srovnatelný s warfarinem. Dávka 110 mg dvakrát denně nebyla horší (je non inferiorní) než warfarin v prevenci CMP a systémové embolizace u jedinců s fibrilací síní, a to při sníženém riziku intrakraniálního krvácení, celkového krvácení a závažného krvácení. Na základě dosažených výsledků byl pak dabigatran dne 1. 8. 2011 v Evropě schválen pro indikaci prevence cévní mozkové příhody a systémové embolizace u dospělých pacientů s nevalvulární fibrilací síní s jedním nebo více následujícími rizikovými faktory: cévní mozkovou příhodou, transitorní ischemickou atakou nebo systémovou embolizací v anamnéze, EF LK < 40 %, symptomatickým srdečním selháním třídy II či vyšší dle klasifikace NYHA, věkem 75 let nebo věkem 65 let spojeným s jedním z následujících onemocnění diabetes mellitus, ischemická choroba srdeční nebo hypertenze. Z důvodu vyšší účinnosti dabigatranu v prevenci CMP oproti warfarinu je pro většinu pacientů doporučena dávka 150 mg dvakrát denně. Léčba musí být dlouhodobá. Pro pacienty ve věku 80 let nebo vyšším nebo pro ty, kteří současně užívají verapamil, činí doporučená denní dávka 220 mg (1 tobolka po 110 mg 2 denně). Denní dávka 300 mg nebo 220 mg by měla být zvolena pro následující skupiny na základě indviduálního posouzení rizika tromboembolie nebo krvácení: pacienti ve věku 75 80 let; pacienti se středně těžkou poruchou funkce ledvin; pacienti s gastritidou, ezofagitidou nebo gastroezofageálním refluxem; ostatní pacienti se zvýšeným rizikem krvácení. U dětí a mladistvých do 18 let a u těhotných a během kojení se však dabigatran nedoporučuje z důvodu nedostatku údajů o bezpečnosti a účinnosti. Ovlivnění koagulace dabigatranem lze v mimořádných situacích laboratorně monitorovat, jinak to opět při běžné léčbě není třeba. Přibližný údaj o intenzitě antikoagulačního účinku dabigatranu poskytuje aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aptt), který je snadno dostupný. Zejména je užitečný k detekci nadměrné antikoagulační aktivity dabigatranu. Výsledek testu aptt > 80 sekund nebo dvojnásobek horní hranice normálního rozmezí je v okamžiku minimální koncentrace dabigatranu (tj. v okamžiku, kdy má být podána jeho další dávka) spojen se zvýšeným rizikem krvácení. Nicméně test aptt má omezenou citlivost a není vhodný pro přesné stanovení antikoagulačního účinku, zvláště při vysokých plazmatických koncentracích dabigatranu. V případě potřeby by měly být provedeny citlivější kvantitativní testy, jako je kalibrovaný dilutovaný trombinový čas Hemoclot ( Hyphen BioMed, Neuville sur Oise, Francie). Nález plazmatické koncentrace dabigatranu > 200 ng/ml (přibližně > 65 s) za 10 16 hodin od podání předchozí dávky je spojen se zvýšeným rizikem krvácení. 16 Normální výsledek jiného orientačního koagulačního testu trombinového času (TT) zase znamená, že není přítomen žádný klinicky významný antikoagulační účinek dabigatranu. Další praktické rady dle SPC 14 Prevence CMP u pacientů s nevalvulární fibriací síní při současném podávání dabigatranu se silnými inhibitory 98 Kapitoly z kardiologie pro praktické lékaře 2012;4(3)